線粒體自噬在激素性股骨頭壞死發(fā)病中的作用及研究進(jìn)展

張勇杰 曹林忠 萬超超 汪小敏 馬成祥 楊博 楊小瑞 胡康一 尚征亞

【摘 要】 近年研究發(fā)現(xiàn)，激素性股骨頭壞死的發(fā)生、發(fā)展受多機(jī)制共同調(diào)控，而線粒體自噬紊亂就是其中主要機(jī)制之一。線粒體自噬紊亂可導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡，成骨細(xì)胞骨形成減少，破骨細(xì)胞骨吸收增加，及骨內(nèi)血管內(nèi)皮修復(fù)受阻等，從而誘導(dǎo)激素性股骨頭壞死發(fā)生。從分子及細(xì)胞層面闡述線粒體自噬的相關(guān)機(jī)制及其對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞與骨內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響，以期為靶向調(diào)控線粒體自噬防治激素性股骨頭壞死提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 激素性股骨頭壞死；線粒體自噬；糖皮質(zhì)激素；機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

長(zhǎng)期或過量使用糖皮質(zhì)激素是骨細(xì)胞代謝失衡、激素性股骨頭壞死（steroid-induced avascular necrosis of the femoral head，SANFH）發(fā)病的主要因素［1］。近年來，由于激素在臨床中大量使用，SANFH發(fā)病率越來越高，據(jù)報(bào)道美國(guó)每年新增

2萬～3萬例，中國(guó)每年新增近20萬例［2］。目前，SANFH治療預(yù)后較差，部分患者最終發(fā)展為股骨頭塌陷，不得不進(jìn)行換髖治療；而年輕的SANFH患者不可避免進(jìn)行二次甚至多次翻修，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，增加家庭負(fù)擔(dān)［3］?；诖罅康膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，證實(shí)SANFH的發(fā)生、發(fā)展是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，線粒體自噬是其中主要機(jī)制之一。線粒體自噬可以通過影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能及活性，進(jìn)而影響SANFH的進(jìn)

程［4］。因此，深入探討調(diào)控線粒體自噬機(jī)制及其對(duì)BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞存活與功能的影響，對(duì)于防治SANFH尤為必要。

1 線粒體自噬概述與調(diào)控

1.1 線粒體自噬概述 自噬是細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，也是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，能夠清除降解受損的胞漿內(nèi)容物，進(jìn)行物質(zhì)與能量的再循環(huán)，為細(xì)胞生存提供能量和適宜的環(huán)境［5］。線粒體自噬作為自噬的一種形式，具有清除細(xì)胞內(nèi)衰老及損傷線粒體的作用，包括起始、延長(zhǎng)、成熟和融合4個(gè)階段。線粒體受到應(yīng)激后發(fā)出信號(hào)并形成雙層膜結(jié)構(gòu)的吞噬小泡，吞噬小泡膜延伸聚合為吞噬小體后包裹損傷或衰老的線粒體并與溶酶體融合，經(jīng)溶酶體內(nèi)的水解酶降解后，釋放至胞質(zhì)中參與物質(zhì)代謝再循環(huán)。線粒體自噬作為線粒體質(zhì)量控制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是無法修復(fù)的受損線粒體走向細(xì)胞壞死或細(xì)胞凋亡前，維持細(xì)胞活性的最后一道防線。然而，不受控制的、過度的線粒體自噬會(huì)導(dǎo)致正常線粒體缺乏，三磷酸腺苷水平降低，影響細(xì)胞的正常生命活動(dòng)。

1.2 線粒體自噬的調(diào)控 線粒體自噬是多信號(hào)通路、多機(jī)制共同調(diào)控的過程。研究發(fā)現(xiàn)，PINK1/Parkin通路是線粒體自噬的主要調(diào)控途徑，位于線粒體膜上的蛋白與脂質(zhì)，如Nip3樣蛋白X（NIX）、Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3（BNIP3）、Fun14結(jié)構(gòu)相關(guān)蛋白1（FUNDC1）、雙磷脂酰甘油等對(duì)線粒體自噬的調(diào)節(jié)也具有重要作用［6］。

