達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者的療效

懷斌 胡琳 杜潔 徐鑫

1濟(jì)南市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250021；2濟(jì)南市婦幼保健院藥學(xué)部，濟(jì)南 250001；3山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南 250031；4商丘市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，商丘 476100

糖尿病是一種威脅我國(guó)人民身體健康的最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)［1］。糖尿病包括1型和2型，其中2型更為常見。2型糖尿病因血糖水平升高常會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心腎功能及神經(jīng)組織器官損傷，容易誘發(fā)患者出現(xiàn)心血管不良事件。近年來(lái)，2型糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍，其中有近25%的患者伴有心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是引發(fā)心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)因素之一［2］。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者的心功能保護(hù)。目前，臨床上十分關(guān)注2型糖尿病合并心力衰竭患者降糖藥物治療的安全性，同時(shí)也希望研發(fā)出新型降糖藥物，既能協(xié)同治療心功能不全，又能減少并發(fā)癥的發(fā)生。近年來(lái)，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制劑受到了廣泛的關(guān)注，其可以降低患者機(jī)體血糖水平，還能夠使心血管獲益［3］。達(dá)格列凈屬于SGLT-2抑制劑，其能夠降低血糖水平，還能夠增強(qiáng)心肌纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)程度，避免出現(xiàn)鈉離子超載現(xiàn)象，并能夠改善患者的心肌痙攣［4］。因此，本研究旨在探討達(dá)格列凈在2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者中的療效。

資料與方法

1.一般資料

收集2020年1月至2022年12月濟(jì)南市第二人民醫(yī)院收治的120例2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各60例。觀察組中，男女比例為33/27；年齡52～73（59.27±4.33）歲；病程3～14（7.57±1.42）年；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)：Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)30例，Ⅲ級(jí)17例。對(duì)照組中，男女比例為32/28；年齡50～74（59.34±4.38）歲；病程3～15（7.58±1.44）年；NYHA分級(jí)：Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)31例，Ⅲ級(jí)17例。兩組一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖檢查等確診為2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭者；②臨床資料完整者；③患者知情同意者；④意識(shí)清晰及認(rèn)知功能正常者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②精神障礙者；③患者不同意參加本研究者；④合并心臟瓣膜疾病等其他心臟疾病者。

3.方法

兩組均接受常規(guī)基礎(chǔ)降糖和改善心血管癥狀的治療，給予胰島素、呋塞米、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑進(jìn)行基礎(chǔ)抗糖治療，給予β受體阻滯劑如美托洛爾和卡維地洛等以控制心力衰竭癥狀，并指導(dǎo)患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉。

3.1.對(duì)照組 對(duì)照組采取常規(guī)治療，給予二甲雙胍（生產(chǎn)企業(yè)：北京中新制藥廠；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13020586；規(guī)格：0.25 g×48片）口服治療，給藥劑量為每次500 mg，每天3次，連續(xù)治療3個(gè)月。

3.2.觀察組 觀察組采取達(dá)格列凈治療，在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈片［生產(chǎn)廠家：Astra Zeneca Pharmaceuticals LP（阿斯利康制藥有限公司分裝）；批準(zhǔn)文號(hào)/生產(chǎn)許可證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170119（原國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040）；規(guī)格：10 mg×14片］口服治療，給藥劑量為每次10 mg，每天1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

4.觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者的療效，判定標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：治療后空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降超過(guò)50%，心功能升高在2級(jí)以上；②有效：空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降在30%～50%之間，心功能升高1級(jí)；③無(wú)效：空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降在30%以下，心功能無(wú)明顯改善甚至出現(xiàn)加重?？傆行?顯效率+有效率［5］。

（2）比較兩組患者的心功能指標(biāo)，采用彩色多普勒超聲檢查心輸出量（CO）、每搏輸出量（SV）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。其正常范圍如下：CO的正常范圍為3.5～8.0 L/min；SV的正常范圍為60～80 ml；LVEF的正常范圍為50%～70%。

（3）比較兩組患者的抗氧化能力，采集患者空腹靜脈血進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和總抗氧化能力（TAC）。

（4）比較兩組患者的不良反應(yīng)，包括低血糖、泌尿生殖系統(tǒng)感染、肝腎功能異常、胃腸道不適等。

（5）比較兩組患者的生命質(zhì)量。采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問(wèn)卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）［6］評(píng)價(jià)生命質(zhì)量。該問(wèn)卷包括21個(gè)條目，每個(gè)條目采用4級(jí)評(píng)分法，總分為0～84分；得分高低與患者生命質(zhì)量成反比。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

全文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以［例（%）］形式顯示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（）形式顯示，行t檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者臨床療效比較（表1）

表1 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者臨床療效比較[例（%）]

