不可手術(shù)食管癌患者序貫加量IMRT 與同步推量IMRT 的劑量學(xué)比較分析

李玉鋒，沈 蓮，孟令新，厲兵城，王海燕，汪運(yùn)鵬，蘇 娜，宋海濤

食管癌在中國惡性腫瘤的發(fā)病率、死亡率排行榜中分別占第6 位、第4 位[1]。食管癌患者往往因臨床癥狀出現(xiàn)較晚，發(fā)現(xiàn)時(shí)已為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)；另有些食管癌患者因合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病或其他因素不能或不宜手術(shù)。為了提高這類患者的療效，放射治療（簡稱放療）成為食管癌患者主流治療方法之一。

調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）相比適形放療和普通放療，能準(zhǔn)確高靶區(qū)劑量、減低危及器官（organ at risk，OAR）受照劑量，有不可比擬的優(yōu)勢[2，3]。 調(diào)強(qiáng)放療有很多實(shí)現(xiàn)方式[4]，序貫加量調(diào)強(qiáng)放療（sequential boost intensity-modulated radiotherapy，SB-IMRT） 技術(shù)和同步推量調(diào)強(qiáng)放療（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiotherapy，SIB-IMRT）技術(shù)是目前常用的兩種。 SBIMRT 采用常規(guī)放療劑量方案（1.8 ～2.0 Gy/f），是最基本、最常用的放療方式，常常需要兩個(gè)不同的計(jì)劃來完成食管癌的放療處方要求。而SIB-IMRT 是一種新的劑量分割模式，即同一個(gè)治療計(jì)劃達(dá)到腫瘤計(jì)劃靶區(qū)（planning gross target volume，PGTV）根治量，臨床計(jì)劃靶區(qū)（planning clinical tumor volume，PCTV）預(yù)防照射劑量，無需后期局部或縮野追加劑量。SIB-IMRT技術(shù)在治療食管癌的應(yīng)用中開創(chuàng)了一個(gè)新的治療模式， 筆者比較SB-IMRT 計(jì)劃與SIB-IMRT 計(jì)劃在不可手術(shù)的食管癌治療中在靶區(qū)參數(shù)區(qū)別，以及它們對(duì)正常器官的影響程度。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇日照市人民醫(yī)院2018 年10 月至2022 年5月擬做放療的不可手術(shù)的食管癌患者30 例， 其中男性25 例，女性5 例；年齡60 ～88 歲，中位年齡68.2歲； 病變長度4.0 ～17.6 cm， 平均病變長度6.37 cm（標(biāo)準(zhǔn)差2.76 cm）； 參考第7 版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期[5]，臨床分期為cTxN1-2M0-1 期。 全部患者均了解治療方案并簽訂知情同意書。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)診斷結(jié)果證實(shí)為食管鱗癌患者； ②經(jīng)外科評(píng)估不適合/拒絕手術(shù)的食管癌患者、 患者或家屬拒絕手術(shù)的患者；③Karnofsky（KPS）評(píng)分不小于70 分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在放療禁忌證；②影像學(xué)證實(shí)腫瘤侵犯氣管支氣管或氣管食管瘺；③預(yù)期生存期小于3 個(gè)月；④患有精神疾病者。

1.2 方法

1.2.1 體位固定及掃描

患者采用荷蘭飛利浦大孔徑CT 模擬定位機(jī)掃描定位，取仰臥位，雙手置于頭頂，體部熱塑膜塑形并固定；在X、Y、Z軸方向上做出皮膚體表標(biāo)記，掃描范圍聽眥線水平下界至腰椎4 下緣。薄層掃描圖像傳至Varian Eclipse15.5 治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.2.2 靶區(qū)及危及器官的勾畫

按照2021 年版中國食管癌放療指南[6]推薦的累及野照射，大體腫瘤靶區(qū)（gross target volume，GTV）：醫(yī)學(xué)影像檢查資料，如增強(qiáng)CT 和MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像 （positron emission tomography，PET）和內(nèi)鏡、腔鏡等可見的食管異常占位和＞10 mm 的可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。 臨床靶區(qū) （clinical tumor volume，CTV）、計(jì)劃靶區(qū)（planning tumor volume，PTV）：包括將GTV 和可疑/高度危險(xiǎn)轉(zhuǎn)移的區(qū)域包在CTV 里，GTV 外擴(kuò)3 mm 形成為PGTV，CTV 外擴(kuò)5 mm 形成PCTV（根據(jù)筆者所在單位實(shí)測數(shù)據(jù)取平均值），外擴(kuò)后按解剖結(jié)構(gòu)修整。 OAR 包括脊髓、心、肺臟等。

1.2.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)

