冠心病合并冠狀動(dòng)脈鈣化的影響因素及列線圖預(yù)測(cè)模型建立

石麗媛，孫靜，荊飛闖

作者單位：河北中石油中心醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 廊坊065000

冠心病以動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的存在導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流受限為特征［1］。據(jù)報(bào)道，中國(guó)僅有約0.2%的成年人心血管處于健康狀態(tài)，冠心病病人達(dá)到1 100萬(wàn)例，并是導(dǎo)致過(guò)早死亡的第二大原因［2］。冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物，其可以通過(guò)胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）并采用Agatston評(píng)分進(jìn)行量化［3］。CAC不僅與冠心病的發(fā)展和程度有關(guān)，還與冠心病的病死率有關(guān)［3］。因此，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測(cè)冠心病病人合并CAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。目前，探究冠心病病人發(fā)生CAC的危險(xiǎn)因素，對(duì)于改善冠心病病人預(yù)后有重要意義，且是臨床研究熱點(diǎn)，而如何實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)預(yù)測(cè)冠心病病人合并CAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是亟待解決的問(wèn)題。列線圖模型可以通過(guò)將某事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素整合在一起，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化預(yù)測(cè)該事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，本研究旨在分析冠心病合并CAC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)CAC發(fā)生的列線圖模型，以期為臨床篩選高風(fēng)險(xiǎn)冠心病病人，盡早制定防治策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以河北中石油中心醫(yī)院2019年1月至2021年6月確診的390例冠心病病人為研究對(duì)象，符合1979年WHO有關(guān)冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合臨床冠狀動(dòng)脈CT造影（CTA）確診。根據(jù)CTA的Agatston法積分［5］將390例冠心病病人分為CAC組（305例，CAC評(píng)分＞0），非CAC組（85例，CAC評(píng)分=0）。CAC組男167例，女138例，年齡范圍40～75歲，年齡（62.85±7.68）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.86±2.32）kg/m2；非CAC組男45例，女40例，年齡范圍40～75歲，年齡（55.29±8.42）歲，BMI（22.97±2.16）kg/m2。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診，無(wú)心肌梗死病史；②能耐受CTA檢查者；③無(wú)感染性疾病、精神疾病或惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①鈣、磷代謝異常；②腎上腺、甲狀腺功能紊亂；③經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）史、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)史；④近期有服用降血脂藥物如阿托伐他等；⑤肝、腎功能障礙；⑥合并血液疾病、病毒性心肌炎、心律失常。病人或其近親屬知情同意，本研究經(jīng)河北中石油中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)201811-002）。

1.2 冠狀動(dòng)脈CTA檢查 入組冠心病病人心率控制在70次/分以下，保持屏息狀態(tài)25～30 s，采用日本東芝雙源320排螺旋CT完成掃描，造影劑為優(yōu)維顯370，自肘靜脈注射，從氣管隆突下方掃描至膈頂下方1 cm，0.6 mm厚度，最后將數(shù)據(jù)傳至影像工作站，采用SmartScore軟件Agatston積分系統(tǒng)計(jì)算鈣化積分。積分基本單位為每1 mm2，CT值≥400 Hu為4，300～399 Hu為3，200～299 Hu為2，130～199 Hu為1，峰值積分×鈣化面積=CAC評(píng)分。

1.3 研究方法

1.3.1 研究指標(biāo) 由知悉研究?jī)?nèi)容的兩位護(hù)士，且具有3年以上護(hù)理經(jīng)驗(yàn)，收集入組研究對(duì)象以下臨床資料。（1）一般資料：年齡、高脂血癥、BMI、高血壓、吸煙、糖尿病、性別、飲酒。（2）臨床資料：入院時(shí)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、脂蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血肌酐、血清磷、總膽固醇、三酰甘油、血糖、尿酸、血清鈣、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等。

