左心耳封堵術(shù)后裝置不完全內(nèi)皮化的危險(xiǎn)因素及臨床影響

丁樹生 寧彬

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見的一種心律失常，其缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是非房顫患者的4～5倍，是致殘和致死的重要原因，臨床常用抗凝藥預(yù)防缺血性腦卒中，然而抗凝治療客觀上存在出血風(fēng)險(xiǎn)［1］。研究發(fā)現(xiàn)，房顫導(dǎo)致的血栓栓塞事件源于左心房內(nèi)形成的血栓脫落，90%以上房顫患者的血栓來源于左心耳［2-3］。左心耳封堵術(shù)（left atrial appendage closure，LAAC）的理論基礎(chǔ)是通過手術(shù)將左心耳隔絕于循環(huán)之外，近年來逐漸應(yīng)用于臨床，尤其適用于存在抗凝禁忌及腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)防，多項(xiàng)研究已證實(shí)其臨床療效及安全性［4］。LAAC后面臨的主要問題是裝置相關(guān)血栓（device-related thrombosis，DRT）的發(fā)生，PROTECT研究［5］顯示LAAC后裝置相關(guān)血栓發(fā)生率為4.2%，且與再發(fā)性缺血性腦卒中密切相關(guān)。DRT形成多見于封堵器中心螺釘處，與這一特殊凸起部位較難完成內(nèi)皮覆蓋相關(guān)［6-7］。目前對于裝置不完全內(nèi)皮化和DRT形成相關(guān)的研究較少，本研究旨在探討LAAC后裝置不完全內(nèi)皮化的危險(xiǎn)因素及臨床影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2021年1—12月就診于阜陽市人民醫(yī)院接受LAAC聯(lián)合房顫射頻消融術(shù)治療并具有完整隨訪資料的非瓣膜性房顫患者60例。其中置入Watchman封堵器患者26例，置入LACbes患者34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）非瓣膜性房顫患者；（2）房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評估CHA2DS2-VASc≥2分；（3）存在口服抗凝藥物禁忌或不愿意接受長期口服抗凝藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖提示左心房內(nèi)有血栓者；（2）瓣膜性房顫患者；（3）左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%者；（4）嚴(yán)重腎功能不全［腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）＜30 ml/min］者；（5）1個(gè)月內(nèi)新發(fā)缺血性腦卒中者；（6）嚴(yán)重凝血功能異常存在抗凝禁忌者；（7）未控制的紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅳ級患者。本研究經(jīng)阜陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020）9號，所有患者術(shù)前均已簽署知情同意書。

1.2 資料收集

（1）收集患者的一般資料，包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、房顫類型（陣發(fā)性或持續(xù)性）、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、空腹血糖］，左心耳直徑、左心耳深度、左心房大?。ㄖ缸笮姆看笮y量根據(jù)左心房前后徑）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、二尖瓣反流情況，冠心病、高血壓病、心力衰竭、糖尿病、腦卒中、出血事件等病史等；（2）記錄患者術(shù)中左心耳形態(tài)、封堵器類型、封堵器型號、裝置位置、殘余分流、手術(shù)時(shí)間、對比劑劑量；（3）記錄術(shù)后3個(gè)月口服抗凝藥物類型；（4）術(shù)后3個(gè)月及6個(gè)月行心臟CT血管造影（CT angiography，CTA）檢查，觀察裝置內(nèi)皮化、裝置周圍殘余分流、DRT等情況，隨訪不良心腦血管事件［出血事件、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）］發(fā)生情況。

1.3 LAAC聯(lián)合房顫射頻消融及抗凝方案

患者仰臥，在CARTO3D導(dǎo)航系統(tǒng)下行環(huán)肺靜脈前庭電隔離（circumferential pulmonary vein isolation，CPVI），終點(diǎn)為肺靜脈內(nèi)與左心房傳導(dǎo)雙向阻滯，應(yīng)用標(biāo)測或消融導(dǎo)管記錄肺靜脈電位或起搏驗(yàn)證，額外消融線根據(jù)患者情況決定，通過消融術(shù)或者電復(fù)律恢復(fù)竇性心律；行LAAC，在X線透視及心電監(jiān)測下，經(jīng)房間隔穿刺并將輸送系統(tǒng)引入左心耳后給予靜脈內(nèi)肝素，一般在左心耳最大開口直徑的基礎(chǔ)上加4～6 mm作為封堵器的選擇標(biāo)準(zhǔn)。在經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）及數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）引導(dǎo)下，將封堵器送至左心耳，評估封堵效果后釋放封堵器。術(shù)后抗凝方案，對于HAS-BLED評分＜3分患者，采用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）或華法林+氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合治療3個(gè)月；HAS-BLED評分≥3分者，術(shù)后單獨(dú)使用常規(guī)劑量的NOAC或華法林治療3個(gè)月；3個(gè)月時(shí)復(fù)查心臟CTA，如果排除DRT和大于5 mm的殘余分流，改用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療3個(gè)月。術(shù)后6個(gè)月時(shí)復(fù)查心臟CTA，如排除DRT和大于5 mm的殘余分流，予阿司匹林長期維持治療（如阿司匹林不耐受，可用氯吡格雷替代）［8］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑及他汀類藥物等的選擇根據(jù)患者特征及指南推薦［9-10］。

