調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并肺間質(zhì)病變患者的治療作用*

劉彥潔 李良霄 陳慶娜 馬利娜 肖冉冉

(1.石家莊市人民醫(yī)院感染性疾病一科,河北 石家莊 050031;2.邯鄲市第一醫(yī)院感染性疾病科,河北 邯鄲 056002;3.邯鄲市第四醫(yī)院泌尿外科 河北 邯鄲 056299)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)屬自身免疫性疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)[1],我國(guó)RA發(fā)病率約為0.28%～0.41%,且發(fā)病率逐年增高。該病以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵等表現(xiàn)最為常見(jiàn),隨著病情進(jìn)展易累及肺部導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化,嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、呼吸衰竭等,嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2-3]。目前臨床上對(duì)于RA相關(guān)間質(zhì)性肺病(Interstitial lung disease,ILD)的治療常采用抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素等藥物,以此延緩疾病進(jìn)展,但整理療效不甚理想[4-5]。因此,創(chuàng)新RA-ILD的治療方案以有效控制疾病發(fā)展,是改善RA患者預(yù)后的重點(diǎn)之一。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)[6-7],腸道菌群失調(diào)參與RA的發(fā)生發(fā)展,通過(guò)應(yīng)用調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物可能對(duì)RA病情進(jìn)展起到一定的抑制作用。基于此,本研究特開(kāi)展臨床對(duì)照試驗(yàn),將雙歧桿菌三聯(lián)活菌片應(yīng)用于RA-ILD患者治療中,觀察雙歧桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合常規(guī)藥物治療與單獨(dú)應(yīng)用常規(guī)藥物治療的效果,旨在從腸道菌群調(diào)節(jié)方向?yàn)榕R床治療RA-ILD提供新方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年8月—2022年7月石家莊市人民醫(yī)院收治的108例RA-ILD患者為研究對(duì)象,按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組54例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合RA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②CT檢查顯示肺間質(zhì)病變。③年齡30～70歲。④患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并重要器官如心肝腎衰竭者。②合并肺氣腫、結(jié)核、腫瘤等其他肺部疾病者。③合并全身性感染疾病者。④合并精神病、認(rèn)知功能障礙者。⑤不能全程參與本研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療,口服來(lái)氟米特,最初3 d給予負(fù)荷劑量,50 mg/d,之后給予維持劑量,20 mg/次,1次/d;口服乙磺酸尼達(dá)尼布,150 mg/次,2次/d。觀察組給予常規(guī)治療聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌,4粒/次,2次/d,溫水吞服。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀評(píng)價(jià) 評(píng)估患者治療前后關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前后抽取患者靜脈血5 mL,分離血清待測(cè)。嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟(試劑盒均由上海一研生物科技有限公司提供)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)類風(fēng)濕因子(RF)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)水平。

1.3.3 肺功能檢測(cè) 分別于治療前后早晨8點(diǎn)～11點(diǎn)采用麥邦msa99肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)患者肺功能,記錄1秒用力肺活量(FEV1)、用力肺活量(FVC)及FEV1/FVC。

1.3.4 影像學(xué)檢查 分別于治療前后采用高分辨CT檢查肺病損情況,由2名放射科醫(yī)師單獨(dú)閱片評(píng)分,意見(jiàn)不同時(shí)由主任醫(yī)生閱片評(píng)分統(tǒng)一意見(jiàn),其中無(wú)病損、病損面積1%～25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%分別記0分、1分、2分、3分、4分[9]。

1.3.5 療效評(píng)價(jià)[10]于患者治療6個(gè)月后對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià),①顯效:患者活動(dòng)能力和癥狀明顯改善,血清指標(biāo)和肺功能幾乎恢復(fù)正常,CT示肺病損面積減少>50%。②有效:患者活動(dòng)能力有所提高,癥狀、血清指標(biāo)和肺功能好轉(zhuǎn),CT示肺病損面積減少10%～50%。③無(wú)效:患者活動(dòng)能力、癥狀、血清指標(biāo)、肺功能指標(biāo)及肺CT病損均無(wú)改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.6 安全性評(píng)價(jià) 記錄藥物不良反應(yīng),來(lái)氟米特主要有腹瀉、乏力、惡心嘔吐、皮疹、頭暈頭痛等不良反應(yīng),雙歧桿菌三聯(lián)活菌不良反應(yīng)尚不明確。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組中男23例、女31例;年齡30～65歲,平均(53.62±8.28)歲;RA病程2～10年,平均(6.05±2.23)年。觀察組中男21例、女33例;年齡31～64歲,平均(53.38±7.21)歲;RA病程2～10年,平均(6.48±2.25)年。兩組性別、年齡及病程比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組臨床癥狀比較 治療前,兩組關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)和關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)均減少、晨僵時(shí)間均縮短(P<0.05),且觀察組以上指標(biāo)較對(duì)照組改善更為明顯(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床癥狀對(duì)比

2.3 兩組血清指標(biāo)比較 治療前,兩組RF、ESR、MMP-9及KL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組上述指標(biāo)均降低(P<0.05),且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組血清指標(biāo)水平對(duì)比

2.4 兩組肺功能指標(biāo)和CT評(píng)分比較 治療前,兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC及CT評(píng)分比較無(wú)明顯差異(P>0.05);治療后,兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC均升高,CT評(píng)分均降低(P<0.05),且觀察組以上指標(biāo)改善更優(yōu)(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 肺功能指標(biāo)和CT評(píng)分對(duì)比

2.5 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]

