基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究不寐病心脾兩虛證配伍規(guī)律

王明宇，田振菊，劉鑫欣

作者單位：秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，河北 秦皇島066000

不寐病，中醫(yī)稱之為“不得臥”“目不瞑”，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中被稱為失眠，是一種睡眠障礙性疾?。?］。不寐病臨床常表現(xiàn)出睡眠質(zhì)量或深度不夠、入睡困難、徹夜難眠等癥狀，一旦長期持續(xù)，可引發(fā)慢性、系統(tǒng)性炎癥，增加心血管疾病、精神疾病等的發(fā)生風(fēng)險，不利于病人的身心健康［2-3］。據(jù)統(tǒng)計，目前全球失眠的發(fā)病率已高達(dá)30%，國內(nèi)成年人失眠比例已高達(dá)57%，嚴(yán)重影響其生活、工作與學(xué)習(xí)，故保證健康的睡眠已成為目前醫(yī)學(xué)與社會關(guān)注的熱點［4-5］。心脾兩虛型不寐病是不寐病的常見中醫(yī)證型，多是由憂思、脾失健運(yùn)、心神失養(yǎng)等因素引起［6］。李淑榮主任是第四批國家級名老中醫(yī)，對心脾兩虛型不寐病的治療經(jīng)驗豐富，有著成熟的用藥配伍方案，療效優(yōu)異，故挖掘其用藥規(guī)律對指導(dǎo)臨床治療具有重大意義。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)是通過對海量數(shù)據(jù)進(jìn)行全面分析，探討數(shù)據(jù)之間的相似性、關(guān)聯(lián)性、特征與變化等規(guī)律［7］，在中醫(yī)臨床經(jīng)驗傳承與學(xué)習(xí)、新藥研發(fā)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要價值［8-9］。基于此，本研究特通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對李淑榮近兩年治療心脾兩虛型不寐病的方劑進(jìn)行全面分析，探討其用藥配伍規(guī)律，以期為心脾兩虛型不寐病的臨床治療用藥提供有力參考，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號202004-003），收集2020年8月至2022年8月秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院李淑榮老師門診部心脾兩虛型不寐病病人的首診處方257張。其中男119例，女138例；年齡范圍21～79歲，年齡（49.62±7.94）歲；病程范圍2個月至7年，病程（1.73±0.31）年。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷均符合《神經(jīng)病學(xué)》［10］中原發(fā)性失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)診斷均符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［11］中不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③均符合心脾兩虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)［12］：失眠多夢，心悸健忘，神疲體倦，食納減少或食后腹脹，面色少華，大便溏稀，舌質(zhì)淡，舌體胖，苔薄白，脈細(xì)弱；④均為首次因不寐就診病人；⑤均為有治療后隨訪記錄，隨訪時間為4周，且參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［13］判定治療效果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神病史、藥物過敏史者；②合并嚴(yán)重心、腎等臟器功能障礙者；③合并糖尿病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病等嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者；④就診時伴有精神障礙者；⑤治療依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范化處理 收集病人的基本資料，包括門診號、姓名、性別、年齡、就診時間、藥方等；將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例的處方匯總并錄入TCMISS V2.5平臺：操作依次為“平臺管理系統(tǒng)→方劑管理→經(jīng)驗方”，錄入過程中注意按照《中華人民共和國藥典》和《中藥學(xué)》［14］，對處方中的中藥名稱行統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“生白術(shù)”“炒白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，“桂圓肉”統(tǒng)一為“龍眼肉”，“黃耆”統(tǒng)一為“黃芪”等。1人錄入，另1人校對保證準(zhǔn)確性。

1.3.2 數(shù)據(jù)挖掘分析 錄入并校對完成后，依次進(jìn)入“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)→方劑分析→頻次統(tǒng)計”，統(tǒng)計用藥頻次分析；在“組方規(guī)律”選項下，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析組方規(guī)律：設(shè)置支持度40%，置信度0.6［7］，分析常用藥對、藥物組合以及用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則；設(shè)定相關(guān)系數(shù)為“5”、懲罰系數(shù)為“2”［15］，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法，以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，依次進(jìn)入“聚類→提取組合”，獲取核心組合。