首先用Eclipse13.5 放療計(jì)劃系統(tǒng)導(dǎo)入患者詳細(xì)的定位斷層影像，分別勾畫出腫瘤靶區(qū)及OAR，固定同一名物理師按要求制定計(jì)劃。 SB-IMRT 第一階段計(jì)劃PCTV 50 Gy，劑量均分25 次完成；完成后修改照射野、 修改放療計(jì)劃局部加照至腫瘤病灶（PGTV）10 Gy，均分5 次完成。再將兩套計(jì)劃疊加處理合成一套計(jì)劃后，根據(jù)處方劑量要求優(yōu)化并記錄靶區(qū)參數(shù)和OAR 限量。 SIB-IMRT 是一種新的劑量分割模式，一個(gè)計(jì)劃中PCTV 50.4 Gy，PGTV 59.92 Gy 劑量同步給予，共28 次完成，即同一個(gè)治療計(jì)劃達(dá)到PGTV 根治量、PCTV 預(yù)防照射劑量， 無需后期局部或縮野追加劑量。 計(jì)劃審核按照靶區(qū)勾畫、射束設(shè)野、靶區(qū)覆蓋、劑量均勻性、OAR、 處方劑量（contours、beams/field、coverage、heterogeneity、organ at risk、prescription，CBCHOP）法，分層逐步審核靶區(qū)勾畫范圍、射束射野角度方向、靶區(qū)覆蓋率等靶區(qū)參數(shù)、OAR 和處方劑量等限量條件， 要求每個(gè)方面都按標(biāo)準(zhǔn)審核達(dá)到醫(yī)囑要求。

1.2.4 處方劑量要求

參照國際輻射單位與測量委員會(huì)（International Commission on Radiation Units and Measurements，ICRU）89 號(hào)文件推薦的PTV 劑量的有效參數(shù)評(píng)價(jià)[7，8]：PCTV/PGTV 劑量限制要求≥95%PCTV/PGTV 達(dá)到100%處方劑量，最高劑量＜115%，最低劑量＞93%；OAR 劑量限制，雙肺V20（劑量≥20 Gy 肺體積占全肺體積的百分比）≤30%， 雙肺V30（劑量≥30 Gy肺體積占全肺體積的百分比）≤20%，雙肺V5（劑量≥5 Gy 肺體積占全肺體積的百分比）＜60%， 心臟V30（劑量≥30 Gy 的心臟體積占全心臟體積百分比）≤40%，心臟Dmean ≤28 Gy，脊髓最大劑量Dmax≤45 Gy。

1.2.5 分析指標(biāo)

靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)如下。

據(jù)劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）統(tǒng)計(jì)劑量分布指標(biāo)包括PGTV 和PCTV 的受照的最大劑量 （maximum dose，Dmax）、 最小劑量（minimum dose，Dmin）和平均劑量（mean dose，Dmean）及PCTV適形指數(shù)（conformity index，CI）、均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI）、靶區(qū)覆蓋度（target coverage，TC），其中CI、HI、TC 是評(píng)估IMRT PTV 劑量分布的有效參數(shù)[7，8]。CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref）（其中：Vt，ref為95%處方劑量的等劑量線包繞的PCTV；Vt為靶區(qū)體積；Vref為95 %處方劑量的等劑量線包繞的所有區(qū)域的體積），CI 取值區(qū)間為0 ～1，越接近l 表示適形度越好。HI=D5/D95（其中：D5為包繞5%PTV 的高劑量區(qū)的最低劑量；D95為包繞95%PTV 的高劑量區(qū)的最低劑量），HI 越接近1 代表靶區(qū)劑量分布均勻性越好。TC=接受處方劑量的靶區(qū)體積（Vt100）與總靶區(qū)體積（VPTV）的比值。

PGTV 和PCTV 的生物效應(yīng)劑量（biological effective dose，BED）是一種用于評(píng)估放療效果的標(biāo)準(zhǔn)。 它是一種將放療劑量與治療計(jì)劃的治療效果聯(lián)系起來的方法，可以用于評(píng)估放療的療效，以及放療劑量的有效性。BED=nd×[1+d/（α/β）]，其中：d為每次治療劑量；n為治療次數(shù)；α/β 為組織損傷恢復(fù)時(shí)間。

OAR 的劑量學(xué)參數(shù)：雙肺V5、V20、V30、平均肺劑量（mean lung dose，MLD）；心臟V30、V40、平均心臟劑量（mean heart dose，MHD）；脊髓Dmax。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種計(jì)劃靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)的比較

PCTV-Dmax、PCTV-Dmin 和PGTV-Dmax 在兩種計(jì)劃的劑量值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但PCTV-Dmean、PGTV-Dmin、PGTV-Dmean 在SIBIMRT 計(jì)劃中劑量值均低于SB-IMRT 計(jì)劃， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩種計(jì)劃靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of dosimetric parameters of target area between 2 plans