2.6 兩組安全性評(píng)價(jià)比較 觀察組有2例(1例腹瀉、1例頭暈頭痛)、對(duì)照組有5例(3例腹瀉、1例惡心嘔吐、1例頭暈頭痛)不良反應(yīng),兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.70%和9.26%,比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

3 討論

RA患者多呈慢性反復(fù)發(fā)作的遷延病程,若診療不及時(shí)或處理不當(dāng),不僅會(huì)合并滑膜炎損傷軟骨,導(dǎo)致關(guān)節(jié)形態(tài)功能異常等,還同時(shí)存在血管炎,侵犯全身結(jié)締組織和血管,引發(fā)RA-ILD、周圍神經(jīng)炎、心包炎等多種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。由于肺部血管和結(jié)締組織豐富,免疫、炎性因子在肺泡內(nèi)聚集進(jìn)入肺間質(zhì),長(zhǎng)期浸潤(rùn)可導(dǎo)致肺間質(zhì)損害,甚至發(fā)生間質(zhì)、支氣管纖維化等病變,且此病病程長(zhǎng)、預(yù)后差,患者肺功能持續(xù)下降會(huì)影響其生命質(zhì)量,增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[11]。因此,臨床需高度重視RA-ILD患者的治療,積極控制疾病進(jìn)展,改善預(yù)后。

人體腸道內(nèi)菌群種類、數(shù)量豐富,各菌群之間相互約衡是腸道微生態(tài)維持穩(wěn)定的重要因素[12]。有研究發(fā)現(xiàn)[13],腸道菌群具有炎癥、免疫調(diào)節(jié)作用,在免疫系統(tǒng)的構(gòu)成和發(fā)育中發(fā)揮一定作用。腸道菌群失調(diào)可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17(IL-17),導(dǎo)致腸外組織輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞增加,同時(shí)促使其向外周淋巴組織遷徙分泌IL-17,并誘導(dǎo)B細(xì)胞分化以及產(chǎn)生抗體,參與炎性反應(yīng)[14]。因此,推測(cè)腸道生態(tài)失調(diào)可以通過(guò)影響T細(xì)胞亞群的分化及炎癥因子來(lái)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎,從而引起RA的發(fā)生[15]。Tan等[16]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可通過(guò)促進(jìn)刺激氣道上皮細(xì)胞增殖的促炎因子引起慢性炎癥,其最終誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化引發(fā)肺間質(zhì)纖維化形成。Mcaleer等[17]研究發(fā)現(xiàn)肺部疾病患者腸道內(nèi)抗炎菌群數(shù)量減少,有害菌數(shù)量隨之增加,從而影響肺部功能下降。上述研究均提示腸道菌群失調(diào)與RA-ILD存在一定關(guān)系。

本研究比較兩組關(guān)節(jié)壓痛與腫脹指數(shù)、晨僵時(shí)間及FEV1、FVC、FEV1/FVC治療后效果,發(fā)現(xiàn)觀察組改善效果更為顯著,且治療后觀察組血清RF、ESR、MMP-9及KL-6等指標(biāo)及CT評(píng)分降低更為明顯,說(shuō)明在RA-ILD常規(guī)治療上聯(lián)合腸道菌群調(diào)節(jié)制劑治療效果更好,可有效改善患者病情、調(diào)節(jié)類風(fēng)濕因子和纖維調(diào)節(jié)因子水平。雙歧桿菌三聯(lián)活菌除雙歧桿菌外還含有糞腸球菌、嗜酸乳桿菌,三種益生菌聯(lián)合在腸道內(nèi)形成的生物屏障,能夠抑制有害菌群的毒力侵襲和定植,為腸道菌群調(diào)節(jié)作用提供保障[18]。有研究表明[19],將雙歧桿菌應(yīng)用于RA患者中可降低炎性因子表達(dá)水平,改善其臨床癥狀。雙歧桿菌可通過(guò)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生成白細(xì)胞介素-10等效應(yīng)因子來(lái)抑制炎癥反應(yīng),降低促炎因子表達(dá),從而抑制關(guān)節(jié)炎癥和肺間質(zhì)病變[20]。此外,雙歧桿菌在代謝時(shí)可產(chǎn)生多種短鏈脂肪酸,其中丁酸具有弱酸性,具有腸道酸堿度調(diào)節(jié)和抑菌作用,形成腸道化學(xué)保護(hù)屏障,削弱致病菌的侵襲和繁殖,進(jìn)而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),減少關(guān)節(jié)和肺損傷,改善臨床癥狀和肺功能[21]。另外,本研究對(duì)比不同方案治療RA-ILD的療效和安全性,發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率高達(dá)88.89%,明顯高于對(duì)照組72.22%的有效率(P<0.05),且觀察組僅有3.70%的不良反應(yīng)發(fā)生率,稍低于對(duì)照組9.26%的發(fā)生率(P>0.05),說(shuō)明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌片治療RA-ILD可提高臨床療效,且不會(huì)明顯增加不良反應(yīng),具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究不足之處在于,為單中心試驗(yàn),治療時(shí)間也較短,后續(xù)仍需開(kāi)展多中心、大樣本量試驗(yàn),延長(zhǎng)治療時(shí)間以深入探討調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)RA-ILD患者的治療作用。

4 結(jié)論

將來(lái)氟米特、尼達(dá)尼布聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌片應(yīng)用于治療RA-ILD患者,可顯著改善其臨床癥狀和肺功能,降低血清纖維調(diào)節(jié)因子和類風(fēng)濕因子水平。