1.2.1 PINK1/Parkin信號(hào)通路 PINK1/Parkin通路是調(diào)控線粒體自噬的關(guān)鍵通路，PINK1是靶向連接線粒體，具有感知受損線粒體功能的絲氨酸激酶，由N端線粒體靶向序列（MTS）、α-螺旋跨膜（TM）段與Ser/Thr激酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。Parkin由N端泛素樣（UBL）結(jié)構(gòu)域及RING0、RING1、IBR和RING2結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。正常情況下，PINK1中MTS在外膜易位酶的幫助下，易位于線粒體中心基質(zhì)，并被線粒體處理肽酶（MPP）切割，TM段被早衰蛋白關(guān)聯(lián)菱形樣蛋白酶（PARL）切割，線粒體膜外PINK1剩余部分分離至胞質(zhì)進(jìn)行降解。Parkin的UBL結(jié)構(gòu)域負(fù)調(diào)控E3-泛素連接酶活性，使Parkin在細(xì)胞質(zhì)中處于靜止?fàn)顟B(tài)。若線粒體功能異常，活性氧水平增加，線粒體膜去極化，部分PINK1未能經(jīng)MPP與PARL切割，形成同源二聚體并自磷酸化，促進(jìn)Parkin大量轉(zhuǎn)位至線粒體外膜，其UBL結(jié)構(gòu)域內(nèi)的Ser 65激活Parkin，泛素化線粒體膜蛋白與吞噬體的微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）中LC3-Ⅱ結(jié)合，或與含有LC3-Ⅱ結(jié)構(gòu)的p62聚集后與吞噬體結(jié)合，促進(jìn)線粒體自噬［7-8］。

1.2.2 線粒體膜蛋白與線粒體自噬 BNIP3L/NIX是嵌于線粒體外膜上的蛋白，可通過BH3結(jié)構(gòu)域與LC3結(jié)合，誘導(dǎo)線粒體自噬［9］。同時(shí)，NIX與Parkin依賴的線粒體自噬有關(guān)，BNIP3L/NIX可作為Parkin的底物被泛素化，募集LC3接頭蛋白NBR1，將線粒體靶向至吞噬體，介導(dǎo)線粒體自噬。LI等［10］發(fā)現(xiàn)，沉默BNIP3L/NIX時(shí)，細(xì)胞內(nèi)線粒體吞噬小體數(shù)量顯著減少，線粒體數(shù)量增多，提示BNIP3L/NIX與線粒體自噬有關(guān)。LAMPERT等［11］通過觀察自噬受體在祖細(xì)胞中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)PRKN轉(zhuǎn)錄僅能夠在0.2%～0.4%的細(xì)胞中檢測(cè)到，表明在祖細(xì)胞內(nèi)可能存在不依賴Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬機(jī)制，并進(jìn)一步證實(shí)敲除BNIP3L蛋白后受損線粒體形成增加，線粒體自噬受損，與LI等［10］結(jié)論一致。BNIP3作為線粒體膜上的特殊蛋白，在低氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）的調(diào)控下，其表達(dá)水平升高并通過二聚化形成同源二聚體與LC3反應(yīng)，介導(dǎo)線粒體自噬。低氧或應(yīng)激時(shí)，其LIR結(jié)構(gòu)附近的Ser17位點(diǎn)與Ser24位點(diǎn)被磷酸化，導(dǎo)致BNIP3與LC3之間作用加強(qiáng)并進(jìn)一步促進(jìn)線粒體自噬［12］。此外，BNIP3可以抑制PINK1水解，促使PINK1在線粒體外膜上積累及Parkin線粒體聚集，進(jìn)而調(diào)控線粒體自噬。LIN等［13］發(fā)現(xiàn)，通過HIF1A和BNIP3上調(diào)后，能夠促進(jìn)細(xì)胞線粒體自噬。FUNDC1也是線粒體外膜蛋白，能夠與LC3結(jié)合觸發(fā)線粒體自噬。低氧條件時(shí)，磷酸甘油酸變位酶5使FUNDC1的Ser13發(fā)生去磷酸化，ULK1催化FUNDC1的Ser17磷酸化，促進(jìn)線粒體自噬。LI等［14］發(fā)現(xiàn)，NLRX1的表達(dá)降低可促進(jìn)FUNDC1磷酸化，使其無法與受損線粒體外膜上的自噬信號(hào)蛋白NIPSNAP1和NIPSNAP2結(jié)合啟動(dòng)線粒體自噬。以上可見，通過調(diào)控線粒體膜蛋白可以有效調(diào)節(jié)線粒體自噬水平。

