抗體偶聯(lián)藥物治療膀胱癌的研究進展

蔣 燕,張春霖 綜述,茍 欣,鄧遠忠審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一,具有易復發(fā)、進展快等特點。全球范圍內(nèi)每年新增膀胱癌患者超過50萬例,發(fā)病率位居所有惡性腫瘤第11位、男性惡性腫瘤第4位,病死率位居所有腫瘤的第13位、男性惡性腫瘤第9位。在我國,膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤,近年來,呈逐年上升趨勢[1-2]。其中25%的患者就診時已發(fā)生肌層浸潤或遠處轉移。手術聯(lián)合放化療及靶向免疫治療是目前膀胱癌主流的治療方案,但現(xiàn)有的藥物治療多存在反應率較低及耐藥問題,導致患者獲益有限[3]。根治性膀胱全切術后5年仍有40%左右的患者會出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移,總生存期(OS)僅為14～15個月[4]。此外,膀胱癌作為高度異質(zhì)性的疾病,不同患者可呈現(xiàn)出不同的腫瘤特性,從而對相同的治療方法表現(xiàn)出不同的反應特征。隨著基因組和蛋白組學的不斷發(fā)展,癌癥精準醫(yī)療進入快速發(fā)展階段,近年來,不斷有靶向腫瘤特異性蛋白的精準治療手段問世,并逐漸用于臨床治療[5]。

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是一種利用單克隆抗體的特異性,通過識別癌細胞靶抗原,傳遞細胞毒性藥物的新型治療手段[6]。其不僅可實現(xiàn)藥物精準傳遞,將正常組織的毒性最小化,而且可擴大治療窗口,增強藥代動力學和藥效學特性[7-8]。ADC的研究可追溯至20世紀90年代,TRAIL等[9]發(fā)現(xiàn),單克隆抗體BR96和阿霉素的偶聯(lián)物(BR96-DOX)可引起無胸腺小鼠皮下生長的異種移植人肺癌、乳腺癌和結腸癌的完全消退和治愈。ADC進入循環(huán)后,其抗體部分將與相應的腫瘤細胞膜上的抗原結合并導致ADC和抗原復合物內(nèi)化。內(nèi)化后溶酶體介導ADC和抗原復合物降解,抗體連接的細胞毒性藥物被釋放至靶標,引起DNA 鏈斷裂或微管破壞,最終導致細胞凋亡和死亡[7,10]。

ADC是一種前景廣闊的晚期膀胱癌治療方法,目前,獲批用于局部晚期或轉移性膀胱癌的ADC藥物有Sacituzumab Govitecan(SG)和Enfortumab vedotin(EV)。2023年具有我國自主知識產(chǎn)權的Disitamab Vedotin(RC48-ADC)也獲批用于晚期膀胱癌的后線治療?，F(xiàn)針對這幾種ADC藥物在膀胱癌治療中的現(xiàn)狀和前景進行總結和展望如下[8,11-12]。

1 SG

腫瘤相關鈣信號傳感器2(TROP-2)又稱為人滋養(yǎng)層細胞表面標志物,也稱為腫瘤相關鈣信號傳感器,是一種在尿路上皮癌細胞表面高表達的跨膜糖蛋白,是疾病預后不良的標志物[13-14]。SG是由抗Trop-2人源化單克隆抗體與拓撲異構酶抑制劑伊立替康活性代謝物SN-38形成的偶聯(lián)物[15]。在一項 Ⅰ/Ⅱ 期臨床試驗中,45例既往接受鉑類和免疫檢查點抑制劑治療后進展的轉移性尿路上皮癌患者在第1、8天接受SG治療,每21天為1個周期,直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受。結果顯示,客觀緩解率達28.9%,OS為16.8個月。主要不良事件為3級以上中性粒細胞減少癥、貧血、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥[16]。這一研究結果繼續(xù)推動了TAGAWA 等[17]進行的TROPHY-U-01試驗的開展,其隊列1納入了鉑類化療和免疫檢測點抑制劑后進展的局部晚期、不可切除或轉移性尿路上皮癌患者,在21天周期的第1、8天接受SG治療;其主要觀察點為整體反應率(ORR),次要觀察點為無進展生存期(PFS)、OS、緩解持續(xù)時間和安全性,中位隨訪時間為9.1個月,結果顯示,ORR為 27%,77%的患者實現(xiàn)了可測量的病灶縮小;中位緩解持續(xù)時間為7.2個月,中位PFS、OS分別為5.4 、10.9個月;3級以上治療相關的主要不良事件有中性粒細胞減少癥、貧血、腹瀉和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥;TROPHY-U-01研究的其他隊列也將繼續(xù)揭示SG對接受過不同初始治療的轉移性尿路上皮癌患者的療效和安全性,其隊列2入組患者為鉑類不耐受的轉移性尿路上皮癌經(jīng)過免疫檢查點抑制劑治療后進展,接受SG的單藥治療;隊列3入組患者為鉑類化療進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌,未使用過免疫檢查點抑制劑,接受SG與派姆單抗聯(lián)合治療;隊列4、5入組患者為未經(jīng)鉑類化療的局部晚期、不可切除或轉移性尿路上皮癌,評估SG聯(lián)合順鉑的療效,其中隊列5中的患者同時接受阿瓦魯單抗治療。KAPOOR等[18]報道了2022年隊列3的中期研究結果,隨訪5.8個月ORR為34%,中位PFS為5.5個月,中位OS未達到;63%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小;最常見的不良事件是腹瀉、惡心、貧血、中性粒細胞減少等。TROPiCS-04試驗旨在探索SG在鉑類和檢查點抑制劑治療后進展的轉移性或局部晚期不可切除尿路上皮癌的療效。這是一項全球、多中心、開放標簽、隨機對照研究,其仍在進展中。此外,PURE-01研究發(fā)現(xiàn),在肌肉浸潤性膀胱癌的新輔助治療中給予派姆單抗的單藥治療,病理完全緩解率為42%[19]。SG單藥或聯(lián)合其他藥物在肌肉浸潤性膀胱癌的新輔助治療中是否也具有相同作用?在2021年ASCO GU上Andrea Necchi介紹了SURE研究的設計,旨在評估新輔助治療中SG作為單藥(SURE-01)或聯(lián)合派姆單抗(SURE-02)在根治性膀胱切除術中的作用,主要觀察終點為病理完全緩解率的比例,次要觀察終點為評估可測量病灶的變化等[20]。

