多發(fā)性骨髓瘤118例臨床特征調(diào)查及治療無效的影響因素分析

馮麗倩，李棟梁，王友君，李素欣，安樂

作者單位：石家莊市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 石家莊050000

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是臨床上常見的惡性血液病，常常表現(xiàn)為貧血、骨痛、腎損傷，MM發(fā)病率約為15%，且多發(fā)生于40～65歲［1］。MM病人可分為免疫球蛋白G型（IgG型）、免疫球蛋白A型（IgA型）、輕鏈型、免疫球蛋白D型（IgD型）、免疫球蛋白M型（IgM）型等，不同病理類型病人疾病特點(diǎn)及預(yù)后不同，在臨床中需要進(jìn)行準(zhǔn)確的病理分型對病人進(jìn)行診治［2-3］。血肌酐是人體肌肉代謝的產(chǎn)物，主要是肌肉代謝的肌酸產(chǎn)生。乳酸脫氫酶（LDH）是含鋅離子的金屬蛋白，是糖無氧酵解及糖異生的重要酶系之一。血清白蛋白由肝臟合成，在維持機(jī)體代謝方面具有重要的作用。有研究［4］指出，血肌酐、白蛋白在MM病人體內(nèi)水平較高，參與MM疾病的發(fā)生和進(jìn)展。為分析的MM病人的臨床特征及治療方案，本研究選取118例病人作為試驗對象，旨在加深對該病特征的了解并指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2020年3月石家莊市人民醫(yī)院收治的118例的MM病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為MM病人［5］，且均為初診；（2）均完善檢查；（3）均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有精神障礙者；（2）哺乳期、妊娠期的病人；（3）近1個月內(nèi)進(jìn)行大手術(shù)、嚴(yán)重感染、進(jìn)行了放射治療；（4）合并有抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾??；（5）有吸毒史、藥物濫用史等病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 采用問卷調(diào)查表統(tǒng)計病人的一般資料，由醫(yī)務(wù)人員根據(jù)病人的情況如實填寫，包括性別、年齡、血常規(guī)、血肌酐、血鈣離子、乳酸脫氫酶（LDH）、血清白蛋白、病理類型等，其中血肌酐、血鈣離子、LDH、白蛋白水平檢測方法：抽取空腹靜脈血4 mL，離心，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血清血肌酐水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，貨號ml080579；采用酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測血清血鈣離子、LDH、白蛋白水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，貨號分別為ml016848、ml090203、ml081799。

治療方法：所有病人均參照《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南：2011版》［6］進(jìn)行治療，包括誘導(dǎo)治療（硼替佐米/地塞米松、來那度胺/地塞米松、來那度胺/硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/阿霉素/地塞米松、沙利度胺/阿霉素/地塞米松、沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松等）、造血干細(xì)胞移植（原則上年齡≤65歲、并根據(jù)體能和共存疾病狀況確定），若病人不符合造血干細(xì)胞移植條件則可選用馬法蘭/潑尼松/硼替佐米、馬法蘭/潑尼松/沙利度胺、馬法蘭/潑尼松/來那度胺等誘導(dǎo)治療，可選擇硼替佐米、來那度胺、沙利度胺等維持治療，有高危因素者建議實施含蛋白酶抑制劑的方案維持治療2年或以上。

療效評價：療效評價依據(jù)國際骨髓瘤工作組的標(biāo)準(zhǔn)［7］，分為完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、治療無效。完全緩解：全部病理淋巴結(jié)短直徑必須減少至＜10 mm，以及所有靶病灶消失。非常好的部分緩解：靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加＞20%，直徑和的絕對值增加＞5 mm。部分緩解：靶病灶直徑之和比基線水平減少＞30%。治療無效：靶病灶減小的程度沒達(dá)到部分緩解，增加的程度也沒達(dá)到非常好的部分緩解水平，介于兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考，甚至死亡?？偀o效率=治療無效例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。

1.3 觀察指標(biāo) MM病人的臨床特征分析，主要包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血肌酐水平、血鈣離子水平、血清LDH水平、貧血、骨骼損害情況、合并淀粉樣變情況、白蛋白水平、修訂的國際分期體系（R-ISS）分期、臨床分型以及骨髓漿細(xì)胞（BMPC）百分比等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS 24.0軟件，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學(xué)檢驗，計量資料采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，以χ2檢驗。等級分布資料采用秩和檢驗；采用logistic逐步回歸分析探討MM病人治療無效的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MM病人的臨床特征分析 MM病人中男性占比（60.17%）高于女性（39.83%），平均年齡49.52歲，BMI＞25 kg/m2、血清血肌酐水平＞（84.56±12.35）μmol/L、血鈣離子＞（355.74±51.83）nmol/L、LDH水平＞（135.96±12.57）U/L、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、血清白蛋白水平＜（31.86±6.15）g/L、R-ISS分期Ⅰ期、臨床分型IgG型、輕鏈型、IgA型、BMPC 10%～50%、＜10%的病人例數(shù)及占比分別為68（57.63%）、71（60.17%）、65（55.08%）、67（56.78%）、62（52.54%）、31（26.27%）、21（17.80%）、70（59.32%）、49（41.53%）、61（51.69%）、21（17.80%）、20（16.95%）、46（38.98%）、40（33.90%）。