1.2.3 線粒體膜脂質(zhì)與線粒體自噬 線粒體膜脂質(zhì)也可以介導(dǎo)線粒體自噬的發(fā)生。雙磷脂酰甘油通常情況下位于線粒體內(nèi)膜的脊褶皺處，若線粒體功能發(fā)生異常，雙磷脂酰甘油經(jīng)核苷二磷酸激酶-D介導(dǎo)易位于線粒體外膜，易位后的雙磷脂酰甘油被識(shí)別后與位于吞噬小體上LC3的N-端螺旋結(jié)構(gòu)結(jié)合，啟動(dòng)線粒體自噬過程［15-16］。IRIONDO等［17］認(rèn)為，雙磷脂酰甘油在線粒體自噬中具有重要作

用；并通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LC3A是LC3家族中與雙磷脂酰甘油結(jié)合并調(diào)控線粒體自噬的主要成員，在雙磷脂酰甘油氧化時(shí)，LC3A能夠識(shí)別線粒體外膜中氧化的雙磷脂酰甘油，調(diào)控線粒體自噬，使其不受凋亡機(jī)制的影響，防止凋亡的過度激活，而LC3B隨著氧化與雙磷脂酰甘油的相互作用能力降低。綜上，調(diào)控線粒體膜脂質(zhì)也可作為調(diào)節(jié)線粒體自噬的重要途徑。

2 線粒體自噬對(duì)SANFH的影響

BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體自噬水平異常，引起B(yǎng)MSCs成骨-成脂分化紊亂、成骨細(xì)胞骨形成能力與破骨細(xì)胞骨吸收能力失衡，以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致骨穩(wěn)態(tài)破壞和股骨頭微循環(huán)障礙，是影響SANFH發(fā)病的重要因素。

2.1 線粒體自噬與BMSCs BMSCs是人體內(nèi)具有成骨和成脂分化潛能的干細(xì)胞，其成骨-成脂分化失衡是影響SANFH發(fā)病及預(yù)后的重要因素。適度的線粒體自噬對(duì)于BMSCs的分化與存活意義重大。若線粒體自噬受阻，受損線粒體未能及時(shí)清除或線粒體自噬過度，正常線粒體大量降解，均會(huì)促使BMSCs衰老、凋亡。FENG等［18］發(fā)現(xiàn)，大鼠BMSCs中線粒體自噬增強(qiáng)后，能夠上調(diào)干細(xì)胞標(biāo)志物Oct4及Sox2的表達(dá)，促進(jìn)BMSCs的干性特征。張飛等［19］通過觀察p53和Parkin調(diào)節(jié)線粒體自噬對(duì)BMSCs凋亡及骨修復(fù)能力的影響，發(fā)現(xiàn)BMSCs/Parkin/Shp53組細(xì)胞中線粒體自噬能力顯著增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡率和β-半乳糖甘酶陽性細(xì)胞比率最低；XACB/BMSCs/Parkin/Shp53組骨壞死區(qū)的新骨組織和骨鈣素水平最高，且12周后骨壞死區(qū)完全修復(fù)。結(jié)果表明，p53和Parkin可以通過調(diào)節(jié)線粒體自噬防止BMSCs凋亡和衰老，并提高BMSCs對(duì)SANFH的修復(fù)作用。FAN等［20］發(fā)現(xiàn)，BMSCs經(jīng)H2O2刺激后線粒體自噬能力下降，BMSCs凋亡增加，而增強(qiáng)線粒體自噬能夠保護(hù)BMSCs免受氧化應(yīng)激引起的凋亡。以上可見，線粒體自噬與BMSCs的存活密切相關(guān)；若線粒體自噬失常或過度，BMSCs凋亡增加，骨修復(fù)能力降低，進(jìn)而參與SANFH的發(fā)生、發(fā)展。