2.2 兩種計(jì)劃的臨床計(jì)劃靶區(qū)CI、HI、TC 比較

兩種計(jì)劃TC 比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 SB-IMRT 計(jì)劃的CI 優(yōu)于SIB-IMRT 計(jì)劃，而SIB-IMRT 計(jì)劃的HI 優(yōu)于SB-IMRT 計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩種計(jì)劃的PCTV CI、HI、TC 比較Tab.2 Comparison of PCTV CI，HI and TC between 2 plans

2.3 計(jì)劃靶區(qū)和臨床計(jì)劃靶區(qū)的BED

SIB-IMRT 計(jì)劃的PGTV-BED 和PCTV-BED 分別為72.74 Gy、59.47 Gy；SB-IMRT 計(jì)劃PGTV-BET和PCTV-BED 分別為72 Gy、60 Gy。

2.4 危及器官的劑量學(xué)參數(shù)比較

SIB-IMRT 計(jì)劃的脊髓Dmax、 雙肺V5和心臟的MHD 低于SB-IMRT 計(jì)劃，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 雙肺V10、V20、V30、MLD 值和心臟V30、V40比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表3，圖1、2。

圖1 SIB-IMRT 計(jì)劃常規(guī)射野（A）和SB-IMRT 計(jì)劃疊加后射野（B）分布圖Fig.1 Images of conventional field of SIB-IMRT plan(A)and superimposed field of SB-IMRT plan(B)

圖2 SB-IMRT 與SIB-IMRT 的劑量學(xué)DVH 圖Fig.2 Dosimetric DVH diagrams of SB-IMRT and SIB-IMRT

表3 兩種計(jì)劃雙肺、心臟、脊髓劑量比較Tab.3 Comparison of dose in lung，heart and spinal cord between 2 plans

3 討論

由于解剖結(jié)構(gòu)位置上食管離心臟、 雙側(cè)肺臟、脊髓等重要器官較近，食管癌放療會(huì)給這些器官帶來潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥[9]。 如何做到精準(zhǔn)放療腫瘤病灶的同時(shí)減少周圍重要解剖器官的照射是放療的重要課題。隨著放療技術(shù)的不斷更新，放療在不可手術(shù)的食管癌的應(yīng)用地位越來越重要[7，10]，以調(diào)強(qiáng)放療為主的綜合治療作為食管癌主要治療方案已被證實(shí)能提升患者的總生存率和局部控制率[8]，且患者的治療相關(guān)毒性反應(yīng)多為1 ～3 級(jí)[11，12]。 IMRT 計(jì)劃目前已在臨床上廣泛應(yīng)用于鼻咽、乳腺癌、宮頸癌及非小細(xì)胞肺癌等病種并取得安全可靠療效[13～15]。

筆者研究結(jié)果兩種計(jì)劃都能滿足處方劑量要求，兩種計(jì)劃的PCTV-Dmax、PCTV-Dmin 和PGTVDmax 靶區(qū)劑量參數(shù)值未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 SIBIMRT 計(jì)劃中PCTV-Dmean、PGTV-Dmin、PGTVDmean 低于SB-IMRT 計(jì)劃， 根據(jù)評(píng)價(jià)計(jì)劃的劑量均勻性的原則（對(duì)于靶區(qū)劑量分布，一般要求盡可能均勻， 與處方劑量偏差不超過±5%），SIB-IMRT 計(jì)劃劑量均勻性更優(yōu)于SB-IMRT 計(jì)劃。PCTV-TC 在兩種計(jì)劃間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 SB-IMRT 計(jì)劃的CI 優(yōu)于SIB-IMRT 計(jì)劃， 而SIB-IMRT 計(jì)劃的HI 優(yōu)于SBIMRT 計(jì)劃，兩種計(jì)劃間CI、HI 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；這與徐朋琴等[16，17]報(bào)道的略有不同。分析原因除了與計(jì)劃設(shè)計(jì)的物理師個(gè)體差異有關(guān)，更大原因在于IMRT 計(jì)劃的實(shí)現(xiàn)方式。 SIB-IMRT 計(jì)劃是在一個(gè)計(jì)劃中根據(jù)靶區(qū)和周圍器官的三維解剖，以及預(yù)訂的兩種靶區(qū)劑量目標(biāo)值和OAR 限量值， 利用優(yōu)化算法，借助計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算射野方向上應(yīng)需要的強(qiáng)度分布[18，19]。它是逆向計(jì)劃設(shè)計(jì)，能規(guī)劃出到達(dá)預(yù)期方案的最理想的射線能量通量分布， 達(dá)到治療要求[20]。而SB-IMRT 計(jì)劃是兩個(gè)分別獨(dú)立設(shè)計(jì)的計(jì)劃疊加后統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)， 兩個(gè)計(jì)劃的射線通量分布缺乏協(xié)調(diào)性，疊加后數(shù)據(jù)會(huì)影響整體的CI、HI。 但是這兩種計(jì)劃的CI、HI 都能滿足處方劑量要求，在審核計(jì)劃時(shí)應(yīng)綜合所有計(jì)劃參數(shù)，尤其是OAR 限量方面更值得關(guān)注。另外，在輻照過程中，生物劑量與物理吸收劑量呈高度相關(guān)[21]。 根據(jù)BED 公式，每次照射劑量越大，生物效應(yīng)越大[22]。 筆者研究SIB-IMRT 計(jì)劃的PGTV 受到大于常規(guī)分割的劑量照射（＞2 Gy），BED 劑量高于SBIMRT 計(jì)劃， 且放療次數(shù)和總劑量時(shí)間低于后組，具有高效、生物效應(yīng)高的優(yōu)點(diǎn)，能更好地克服腫瘤細(xì)胞加速再增殖，提高局部控制率[23]。