2.2 MM病人治療無效的影響因素分析 MM病人中共有14例完全緩解、32例非常好的部分緩解、24例部分緩解、48例治療無效，總有效率為59.32%（70/118），治療無效率為40.68%（48/118）。

MM治療無效病人中性別、BMI＞25 kg/m2、R-ISS分期、臨床分型分布與治療有效病人比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），前者年齡、血肌酐水平、血鈣離子水平、血清LDH水平升高，白蛋白水平降低，貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、BMPC＜10%、未依從治療占比均高于后者（P＜0.05），誘導(dǎo)+造血干細(xì)胞移植治療占比低于后者（P＜0.05），見表1。

表1 多發(fā)性骨髓瘤118例治療無效者與治療有效者一般資料比較

將上述表1分析中顯示P＜0.1的資料記為自變量并進(jìn)行賦值［年齡（＜60歲=0，≥60歲=1）、血肌酐水平升高（否=0，是=1）、血鈣離子水平升高（否=0，是=1）、血清LDH水平升高（否=0，是=1）、貧血（否=0，是=1）、骨骼損害（否=0，是=1）、合并淀粉樣變（否=0，是=1）、白蛋白水平降低（否=0，是=1）、BMPC（＞50%=0，10%～50%=1，＜10%=2）、治療方法（誘導(dǎo)+造血干細(xì)胞移植治療=0，誘導(dǎo)+維持治療=1）、未依從治療（否=0，是=1）］，另將MM病人治療療效記為因變量（有效=0，無效=1），進(jìn)行二分類多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示年齡、血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、BMPC＜10%、誘導(dǎo)+造血干細(xì)胞移植治療、未依從治療均是MM病人治療無效的影響因素（P＜0.05），見表2。

3 討論

MM作為一種惡性漿細(xì)胞病，腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，MM的臨床表現(xiàn)主要有貧血、感染、骨痛、神經(jīng)癥狀等。過去的幾十年里，MM的治療研究已取得重大進(jìn)展［8］。但是MM病人臨床特征復(fù)雜、療效的影響因素多，需要重點(diǎn)關(guān)注。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MM病人中男性占比高于女性，平均年齡49.52歲，BMI＞25 kg/m2、血清血肌酐、血鈣離子、LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、R-ISS分期Ⅰ期、IgG型、輕鏈型、IgA型、BMPC 10%～50%、＜10%占比高，提示此類疾病男性發(fā)生風(fēng)險高于女性，且多發(fā)生于成年、超重人群，可見肝損害、血鈣升高、心肌損害、營養(yǎng)不良、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變等，R-ISS分期以Ⅰ期為主，免疫分型以IgG型、輕鏈型、IgA型為主，BMPC偏低。有研究指出，MM病人血肌酐水平異常，血肌酐判斷MM病人腎功能情況，能夠比較準(zhǔn)確判斷腎功能的指標(biāo)［9］。還有研究［10］指出，LDH和白蛋白水平變化與MM病人腫瘤近期療效相關(guān)，并且上述指標(biāo)檢測簡單快速，為臨床診療工作提供實驗室依據(jù)。此外，MM病人常見貧血、骨骼損害等表現(xiàn)，且合并淀粉樣變不僅意味著病情加重，還可影響預(yù)后。本研究中關(guān)于MM病人免疫分型的統(tǒng)計結(jié)果也與既往報道［11］相符，提示應(yīng)重視精準(zhǔn)分型，并據(jù)此實施個體化的診治。另外本研究中BMPC＜10%占比為33.90%，略低于Cowan等［12］研究顯示的37.50%，可能由所選病人病情存在個體差異性、機(jī)體損傷不同所致，但均可證實表明MM病人BMPC%低。BMPC%對MM的診斷非常重要，研究表明［13］，BMPC%可反映MM病人的病情。由于骨髓瘤細(xì)胞的特征是灶性分布，骨髓活檢可反映漿細(xì)胞的增生分布情況。本研究證明了MM病人骨髓涂片BMPC%偏低。

本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡、血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、BMPC＜10%、誘導(dǎo)+造血干細(xì)胞移植治療、未依從治療均是MM病人治療無效的影響因素，與既往報道相符［14-15］。年齡越高，病人對臨床治療方案的耐受性越差，且治療反應(yīng)越不靈敏；血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變、白蛋白水平降低、BMPC＜10%則意味著MM病人病情嚴(yán)重，可增加臨床治療難度和治療無效的風(fēng)險。造血干細(xì)胞移植治療能夠利用造血干細(xì)胞的自我復(fù)制、多向分化潛能維持骨髓的結(jié)構(gòu)與功能，擔(dān)負(fù)起造血功能，包括紅細(xì)胞系統(tǒng)、巨核細(xì)胞系統(tǒng)、白細(xì)胞系統(tǒng)及免疫功能的重建，因此MM病人采用造血干細(xì)胞移植治療可增強(qiáng)效果。既往有研究證實合并淀粉樣變是MM病人死亡的危險因素［16］，可能是因為病人長期貧血、腎功能不全或有遺傳易感性，M蛋白錯誤折疊、異常沉積是淀粉樣變的發(fā)生機(jī)制，可影響藥物的吸收與利用，還可增加治療難度，導(dǎo)致治療無效；未依從治療也可影響療效。另有研究顯示［17］，不同免疫分型也可影響MM病人的治療效果，本研究與該報道不符，可能是因為病人治療方案、治療依從性等差異所致。

本研究重點(diǎn)探討的MM病人的臨床特征以指導(dǎo)治療，并發(fā)現(xiàn)血肌酐水平升高、血鈣離子水平升高、血清LDH水平升高、貧血、骨骼損害、合并淀粉樣變血清白蛋白水平降低、BMPC＜10%均可增加治療無效的風(fēng)險，誘導(dǎo)+造血干細(xì)胞移植治療則可增強(qiáng)效果，具有創(chuàng)新性和臨床意義。