2.2 線粒體自噬與成骨細(xì)胞 成骨細(xì)胞是具有骨形成功能的細(xì)胞，對(duì)于骨穩(wěn)態(tài)的平衡具有重要意義，影響著SANFH的發(fā)病及預(yù)后。線粒體自噬對(duì)于成骨細(xì)胞的存活影響巨大，線粒體是產(chǎn)生活性氧的主要場(chǎng)所。若線粒體自噬失常，受損線粒體未能及時(shí)清除，則產(chǎn)生大量活性氧并蓄積于細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步損傷線粒體釋放活性氧，形成惡性循環(huán)?；钚匝蹩赏ㄟ^抑制PI3K/AKT信號(hào)通路與MAPK通路，激活JNK通路與核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路，造成成骨細(xì)胞死亡或凋亡［21］。線粒體自噬過度與成骨細(xì)胞凋亡也存在密切關(guān)系，過度線粒體自噬導(dǎo)致成骨細(xì)胞內(nèi)正常線粒體降解，細(xì)胞失去能量來源無法進(jìn)行正常的生命活動(dòng)，甚至凋亡。LEE等［22］發(fā)現(xiàn)，PINK1基因缺失的去卵巢小鼠成骨細(xì)胞中線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞，成骨細(xì)胞分化受抑制，小鼠骨骼骨量降低，且上調(diào)成骨細(xì)胞分化過程中PINK1的表達(dá)，堿性磷酸酶、骨唾液酸蛋白、骨橋蛋白和骨鈣蛋白等成骨標(biāo)志物的表達(dá)隨之增加。然而，ZHAO等［23］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Parkin敲除后，LC3B表達(dá)下調(diào)，p62表達(dá)上調(diào)，骨保護(hù)素、骨鈣素、Runx-2和堿性磷酸酶等成骨相關(guān)標(biāo)志物水平下降，認(rèn)為抑制PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬，能夠增強(qiáng)成骨細(xì)胞骨形成能力，線粒體自噬與成骨細(xì)胞骨形成呈負(fù)相關(guān)。總之，線粒體自噬具有雙重作用，線粒體自噬過度或不足均會(huì)影響成骨細(xì)胞骨形成能力，調(diào)控線粒體自噬使其處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)對(duì)維持骨穩(wěn)態(tài)、防治SANFH意義重大。

2.3 線粒體自噬與破骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞是人體內(nèi)唯一具有骨吸收功能的細(xì)胞，在骨的修復(fù)與重建中發(fā)揮著重要作用，與SANFH發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。雖然線粒體自噬與破骨細(xì)胞之間的作用機(jī)制尚未十分明確，但大量研究已經(jīng)證實(shí)破骨細(xì)胞增殖分化與線粒體自噬存在密切關(guān)系，線粒體自噬激活一方面能夠增強(qiáng)破骨細(xì)胞骨吸收能力，一方面可以影響破骨細(xì)胞存活。ZHENG等［24］證實(shí)，線粒體自噬在破骨細(xì)胞骨吸收及存活過程中發(fā)揮著重要作用，破骨細(xì)胞骨吸收及降解過程中會(huì)釋放溶酶體，激活骨吸收蛋白的表達(dá)而降解骨質(zhì)，并誘導(dǎo)自噬標(biāo)志蛋白LC3定位于破骨細(xì)胞褶皺邊緣，促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡。祝震亞等［25］發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松大鼠骨量丟失增加，破骨細(xì)胞存活率升高，而破骨細(xì)胞中線粒體自噬形成的溶酶體及吞噬體增多，PINK1/Parkin信號(hào)通路激活，認(rèn)為線粒體自噬激活可導(dǎo)致大鼠破骨細(xì)胞存活數(shù)量增加。AOKI等［26］發(fā)現(xiàn)，給予小鼠自噬抑制劑氯喹二磷酸7 d后，小鼠血清中抗酒石酸酸性磷酸酶-5b活性降低，結(jié)果表明，通過抑制線粒體自噬可以有效地降低破骨細(xì)胞骨吸收能力。以上可見，調(diào)控破骨細(xì)胞內(nèi)線粒體自噬是抑制破骨細(xì)胞骨吸收活性及存活的潛在機(jī)制，也是防治SANFH的重要途徑。

