抗菌藥物使用對(duì)順鉑急性腎損傷的影響

黃麗，魏龍

作者單位：株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 株洲412000

順鉑是多種實(shí)體腫瘤治療的基石，腎毒性是限制其臨床使用的主要原因之一［1-2］。順鉑相關(guān)急性腎損傷的影響因素主要包括身體質(zhì)量指數(shù)、既往糖尿病史、既往順鉑用藥史、聯(lián)用利尿劑、貧血、尿蛋白異常等［3］。鉑類化療期間的抗菌藥物治療與惡性腫瘤病人預(yù)后不良有關(guān)［4］。Ray等［5］基于小鼠模型的研究結(jié)果提示，抗菌藥物暴露誘導(dǎo)腸道菌群紊亂，增加順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過回顧性隊(duì)列研究，探討真實(shí)世界中，化療前21 d內(nèi)或化療期間抗菌藥物治療是否增加順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為順鉑急性腎損傷防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從株洲市中心醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中檢索2020年5月至2021年4月診斷為癌癥且使用了順鉑化療的病人，收集病人性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤類型、腫瘤分期、ECOG評(píng)分、化療史、放療史、化療方案、化療周期、水化方案、合并疾病、合并用藥、用藥前后血紅蛋白、血清白蛋白、肌酐等信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為腫瘤，且使用了順鉑化療的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：數(shù)據(jù)不完整，順鉑用藥不足1個(gè)化療周期，順鉑給藥途徑非靜脈給藥途徑。本研究獲株洲市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：科研ZZCHEC2020184-01），本研究為回顧性研究，研究不大于最小風(fēng)險(xiǎn)，研究者使用受試者信息絕不會(huì)對(duì)其造成不利影響，免除知情同意。

1.2 急性腎損傷定義 48 h內(nèi)血清肌酐水平與基線相比絕對(duì)值升高26.5 μmol/L或7 d內(nèi)相對(duì)值升高＞50%［6］。

1.3 數(shù)據(jù)分組及處理 根據(jù)順鉑用藥前21 d內(nèi)或順鉑用藥期間是否使用抗菌藥物將病人分為兩組。為排除兩組間的混雜因素，采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行傾向性匹配分析（PSM），匹配因素包括：性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、TNM分期、基線ECOG評(píng)分、基線肌酐清除率、合并基礎(chǔ)疾病、合并用藥、是否含鎂水化、順鉑單次劑量、給藥間隔、累積劑量及是否同步放療。按照1∶1匹配平衡兩組基線，設(shè)定卡鉗值為0.02。

1.4 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：暴露組與對(duì)照組急性腎損傷發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)：不同抗菌藥物類別、單藥或聯(lián)合及不同用藥療程的順鉑急性腎損傷發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2或Fisher確切概率法。采用SPSS 26.0軟件中的PSM擴(kuò)展程序進(jìn)行PSM。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人基線數(shù)據(jù)

2.1.1 傾向性評(píng)分匹配前基線數(shù)據(jù) 最終納入1 075例病人，暴露組155例合并使用抗菌藥物，對(duì)照組920例未合并使用抗菌藥物，兩組病人基線資料比較見表1，兩組病人低蛋白血癥、含鎂水化、累積化療劑量、化療間隔時(shí)間及是否同步化療分布不均衡，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 順鉑化療的癌癥病人1 075例傾向性評(píng)分匹配前基線數(shù)據(jù)/例（%）