2 EV

黏連蛋白-4是一種跨膜黏附分子,在大多數(shù)尿路上皮癌中均有表達。EV是一種與單甲基澳瑞他汀E偶聯(lián)的抗黏連蛋白-4單克隆抗體。EV-101 1期研究中入組155例鉑類和(或)免疫檢測點抑制劑治療后進展的轉移性尿路上皮癌患者,主要觀察終點為藥物的安全性、耐受性和藥代動力學,次要觀察終點為藥物的療效,結果顯示,中位反應時間為7.4 個月,中位OS為12.3 個月,PFS為5.4 個月[21]。 EV-201入組條件與1期試驗相同,結果顯示,ORR為44%,中位反應時間為1.8個月,中位DOR為7.6個月,OS、PFS分別為11.7、5.8 個月[22]。這些良好的數(shù)據(jù)推進了在全球范圍進行3 期研究(EV-301)。EV-301 是一項開放的隨機對照研究,入組患者為鉑類化療或免疫檢查點抑制劑治療進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。隨機以1∶1的比例分為2組,EV組在每28天周期的第 1、8、15天接受EV治療;化療組在每21天周期的第1天接受多西他賽或紫杉醇或長春氟寧治療,結果顯示,中位OS 分別為12.88、8.97個月,中位PFS分別為5.55、3.71個月,ORR分別為40.6%、17.9%,EV組患者完全緩解率為4.9%[23]?；谝陨涎芯拷Y果,EV獲美國食品藥品監(jiān)督管理局優(yōu)先批準用于治療鉑類化療或程序性死亡受體-1 /抑制劑治療后進展的轉移性尿路上皮癌。

EV-103是一項多隊列、開放1/2 期研究。其評估了EV單藥或與其他抗癌藥物聯(lián)合作為轉移性尿路上皮癌的一、二線治療的療效。EV-103隊列 A入組患者為鉑類不耐受的局部晚期或轉移性尿路上皮癌,21 d為1個周期給藥,第 1、8天接受EV治療,第1天接受派姆單抗治療,主要觀察終點為安全性,次要觀察終點為客觀緩解率、疾病控制率、緩解持續(xù)時間 、PFS和OS,隨訪24.9個月中位PFS為12.3個月,中位生存期 26.1個月,2 年生存率為56.3%[24]。

EV-103隊列H針對擬行根治性膀胱切除術和盆腔淋巴結清掃術而又無法耐受鉑類新輔助化療的肌肉浸潤性膀胱癌患者22例,術前接受3個周期的EV新輔助治療,主要觀察終點為病理完全緩解率,次要觀察終點包括病理降期率和安全性,結果顯示,22例患者中19例患者完成了3個周期的EV治療,21例患者接受了根治性膀胱切除術和盆腔淋巴結清掃術,病理完全緩解率為36.4%,病理降期率為50.0%[18]。