1.4 統(tǒng)計指標(biāo) （1）藥物頻次、頻率、功效、歸經(jīng)分析。（2）基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析。（3）基于改進(jìn)的互信息法對藥物間關(guān)聯(lián)度分析。（4）基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析法分析組方規(guī)律分析。（5）統(tǒng)計病人治療效果：依據(jù)《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，將睡眠正常、伴有癥狀消失者記為治愈，將睡眠時間延長、伴有癥狀改善者記為好轉(zhuǎn)，將癥狀無改變者記為未愈，計算治療有效率，公式為（好轉(zhuǎn)+治愈）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行檢驗，計數(shù)資料以例（%）描述，并采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次、頻率、功效、歸經(jīng)分析 本研究共收集處方257張，涉及藥物94味，總用藥頻次1 944次，平均每張?zhí)幏?2味中藥，其中使用頻次≥30次的中藥共21味，見表1，表明排名前10位的酸棗仁、當(dāng)歸、黃芪、甘草等養(yǎng)心安神、補(bǔ)益氣血是李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的核心藥物。

表1 李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的高頻藥物頻次、頻率、所屬藥物類別展示（頻次≥30次）

將方劑中藥物整理，按照功效進(jìn)行分類、分析，統(tǒng)計同種功效的藥物的數(shù)量與使用率，其中使用率在60%以上的功效有：補(bǔ)益、安神、活血、理氣、利水，見表2，表明李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的核心理念為補(bǔ)益安神、活血理氣。

表2 李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的藥物功效分析

將方劑中藥物根據(jù)歸經(jīng)分析，所有藥物出現(xiàn)總頻次為4 374次，其中頻次最高的為脾經(jīng)，其次為心經(jīng)，見表3，表明李淑榮治療心脾兩虛型不寐病主健脾、養(yǎng)心。

表3 李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的藥物歸經(jīng)分析

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 依據(jù)Apriori算法，支持度設(shè)置較高時，藥物的核心內(nèi)在規(guī)律顯示得更清晰［16］，故本研究設(shè)置支持度≥0.4，置信度≥0.6，篩選出方劑中高頻出現(xiàn)（出現(xiàn)頻次≥40次）的藥物組合共45個，根據(jù)組合出現(xiàn)的頻次展示，見表4。其中排名前5位的組合是：酸棗仁-當(dāng)歸、當(dāng)歸-黃芪、白術(shù)-當(dāng)歸、當(dāng)歸-遠(yuǎn)志、酸棗仁-當(dāng)歸-黃芪。對上述藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到用藥規(guī)關(guān)聯(lián)規(guī)則29條，見表5，關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示圖前5位為當(dāng)歸→酸棗仁、酸棗仁→當(dāng)歸、黃芪→酸棗仁、白術(shù)→酸棗仁、遠(yuǎn)志→酸棗仁，其中酸棗仁、當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、遠(yuǎn)志等在多個藥物組合中頻繁出現(xiàn)，是關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的核心。每條關(guān)聯(lián)規(guī)則的提升度均大于1，表明各規(guī)則前后項之間存在關(guān)聯(lián)規(guī)則。見圖1。

圖1 李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的組方中頻次≥40次的藥物組合

表5 李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥0.4）

2.3 基于改進(jìn)的互信法對藥物關(guān)聯(lián)度的分析 結(jié)合處方數(shù)量、經(jīng)驗以及不同數(shù)參提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)系數(shù)為“5”，懲罰系數(shù)為“2”，進(jìn)行熵聚類分析，得到處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.03的組合列表展示，共33組，排名前5位的分別是：首烏藤-人參、首烏藤-川芎、茯苓-人參、人參-五味子、首烏藤-五味子，見表6。

表6 基于改進(jìn)的互信法對李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的藥物關(guān)聯(lián)度的分析