2.1.2 傾向性評(píng)分匹配后基線數(shù)據(jù) 共151對(duì)匹配成功，匹配后的基線特征見表2。匹配后，兩組間的各協(xié)變量平衡良好，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)或腫瘤相關(guān)變量均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 暴露組與對(duì)照組急性腎損傷發(fā)生率對(duì)比 比較匹配后抗菌藥物暴露組與對(duì)照組急性腎損傷發(fā)生率，使用抗菌藥物的151例病人中有37例（24.5%）發(fā)生急性腎損傷，未使用抗菌藥物的病人中有23例（15.2%）發(fā)生急性腎損傷，抗菌藥物暴露組急性腎損傷的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 抗菌藥物類別、聯(lián)合用藥及用藥療程與順鉑急性腎損傷 不同類別的抗菌藥物（β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、硝基咪唑類），抗菌藥物單藥或聯(lián)合，不同的抗菌藥物用藥療程，順鉑急性腎損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 順鉑化療癌癥病人并用抗菌藥151例的抗菌藥類別、單藥或聯(lián)合及不同用藥療程的順鉑急性腎損傷發(fā)生情況對(duì)比/例

3 討論

腎毒性是順鉑最主要的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)1/3左右［7］。順鉑引起的腎毒性為劑量限制性毒性，臨床上主要表現(xiàn)為血肌酐升高，低鎂血癥、蛋白尿等［8］；發(fā)病機(jī)制最常見的是細(xì)胞毒作用（核DNA損傷）、細(xì)胞器功能障礙（轉(zhuǎn)運(yùn)體）、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥信號(hào)通路等［9-10］。文獻(xiàn)［11］報(bào)道順鉑急性腎損傷小鼠模型，腸道菌群紊亂，炎癥、纖維化和凋亡水平及生物標(biāo)志物水平顯著增加，調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷起保護(hù)作用，但抗菌藥物的使用會(huì)減弱此保護(hù)作用，這可能與抗菌藥物的使用進(jìn)一步加重腸道菌群紊亂有關(guān)［12］。

本研究結(jié)果顯示，真實(shí)世界中，順鉑化療期間或化療前21 d內(nèi)抗菌藥物使用，順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致［11］。分析可能原因，腎臟是腸道菌群失調(diào)的易感器官之一，腸道菌群在急性腎損傷的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，腸道菌群通過產(chǎn)生D-絲氨酸對(duì)腎臟起保護(hù)作用［13］；腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致短鏈脂肪酸濃度下降，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也可導(dǎo)致氧化三甲胺水平升高［14］，增加急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。順鉑本身具有抗生素活性，抑制DNA復(fù)制，對(duì)革蘭陰性菌及革蘭陽性菌均具有抗菌活性，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)；順鉑還可通過炎癥、氧化應(yīng)激致腸道菌群代謝物發(fā)生改變［15］。此外順鉑通過與DNA結(jié)合，損害快速增殖的上皮細(xì)胞的DNA復(fù)制，破壞腸黏膜完整性［16-17］，而腸道微生物菌群的恢復(fù)與腸道上皮細(xì)胞的健康狀態(tài)有關(guān)［18］?？咕幬锏氖褂每墒鼓c道正常菌群負(fù)荷降低、細(xì)菌多樣性發(fā)生變化［19］，加重順鉑所致的腸道菌群紊亂，且因腸黏膜受損而難以恢復(fù)，從而增加了順鉑急性腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

抗菌藥物對(duì)腸道菌群的影響與其抗菌譜、腸道內(nèi)藥物水平、聯(lián)合用藥及用藥療程等相關(guān)［20］。但本研究結(jié)果顯示不同類別的抗菌藥物、單藥或聯(lián)合、不同的抗菌藥物用藥療程對(duì)比，順鉑急性腎損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能與本研究所涉及到的抗菌藥物類別較少、樣本量不足有關(guān)；還可能與順鉑本身的廣譜抗菌活性及破壞腸黏膜完整性，任何抗菌藥物的使用均可進(jìn)一步加重順鉑所致的腸道菌群紊亂有關(guān)。

本研究為一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究，雖然采用傾向性評(píng)分匹配法均衡了大部分混雜因素，但納入病人人數(shù)較少、涉及到的抗菌藥物類別較少，需進(jìn)一步開展多中心前瞻性大樣本研究明確抗菌藥物對(duì)順鉑急性腎損傷的影響，并探索是否可通過調(diào)節(jié)腸道菌群防治順鉑急性腎損傷。