與對(duì)照組比較，觀察組治療后的總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者心功能指標(biāo)比較（表2）

表2 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組采取二甲雙胍及常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取達(dá)格列凈治療；CO為心輸出量，SV為每搏輸出量，LVEF為左心室射血分?jǐn)?shù)；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療后59.33±4.85a 57.18±4.32a 2.564 0.012組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 60 CO（L/min）治療前2.64±0.36 2.67±0.38 0.444 0.658治療后4.38±0.78a 3.81±0.73a 4.133＜0.001 SV（ml）治療前41.48±4.24 41.67±4.45 0.238 0.811治療后59.38±5.27a 55.37±5.31a 4.152＜0.001 LVEF（%）治療前44.28±2.16 44.17±2.23 0.274 0.784

治療前，兩組的心功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組的心功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），且與對(duì)照組比較，觀察組治療后的心功能指標(biāo)更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者抗氧化能力比較（表3）

表3 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者治療前后抗氧化能力比較（）

表3 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者治療前后抗氧化能力比較（）

注：對(duì)照組采取二甲雙胍及常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取達(dá)格列凈治療；MDA為丙二醛，SOD為超氧化物歧化酶，TAC為總抗氧化能力；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療后8.32±1.11a 7.79±1.03a 2.771 0.008組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 60 MDA（nmol/ml）治療前7.11±1.35 7.06±1.24 0.211 0.833治療后4.67±1.21a 6.25±1.37a 6.696＜0.001 SOD（U/ml）治療前68.68±8.14 67.46±8.84 0.786 0.433治療后83.26±11.83a 73.51±10.25a 4.825＜0.001 TAC（nmol/ml）治療前6.14±1.36 6.12±1.27 0.083 0.934

治療前，兩組抗氧化能力比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，與對(duì)照組比較，觀察組的抗氧化能力更強(qiáng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（表4）

表4 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

觀察組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

5.兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者生命質(zhì)量比較（表5）

表5 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者治療前后生命質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

表5 兩組2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者治療前后生命質(zhì)量評(píng)分比較（分，）

注：對(duì)照組采取二甲雙胍及常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采取達(dá)格列凈治療；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療后52.58±3.39a 62.47±4.45a 13.694＜0.001組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 60治療前76.23±5.17 77.18±5.33 0.991 0.324

治療前，兩組生命質(zhì)量評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與對(duì)照組比較，觀察組的生命質(zhì)量評(píng)分更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

討論

糖尿病是一種終身性疾病，患者需長(zhǎng)期進(jìn)行控糖治療，由于一些患者血糖水平控制不佳，因此，容易并發(fā)心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病及神經(jīng)病變等問(wèn)題，其中心力衰竭是糖尿病的常見并發(fā)癥。2型糖尿病合并心力衰竭的發(fā)病機(jī)制為2型糖尿病患者機(jī)體長(zhǎng)期糖脂代謝紊亂，致使心肌細(xì)胞代謝發(fā)生異常，機(jī)體能量因供不應(yīng)求后處于饑餓狀態(tài)，使心臟的微血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)增生，導(dǎo)致基底膜增厚，最終引發(fā)心血管疾病病癥［7］。2型糖尿病合并心力衰竭以血糖水平持續(xù)升高作為主要致病原因，以心力衰竭引發(fā)的心肌細(xì)胞受損作為危急重癥，2型糖尿病與心力衰竭二者互相影響，導(dǎo)致患者病情加重，嚴(yán)重威脅著患者的生命健康［8］。目前，臨床上使用的降糖藥物種類繁多，多采取口服降糖藥物治療為主［9］。常用的口服降糖藥物有雙胍類和磺脲類等，不同的降糖藥物治療后的預(yù)后明顯不同［10］。目前，阿斯利康宣布美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)安達(dá)唐（達(dá)格列凈）用于治療因2型糖尿病、心血管疾病或多發(fā)性心臟病引起的心力衰竭。而我國(guó)近年來(lái)也主要采用SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病合并慢性心力衰竭。

二甲雙胍是一種常用的治療2型糖尿病的降糖藥，其能夠促使機(jī)體無(wú)氧糖酵解，提高機(jī)體的葡萄糖利用率，抑制機(jī)體肝糖的生成，從而降低血糖水平，但二甲雙胍對(duì)心力衰竭無(wú)顯著改善作用，因此，存在一定的局限性。達(dá)格列凈是一種SGLT-2抑制劑，其獨(dú)立于胰島素的降糖作用，能夠選擇性抑制腎臟對(duì)葡萄糖的再吸收，在不影響機(jī)體胰島素分泌的情況下發(fā)揮利尿作用，降低機(jī)體心臟負(fù)荷。達(dá)格列凈發(fā)揮改善左心室舒張功能作用的機(jī)制為通過(guò)活性氧簇/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，從而減少心肌纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)，減緩心肌纖維化進(jìn)程。此外，達(dá)格列凈還具有抗氧化應(yīng)激、抗炎等效果，可明顯改善患者心功能［11］。