1.3.2 列線圖模型建立與驗(yàn)證 通過(guò)單因素分析篩選出冠心病病人合并CAC的相關(guān)因素，隨后采用logistic回歸分析篩選出冠心病病人合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；根據(jù)以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)冠心病合并CAC風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，并對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料（年齡、BMI、三酰甘油、LDL-C等）均以描述，CAC組與非CAC組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（性別、高脂血癥等）以例（%）描述，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素logistic回歸分析影響冠心病合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將危險(xiǎn)因素（LDL-C、高血壓、高脂血癥、年齡、糖尿?。┮隦軟件（3.6.3），應(yīng)用rms程序包構(gòu)建預(yù)測(cè)冠心病合并CAC的列線圖預(yù)測(cè)模型。另作受試者操作特征（ROC）曲線計(jì)算曲線下面積評(píng)估列線圖模型區(qū)分度。采用校準(zhǔn)曲線及Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估該模型預(yù)測(cè)冠心病合并CAC的準(zhǔn)確度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠心病合并CAC的單因素分析 本研究390例冠心病病人中有305例合并CAC，發(fā)生率為78.21%。兩組間在性別、飲酒、吸煙、總膽固醇、HDL-C、三酰甘油、血肌酐、血清鈣、脂蛋白、血清磷、鎂、hs-CRP以及尿酸相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組病人高血壓比例、年齡、高脂血癥比例、BMI、LDL-C、血糖、糖尿病比例以及HbA1c相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 冠心病390例合并冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）的單因素分析

2.2 冠心病合并CAC的多因素logistic回歸分析以是否發(fā)生CAC作為因變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的糖尿病、年齡、高血壓、BMI、高脂血癥、LDL-C、血糖以及HbA1c這8個(gè)因素進(jìn)行賦值（見表2），納入多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、高血壓、高脂血癥、LDL-C、糖尿病是影響冠心病合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。最終得到公式：Z=0.119×年齡+0.861×高血壓+0.856×高脂血癥+2.032×LDL-C+1.033×糖尿病-13.968。見表3。

表2 冠心病合并冠狀動(dòng)脈鈣化的影響因素的賦值方式

表3 冠心病390例合并冠狀動(dòng)脈鈣化的多因素logistic回歸分析

2.3 預(yù)測(cè)冠心病合并CAC的列線圖模型建立 根據(jù)logistic回歸分析結(jié)果，繪制列線圖模型結(jié)果顯示：LDL-C水平增加0.2 mmol/L，列線圖模型評(píng)分上升9.5分；年齡增長(zhǎng)5歲，列線圖模型評(píng)分上升14.6分；高血壓為22.3分，糖尿病為23.8分，高脂血癥為21.7分。列線圖預(yù)測(cè)值的實(shí)例：某病人LDL-C水平為2.80 mmol/L，年齡55歲，有高血壓，無(wú)糖尿病，無(wú)高脂血癥，則該病人的總評(píng)分為：62.5+43.0+22.3+0+0=127.8分，對(duì)應(yīng)的合并CAC風(fēng)險(xiǎn)為0.84。詳見圖1。

圖1 預(yù)測(cè)冠心病合并冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型建立

2.4 預(yù)測(cè)冠心病合并CAC的列線圖模型驗(yàn)證ROC結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測(cè)冠心病合并CAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的曲線下面積為0.85，95%CI：（0.81，0.90），約登指數(shù)為0.59，臨界值＞0.78，靈敏度為79.00%，特異度為80.00%，表明該列線圖模型區(qū)分度較好，見圖2。繪制校準(zhǔn)曲線以及采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估準(zhǔn)確度，校準(zhǔn)曲線斜率接近1（圖3），表明該模型預(yù)測(cè)冠心病病人發(fā)生CAC風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)一致性良好，且Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=7.22，P=0.513，說(shuō)明該列線圖模型具有較好校準(zhǔn)度。

圖2 列線圖模型預(yù)測(cè)冠心病合并冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

圖3 列線圖模型預(yù)測(cè)冠心病合并冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的校準(zhǔn)曲線