OAR 受照劑量直接關(guān)系著患者胸部放療后的長期和短期并發(fā)癥。 雙肺的受照射量增加，放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）發(fā)生率也相應(yīng)增加[24，25]。多位學(xué)者研究證實(shí)肺臟V5、V10、V20、MLD 是預(yù)測RP 的危險(xiǎn)因素[26，27]。另外，心臟和脊髓的受照射量也應(yīng)引起高度關(guān)注。 筆者研究兩種計(jì)劃中靶區(qū)的OAR 評(píng)價(jià)指標(biāo)雙肺V10、V20、V30和MLD 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而雙肺V5差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；心臟V30、V40兩種計(jì)劃比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但SIB-IMRT 計(jì)劃的心臟MHD 低于SB-IMRT 組數(shù)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 兩種計(jì)劃的脊髓Dmax 均低于要求的45 Gy，DVH 顯示SIB-IMRT 計(jì)劃脊髓Dmax 低于SB-IMRT組。 從上面統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以看出心臟、雙肺和脊髓受照射量SIB-IMRT 計(jì)劃更低于SB-IMRT 計(jì)劃， 原因與SIB-IMRT 計(jì)劃逆向設(shè)計(jì)和優(yōu)化方式密切相關(guān)，預(yù)示著SIB-IMRT 計(jì)劃在保護(hù)OAR 方面有更大優(yōu)勢。 與邱恩毅等[28]報(bào)道發(fā)現(xiàn)相似，非手術(shù)食管癌的SIB-IMRT 提高腫瘤靶區(qū)劑量，同時(shí)降低脊髓、心臟平均劑量（與常規(guī)調(diào)強(qiáng)放療的劑量學(xué)相比）。

眾所周知，在臨床已實(shí)施的計(jì)劃內(nèi)，即使是相同病種，也會(huì)有位置、大小、體積等不同的差異，相應(yīng)放療PTV 也存在差異，最終放療計(jì)劃參數(shù)和OAR 限量也存在很大差異。目前傳統(tǒng)的放療計(jì)劃質(zhì)量評(píng)價(jià)主要是根據(jù)等劑量曲線、截面劑量分布劑量和DVH，缺少系統(tǒng)的評(píng)價(jià)方法。根據(jù)CB-CHOP 法評(píng)價(jià)放療計(jì)劃具有較大優(yōu)勢，它是根據(jù)個(gè)體不同的病情、綜合患者各方面的因素加以審核， 權(quán)衡利弊計(jì)劃的各項(xiàng)參數(shù)，更有利于放療臨床效果。 例如患者肺功能很差，有肺氣腫、肺大泡、肺心病等病史，那么會(huì)嚴(yán)格限制肺的限量， 甚至為了降低肺限量還會(huì)犧牲靶區(qū)的適形度；如果患者有心功能異常、心力衰竭等基礎(chǔ)病，則重點(diǎn)減低心臟OAR 受照劑量，此原則與Beukema JC 等[29]報(bào)道基本一致。

綜上所述， 采用CB-CHOP 法審核計(jì)劃后發(fā)現(xiàn)，相似或/和相等處方劑量的SB-IMRT 計(jì)劃和SIBIMRT 計(jì)劃，前者僅在CI 略占優(yōu)勢，后者計(jì)劃一次成型，能同時(shí)給予腫瘤靶區(qū)和臨床預(yù)防靶區(qū)不同梯度的劑量照射，且具有高效、精確，生物效應(yīng)高、OAR 受量更低的優(yōu)勢，值得臨床推廣。