歐振飛等［4］的研究數(shù)據(jù)顯示，采用達(dá)格列凈治療的患者的LVEF優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，達(dá)格列凈組治療3個(gè)月和12個(gè)月左心房容積指數(shù)（LAVI）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、左心室舒張?jiān)缙诙獍暄髯畲笏俣龋‥）/舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)峰值速度（e'）等超聲心動(dòng)圖參數(shù)明顯降低（均P＜0.05）。結(jié)果提示，達(dá)格列凈可以改善2型糖尿病合并心力衰竭患者的心功能。分析原因?yàn)椋哼_(dá)格列凈作為SGLT-2抑制劑，是一種新型的降糖藥物，可產(chǎn)生減少左心室負(fù)荷、減輕心臟纖維化和炎癥反應(yīng)，改善心肌能量代謝等心血管獲益。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的總有效率高于對(duì)照組，CO、SV、LVEF等心功能指標(biāo)均高于治療前和對(duì)照組，生命質(zhì)量評(píng)分低于治療前和對(duì)照組（均P＜0.05）。本研究結(jié)果驗(yàn)證了歐振飛等［4］研究的有效性。結(jié)果說(shuō)明：達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者療效顯著，可提高心功能。分析原因可能為：（1）二甲雙胍降糖機(jī)制為通過(guò)增加患者肌肉組織對(duì)于胰島素的敏感性而發(fā)揮作用，但二甲雙胍的口服吸收率較低，導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度較低，機(jī)體血糖水平控制不佳，增加了患者的心臟壓力負(fù)荷，從而延緩了患者的心功能恢復(fù)。（2）達(dá)格列凈通過(guò)直接抑制Na+/H+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，降低胞質(zhì)Na+、Ca2+含量，導(dǎo)致Ca2+濃度降低，改善心肌主動(dòng)舒張功能，減輕了對(duì)心肌的不利影響，有助于改善心力衰竭癥狀。達(dá)格列凈的心功能改善機(jī)制為通過(guò)減輕患者的體質(zhì)量、調(diào)節(jié)血脂增加患者體液和熱量的排泄，使機(jī)體脂肪減少，改善了內(nèi)皮功能障礙，并減少了心外膜脂肪的累積，減少心臟前負(fù)荷和減少容量負(fù)荷，對(duì)左心室舒張功能障礙的改善起積極作用，進(jìn)而改善了患者的心功能，從而提高患者的生命質(zhì)量。

研究表明，糖尿病伴心力衰竭患者因心肌長(zhǎng)時(shí)間缺血缺氧而產(chǎn)生大量的活性氧，通過(guò)產(chǎn)生氧化脂質(zhì)和內(nèi)源性抗氧化防御調(diào)節(jié)因子水平下調(diào)后加重了患者的心功能障礙［12］。在正常的生理狀態(tài)下，糖尿病伴心力衰竭患者自身可以利用抗氧化酶和抗氧化劑將其體內(nèi)的自由基清除，但糖尿病患者體內(nèi)的抗氧化酶活性降低，導(dǎo)致其體內(nèi)的自由基堆積，機(jī)體產(chǎn)生了強(qiáng)化的氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)機(jī)體的自由基清除能力進(jìn)行了反饋性的抑制，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)［13］。觀察組治療后的MDA水平低于治療前和對(duì)照組，SOD、TAC高于治療前和對(duì)照組（均P＜0.05）。結(jié)果說(shuō)明：達(dá)格列凈可有效改善2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。分析原因可能為：達(dá)格列凈通過(guò)改善能量代謝直接影響患者心肌能量代謝，清除了機(jī)體的多余自由基，減弱了金屬離子的螯合作用，增強(qiáng)了機(jī)體的抗心肌氧化應(yīng)激能力［14］。

楊震等［14］的研究數(shù)據(jù)顯示，采用達(dá)格列凈治療的觀察組的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率與對(duì)照組相似（P＞0.05）。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果說(shuō)明：達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者的安全性較高。

綜上所述，達(dá)格列凈治療2型糖尿病合并Ⅰ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者的降糖效果明顯，可提高機(jī)體的抗氧化能力，改善患者的心功能，從而提高了患者的生命質(zhì)量，且具有較高的用藥安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明懷斌：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，統(tǒng)計(jì)分析；胡琳：分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；杜潔：實(shí)施研究，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持；徐鑫：采集數(shù)據(jù)，起草文章，行政、技術(shù)或材料支持