3 討論

冠心病仍是全球病死率較高的一種疾病，其基本病理變化是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。CAC是指鈣鹽在冠狀動(dòng)脈血管壁的沉積，并且為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病的重要標(biāo)志，對(duì)預(yù)測(cè)冠心病病人臨床預(yù)后、總冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷及心血管事件有重要價(jià)值［3，6］。CAC嚴(yán)重心肌梗死和冠狀動(dòng)脈猝死風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，嚴(yán)重鈣化病變病人在心血管介入治療時(shí)也較為棘手，增加手術(shù)難度，術(shù)后臨床結(jié)局也較差，包括增加手術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)、增加冠狀動(dòng)脈夾層比例，甚至增加長(zhǎng)期病死率風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。一項(xiàng)有關(guān)冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展的研究發(fā)現(xiàn)，CAC評(píng)分為1～19分、20～99分以及≥100分的病人在隨訪12.5年中，冠心病的發(fā)病率和病死率分別增加2.6倍、5.8倍和9.8倍［9］。本研究390例冠心病病人中有305例合并CAC，發(fā)生率為78.21%。對(duì)冠心病合并CAC發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探究，對(duì)于早期防治CAC發(fā)生有重要指導(dǎo)意義。

隨著生活習(xí)慣轉(zhuǎn)變及老齡化加劇，近年來(lái)冠心病發(fā)病率仍在增加，CAC發(fā)生率也逐漸增加，如何更好預(yù)測(cè)冠心病病人發(fā)生CAC風(fēng)險(xiǎn)成為關(guān)鍵問(wèn)題［10］。本研究通過(guò)單因素和多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，高脂血癥、年齡、糖尿病、LDL-C、高血壓是影響冠心病合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致［11］。列線圖模型相較于logistic回歸分析具有更直觀、更生動(dòng)、更簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)結(jié)果的個(gè)體化、可視化、量化，達(dá)到臨床良好預(yù)測(cè)效果［4］。目前，已有學(xué)者將列線圖模型應(yīng)用于預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征病人PCI后血運(yùn)重建，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張癥病人5年心血管不良事件、老年穩(wěn)定性冠心病病人認(rèn)知衰弱風(fēng)險(xiǎn)［4，12-13］。然而，還未有關(guān)應(yīng)用列線圖模型預(yù)測(cè)冠心病合并CAC的報(bào)道。本研究基于上述獨(dú)立影響因素構(gòu)建預(yù)測(cè)冠心病病人合并CAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，有助于臨床工作者結(jié)合病人自身情況直觀地分析以上因素不同水平狀態(tài)對(duì)冠心病病人合并CAC的影響權(quán)重，以識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)病人并盡早預(yù)防。