2.4 線粒體自噬與血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是影響SANFH發(fā)病的重要因素，血管內(nèi)皮損傷后會(huì)引起血栓形成及血液外滲，升高骨內(nèi)壓，導(dǎo)致股骨頭發(fā)生缺血性壞死。細(xì)胞內(nèi)線粒體功能障礙，三磷酸腺苷生成減少，活性氧水平上升是血管內(nèi)皮損傷的重要原因［27］。通過激活PINK1/Parkin信號(hào)通路，過表達(dá)FUNDC1等相關(guān)蛋白，調(diào)控線粒體自噬可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。ZHENG等［28］發(fā)現(xiàn)，氧化低密度脂蛋白能降低血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體膜電位，升高細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，導(dǎo)致線粒體通透性過渡孔開放，線粒體自噬功能受損，通過過表達(dá)Opa1促進(jìn)線粒體自噬能恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞活力并減少細(xì)胞凋亡。XI等［29］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)燈盞花素處理后內(nèi)皮細(xì)胞活性增加，細(xì)胞內(nèi)PINK1、Parkin、LC3Ⅱ和自噬相關(guān)基因5表達(dá)上調(diào)，p62表達(dá)下調(diào)，表明通過應(yīng)用燈盞花素上調(diào)PINK1/Parkin信號(hào)通路，促進(jìn)線粒體自噬，可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。ZHU等［30］發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬受阻，受損線粒體積累是血管內(nèi)皮損傷的重要原因。通過上調(diào)PINK1/Parkin通路介導(dǎo)的線粒體自噬，減少線粒體活性氧的產(chǎn)生，可以有效避免血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，與XI等［29］研究結(jié)果一致。綜上，血管內(nèi)皮損傷是SANFH的病理改變之一，影響SANFH的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，通過調(diào)控線粒體自噬可以促進(jìn)受損血管內(nèi)皮的修復(fù)，避免血栓形成及血液外滲，防止股骨頭發(fā)生缺血性壞死。

3 小結(jié)與展望

線粒體自噬是受損線粒體經(jīng)融合、蛋白折疊等過程仍無法修復(fù)時(shí)，維持細(xì)胞活性的最后一道防線。線粒體自噬調(diào)控機(jī)制異常復(fù)雜，除經(jīng)典的PINK1/Parkin信號(hào)通路介導(dǎo)外，還受線粒體膜蛋白及脂質(zhì)，如NIX、BNIP3、FUNDC1及雙磷脂酰甘油等物質(zhì)的調(diào)控。隨著對(duì)線粒體自噬研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)線粒體自噬與SANFH的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。線粒體自噬異?？梢杂绊態(tài)MSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能與活性，導(dǎo)致骨代謝失衡和骨內(nèi)微循環(huán)障礙，進(jìn)而影響SANFH的發(fā)病及預(yù)后。本文對(duì)線粒體自噬的相關(guān)機(jī)制及其對(duì)BMSCs、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞存活與功能的影響進(jìn)行闡述、總結(jié)，為防治SANFH提供新的思路。

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收稿日期：2023-05-24；修回日期：2023-06-29