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析法分析組方核心組合。 基于藥物關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果，設(shè)定相關(guān)度與懲罰度，得到核心組合16個，其中頻次排名在前5位者為：當(dāng)歸-白術(shù)-酸棗仁-黃芪-遠(yuǎn)志、遠(yuǎn)志-白術(shù)-甘草、遠(yuǎn)志-首烏藤-合歡皮、茯神-合歡皮-陳皮、大棗-石菖蒲-生姜，見表7，核心組合的網(wǎng)絡(luò)展示見圖2，由此可知核心藥物組合之間的關(guān)聯(lián)密切。

圖2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析法對李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的核心組合分析網(wǎng)絡(luò)展示

表7 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析法對李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的藥物核心組合分析

2.5 治療有效率 所有病人自治療之日起，進(jìn)行為期4周的隨訪，每7 天一個療程。每個療程結(jié)束后，病人均至醫(yī)院門診復(fù)診，根據(jù)病情變化調(diào)整治療方案或堅持原治療方案。統(tǒng)計隨訪開始至隨訪結(jié)束病人的治療情況：257例中有146例初方治療后好轉(zhuǎn)，91例通過初方治愈；治療總有效率為92.22%（237/257）。使用頻次≥30次的藥物的配伍有效率結(jié)果見表8，含有酸棗仁、茯神的藥方的治療有效率更大（P＜0.05）。

表8 李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的使用頻次≥30次藥物配伍有效率

3 討論

寐是指神安于五臟而休息的狀態(tài)。不寐常與機(jī)體原發(fā)疾病、大腦邊緣系統(tǒng)功能不穩(wěn)定等諸多因素相關(guān)［6］。中醫(yī)認(rèn)為導(dǎo)致不寐的主要原因是臟腑失調(diào)［3］。依據(jù)辨證理論，對不同證型的不寐病針對性用藥，治療效果更優(yōu)。心脾兩虛型不寐病臨床最為多見，中醫(yī)認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為憂思過度、疲勞乏倦，使得邪氣侵入體內(nèi)，導(dǎo)致臟腑受損、心脾兩虛，進(jìn)而導(dǎo)致氣血不足、心神不定、魂不守舍［17］。中醫(yī)觀點認(rèn)為心藏神、脾統(tǒng)血，心脾兩虛型不寐病病人體質(zhì)多偏虛、寒，治療應(yīng)從補(bǔ)心健脾、活血安神、益氣養(yǎng)心的角度入手。目前，西醫(yī)主要借助鎮(zhèn)靜藥、催眠藥等治療不寐病，雖能改善癥狀，但易使病人產(chǎn)生耐藥性、依賴性，同時會引起諸多不良反應(yīng)［18-19］。國家級名老中醫(yī)李淑榮擁有豐富的不寐病治療臨床經(jīng)驗，針對心脾兩虛型不寐病，其主張從《脾胃論》觀點出發(fā)，對該病引起的氣血虧虛進(jìn)行治療［20］。本研究將李淑榮近兩年治療心脾兩虛型不寐病的257張?zhí)幏竭M(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，旨在為治療心脾兩虛型不寐病提供可靠的參考。