EV-103隊列 L評估了EV單藥用于鉑類不耐受的肌層浸潤性膀胱癌患者圍手術期的療效,入組條件包括以前未接受過肌層浸潤性膀胱癌治療、體力狀況評分0～2分、肌酐清除率大于或等于30 mL/min、擬接受根治性膀胱切除術和盆腔淋巴結清掃術等,患者接受3個周期的新輔助EV治療后進行根治性膀胱切除術和盆腔淋巴結清掃術,術后8周開始接受6個周期的EV治療,主要觀察終點為病理完全緩解率,次要觀察終點包括無事件生存和無病生存、病理降期率、OS、安全性和耐受性[18]。盡管含順鉑的化療被各大指南推薦為局部晚期和轉移性尿路上皮癌的一線治療,但在實際的臨床工作中有較多患者因腎功能不全等原因而無法完成。因此,迫切需要尋找既有療效,患者又能耐受的其他一線治療方案。作為二線和后線治療EV和派姆單抗分別顯示明顯的生存獲益。臨床前研究表明,EV可誘導免疫原性細胞死亡并增強抗腫瘤免疫力。因此,EV 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可能會有協(xié)同效應。EV-103隊列K旨在回答這個問題,入組患者為以前未接受過系統(tǒng)治療而且鉑類不耐受的局部晚期或轉移性尿路上皮癌,EV單藥治療組在每4周治療周期的第1、8天接受EV治療,EV聯(lián)合派姆單抗治療組則在單藥組的基礎上每3周的第1天接受派姆單抗治療,主要觀察終點為客觀緩解率,次要觀察終點包括緩解持續(xù)時間和安全性。入組149例患者中76例接受了EV聯(lián)合派姆單抗,73例接受了 EV單藥治療,結果顯示,接受聯(lián)合治療患者客觀緩解率為64.5%,中位緩解持續(xù)時間尚未達到,EV單藥治療患者客觀緩解率為45.2%,中位緩解持續(xù)時間為13.2個月,聯(lián)合治療組中97.1%的患者腫瘤體積減少,盡管OS的數(shù)據(jù)不成熟,但從初步分析結果可見,接受聯(lián)合治療患者的中位PFS好于EV單藥治療[18]。

3期臨床研究EV-302比較了EV聯(lián)合免疫檢查點抑制劑作為一線治療與鉑類化療在局部晚期或轉移性尿路上皮癌的療效,與EV-103隊列K不同,EV-302的入組條件中包含了耐受鉑類的患者,以1∶1的比例隨機接受 EV聯(lián)合派姆單抗治療和GC化療,EV聯(lián)合派姆單抗組在第1、8天接受 EV治療,第1天接受派姆單抗治療;GC化療組在每個治療周期第1天接受順鉑治療,第1、8天接受吉西他濱治療,主要觀察終點為OS和PFS,次要觀察終點為客觀緩解率、緩解持續(xù)時間和疾病控制率等,此項研究目前正在全球范圍招募患者。

3 RC48-ADC

RC48-ADC是一種針對人表皮生長因子受體-2(HER2)的單克隆抗體與甲基澳瑞他汀E偶聯(lián)物。臨床前研究發(fā)現(xiàn),RC48對許多具有HER2表達的腫瘤細胞系和動物模型均具有很強的抗腫瘤作用。在1期臨床試驗中對HER2過表達[免疫組織化學(IHC)2+或3+]晚期膀胱癌顯示出明顯的抗腫瘤活性,客觀緩解率為50%,疾病控制率為100%[25]。基于這些發(fā)現(xiàn),2期臨床研究(RC48-C005)入組了43例一線治療后進展、HER2過表達的轉移性尿路上皮癌患者,隨訪20.3個月后客觀緩解率為51.2%,疾病控制率為90.7%,中位PFS、生存期分別為6.9、13.9個月[26]?；谝陨辖Y果,RC48-ADC被美國食品藥品監(jiān)督管理局認定為突破性療法,用于鉑類化療后進展且HER2過表達的LA/轉移性尿路上皮癌的二線治療。

近期一項用于評估RC48-ADC在表達HER2的局部晚期/轉移性尿路上皮癌中的療效的研究——RC48G001(NCT04879329)正在注冊,這是一項2期、多隊列、開放標簽、多中心研究,其根據(jù)HER2表達情況分成2個隊列,即隊列A(IHC3+/IHC2+和原位雜交+)和隊列B(IHC2+和原位雜交-/IHC1+)。其他入組條件要求包括具有可測量病灶和1或2線接受過含鉑化療,患者將接受RC48-ADC或RC48-ADC聯(lián)合派姆單抗治療,主要觀察終點為客觀反應率,次要觀察終點包括研究者評估的客觀反應率、反應持續(xù)時間、PFS、疾病控制率、OS、安全性等,通過觀察這些指標將進一步明確RC48-ADC的療效,為指導臨床用藥提供依據(jù)。

4 小 結

近年來,ADC為晚期膀胱癌的精準治療提供了一種新的途徑。從已獲批的SG、EV、RC48-ADC 3種藥物的各項臨床試驗表明,ADC在局部晚期或轉移性尿路上皮癌的后線治療中均產(chǎn)生了獲益,延長了患者的生存期。ADC聯(lián)合免疫治療、ADC在肌層浸潤性膀胱癌的新輔助治療的研究目前正在進行。隨著ADC臨床應用的逐漸增加,需重視藥物不良事件的發(fā)現(xiàn)和管理。