研究顯示，CAC隨年齡增長(zhǎng)而增加，在40～49歲人群中發(fā)生率為50%，60～69歲人群中發(fā)生率為80［14］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡增長(zhǎng)5歲，對(duì)應(yīng)列線圖模型增加14.6分。隨著年齡增加，冠心病血管衰老不斷加重，而衰老會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）的成骨轉(zhuǎn)化、內(nèi)皮細(xì)胞釋放囊泡、重塑細(xì)胞外基質(zhì)、磷代謝失衡、DNA損傷、炎癥反應(yīng)和減少抗衰老因子表達(dá)來(lái)促進(jìn)血管鈣化［15］；年齡增長(zhǎng)的同時(shí)，骨組織吸收鈣離子能力減弱，血液循環(huán)中鈣離子增多，這也導(dǎo)致鈣鹽在血管內(nèi)壁沉積，從而引起CAC［16］。本研究中糖尿病增加列線圖模型評(píng)分23.8分，可能是由于糖尿病病人體內(nèi)的高血糖和胰島素抵抗通過(guò)增加檸檬酸循環(huán)中的葡萄糖氧化來(lái)增加氧化應(yīng)激，一方面氧化應(yīng)激會(huì)上調(diào)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-2并促進(jìn)VSMC鈣化；另一方面在高氧化應(yīng)激和高血糖狀態(tài)下，內(nèi)皮通透性增加，VSMC處于促鈣化因子及高血糖環(huán)境中，而腫瘤壞死因子-α?xí)T導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的產(chǎn)生，從而推動(dòng)VSMC的成骨和鈣化［14，17］。石麗媛等［6］研究發(fā)現(xiàn)高血壓是冠心病合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中高血壓增加列線圖模型評(píng)分22.3分。原因可能是：冠心病合并原發(fā)性高血壓的血壓增高會(huì)引起血管內(nèi)皮損傷、血管功能障礙，內(nèi)膜對(duì)脂質(zhì)通透性增加，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中骨細(xì)胞樣細(xì)胞形成，Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runx2）、性別決定區(qū)Y框蛋白等骨相關(guān)蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)血管礦化過(guò)程，從而導(dǎo)致血管鈣化發(fā)生［16，18］。高脂血癥增加列線圖模型評(píng)分21.7分，分析其原因：高脂血癥能夠誘導(dǎo)白細(xì)胞介素增強(qiáng)子結(jié)合因子3（ILF3）上調(diào)表達(dá)，ILF3通過(guò)正向調(diào)控骨形態(tài)發(fā)生蛋白2水平并激活Smads信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)Runx2的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)ILF3抑制轉(zhuǎn)錄激活1表達(dá)，從而促進(jìn)Runx2核轉(zhuǎn)位并調(diào)節(jié)成骨分化，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化鈣化［7］。本研究結(jié)果表明LDL-C是冠心病病人合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LDL-C每增加0.2 mmol/L水平，列線圖模型評(píng)分增加9.5分，相應(yīng)合并CAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是LDL-C能夠驅(qū)動(dòng)VSMC分化為成骨細(xì)胞，進(jìn)而刺激血管鈣化［19］。針對(duì)列線圖模型所示冠心病病人合并CAC的危險(xiǎn)因素，除不可控因素年齡外，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病及高脂血癥的篩選和管理，對(duì)患有高血壓、糖尿病及高脂血癥病人在診治過(guò)程中給予特別關(guān)注，嚴(yán)格把控藥物使用；對(duì)未合并高血壓、糖尿病及高脂血癥病人需要積極做好預(yù)防工作。對(duì)于LDL-C異常增高的病人臨床醫(yī)護(hù)人員需要高度重視，結(jié)合臨床檢查盡早診斷，以降低CAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本研究進(jìn)一步對(duì)列線圖進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示校準(zhǔn)曲線斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=7.22，P=0.513，表明此模型的準(zhǔn)確度較好；ROC曲線顯示其預(yù)測(cè)冠心病合并CAC的曲線下面積為0.85，說(shuō)明該模型區(qū)分度較好。本研究根據(jù)列線圖模型評(píng)分能計(jì)算出病人各自并發(fā)CAC的風(fēng)險(xiǎn)，假如某冠心病病人列線圖得分為129分，對(duì)應(yīng)CAC預(yù)測(cè)概率為0.79，高于預(yù)測(cè)模型的高危臨界值0.78，則該病人屬于CAC發(fā)生的高危人群，應(yīng)對(duì)該病人給予重點(diǎn)關(guān)注，從而有效減少CAC發(fā)生。

綜上所述，本研究結(jié)果表明高血壓、年齡、高脂血癥、LDL-C以及糖尿病是冠心病病人合并CAC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立的冠心病合并CAC的列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好區(qū)分度及準(zhǔn)確度均較好，預(yù)測(cè)高危臨界值為0.78，將為臨床醫(yī)護(hù)人員評(píng)估冠心病病人合并CAC風(fēng)險(xiǎn)及制定治療方案提供參考，具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。然而，本研究納入冠心病病人樣本量有限，所研究的影響因素有限，不排除結(jié)果存在偏倚；所構(gòu)建模型僅進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，未納入新的數(shù)據(jù)集進(jìn)行外部驗(yàn)證，難以排除過(guò)擬合情況；下一步采用多中心研究方法，結(jié)合臨床實(shí)踐完善預(yù)測(cè)冠心病合并CAC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，以期能早日用于臨床。