用藥頻次統(tǒng)計結(jié)果表明，治療心脾兩虛型不寐病的中藥以補(bǔ)益氣血（當(dāng)歸、黃芪、甘草、木香、黨參）與養(yǎng)心安神（酸棗仁、遠(yuǎn)志、白術(shù)、茯神、首烏藤）藥為主。當(dāng)歸，入心、肝、脾經(jīng)，發(fā)揮補(bǔ)血活血、化瘀止痛之功效；黃芪，歸脾、肺兩經(jīng)，可健脾益氣、補(bǔ)氣固表、利水消腫，可補(bǔ)氣血兩虛；甘草歸心、肺、脾胃經(jīng)，可益氣補(bǔ)脾、養(yǎng)血和中、清熱解毒、緩急止痛，對心氣不足所致的心悸、氣短等具有治療作用；木香歸脾、肝、胃三經(jīng)，主要功能為健脾消食、行氣止痛；黨參，歸脾肺兩經(jīng)，具有健脾益氣、養(yǎng)血生津、益肺補(bǔ)虛的功效，針對中氣不足發(fā)揮作用［21-22］；酸棗仁歸肝、膽、心經(jīng)，其養(yǎng)心寧神、補(bǔ)肝腎、安五臟、斂汗生津、滋陰理氣，多用于心血不足、虛煩不眠、驚悸多夢、體虛多汗；遠(yuǎn)志，入心、肺、腎三經(jīng)，益心定神、化痰開竅、安神益智，多用于失眠、心悸等的治療；白術(shù)，歸脾、胃二經(jīng)，可益脾補(bǔ)氣、利水?dāng)亢梗Ｓ糜谥委熎⑻撝Y；茯神，歸心、脾兩經(jīng)，寧心健脾、利水安神，多用于治療心虛、失眠、心悸、健忘；首烏藤，歸心肝兩經(jīng)，可養(yǎng)心安神、祛風(fēng)通絡(luò)、活血散瘀、補(bǔ)肝益腎，常用于治療氣血不足、失眠多夢［23-24］。

藥物功效分析，以補(bǔ)益、安神為主，歸經(jīng)分析，脾經(jīng)頻次最高，藥物組合與關(guān)聯(lián)規(guī)則的統(tǒng)計結(jié)果表明，共有29條關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.6），每條規(guī)則的前后項之間均存在關(guān)聯(lián)，其中前5位為當(dāng)歸→酸棗仁、酸棗仁→當(dāng)歸、黃芪→酸棗仁、白術(shù)→酸棗仁、遠(yuǎn)志→酸棗仁；演化得到16個核心藥物組合，其中排名前五位的依次當(dāng)歸-白術(shù)-酸棗仁-黃芪-遠(yuǎn)志、遠(yuǎn)志-白術(shù)-甘草、遠(yuǎn)志-首烏藤-合歡皮、茯神-合歡皮-陳皮、大棗-石菖蒲-生姜。從高頻藥物質(zhì)的功效歸經(jīng)分析、常用藥物組合的呈現(xiàn)以及藥組之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則可知，李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的方劑中多以補(bǔ)益氣血、健脾養(yǎng)心、行氣利水、活血寧神的藥物為主。李淑榮用藥經(jīng)驗顯示，心脾兩虛型不寐病應(yīng)從脾胃虛弱引起的氣血虧虛之型入手，治療藥方以當(dāng)歸、黃芪、甘草、木香、黨參、酸棗仁、遠(yuǎn)志、白術(shù)為主，失眠多夢者可加首烏藤、茯神等，郁證明顯可加柴胡、合歡皮等，胸悶、心悸者可加丹參、瓜蔞等。對近兩年李淑榮治療心脾兩虛型不寐病的效果進(jìn)行統(tǒng)計，表8結(jié)果顯示，使用頻次≥30次的藥物配伍有效率中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的（P＜0.05）是酸棗仁、茯神，表明含有酸棗仁、茯神的藥方治療效果更佳，臨床上可適當(dāng)提高酸棗仁、茯神的使用率，以提升心脾兩虛型不寐病的治療效率。另藥方總有效率高達(dá)92.22%，療效優(yōu)異，用藥規(guī)律值得深入探討。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對李淑榮近兩年治療心脾兩虛型不寐病的處方進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其治療以補(bǔ)血益氣、頤養(yǎng)心神為主；共總結(jié)出29條關(guān)聯(lián)規(guī)則和16個核心藥物組合，為臨床治療心脾兩虛型不寐病的治療提供了有效的用藥指導(dǎo)，為后期研制全新高效的治療處方提供參考，具有重大的臨床意義。但本研究尚存在不足之處，數(shù)據(jù)挖掘李淑榮近兩年治療心脾兩虛型不寐病的處方257張，處方數(shù)量偏少，藥物配伍規(guī)律的準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步研究驗證。