1.4 術(shù)后隨訪

采用Philips256層螺旋CT行冠狀動(dòng)脈CTA檢查，患者仰臥位，采用回顧性心電門控技術(shù)，單次呼氣末屏氣掃描，掃描范圍自氣管隆嵴處1 cm至心臟膈面。采用3D重建技術(shù)進(jìn)行數(shù)字后處理和重建，評估LAAC裝置周圍滲漏的位置，左心房及左心耳［11］。對于封堵器周圍血流直徑≥3 mm， 定義為裝置周圍殘余分流（peri-device leak，PDL，圖1）。在無PDL存在的情況下，左心房與左心耳的CT值差值＞50（hounsfield unit，HU）定義為裝置完全內(nèi)皮化（圖2）；若差值≤50 HU，則定義為裝置不完全內(nèi)皮化（圖3）。封堵器周圍見增強(qiáng)缺損定義為DRT。

圖2 心房顫動(dòng)患者 女，75 歲，Watchman 封堵裝置皮化完全覆蓋，左心房與左心耳的CT 值差值＞50 HUFigure 2 A 75-year-old patient with atrial fibrillation，with Watchman closure device dermatization completely covered，and the difference between the CT values of the left atrium and LAA was ＞50 HU

圖3 心房顫動(dòng)患者 男，53 歲，LACbes 封堵裝置內(nèi)皮化覆蓋不全，左心房與左心耳的CT 值差值≤50 HUFigure 3 A patient with atrial fibrillation，a 53-year-old male，has inadequate endothelial coverage of the LACbes closure device，and the difference between the CT value of the left atrium and LAA is ≤50 HU

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（%）表示。計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料偏態(tài)分布使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。使用二元Logistic回歸分析封堵器術(shù)后內(nèi)皮化不完全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

納入60例患者術(shù)后3個(gè)月中位時(shí)間隨訪，心臟CTA檢查發(fā)現(xiàn)裝置完全內(nèi)皮化患者19例，不完全內(nèi)皮化患者37例，存在PDL患者4例，所有患者均無不良血管事件。術(shù)后6個(gè)月中位時(shí)間隨訪檢查，發(fā)現(xiàn)裝置不完全內(nèi)皮化患者中仍有34例（裝置不完全內(nèi)皮化組）存在內(nèi)皮化不全，其中有1例裝置不完全內(nèi)皮化患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)并發(fā)腦卒中，完全內(nèi)皮化患者22例（裝置完全內(nèi)皮化組），術(shù)后6個(gè)月4例患者PDL仍然存在。兩組患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、既往病史、術(shù)中數(shù)據(jù)、術(shù)后抗凝藥物、PDL、DRT、不良心腦血管事件比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；房顫類型和二尖瓣反流比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011，P=0.029，表1）。

表1 LAAC 術(shù)后 6 個(gè)月裝置完全內(nèi)皮化與不完全內(nèi)皮化 一般資料比較Table1 Comparison of general information on complete endothelialization and incomplete endothelialization of devices at 6 months after LAAC

2.2 兩組患者術(shù)中資料及6個(gè)月不良心腦血管事件比較

置入Watchman封堵器患者26例，置入LACbes患者34例，存在PDL4例，其中2例置入Watchman封堵器，另2例置入LACbes封堵器。兩組患者Watchman例數(shù)、LACbes例數(shù)及尺寸、術(shù)后即刻PDL、裝置位置、殘余分流（mm）、手術(shù)時(shí)間（min）、對比劑劑量（ml）、左心耳形態(tài)、抗凝藥物種類及術(shù)后DRT、出血事件、腦卒中、TIA比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）

表2 LAAC 術(shù)中數(shù)據(jù)及6 個(gè)月不良心腦血管事件情況Table 2 LAAC intraoperative data and adverse cardiovascular events at 6 months

2.3 LAAC后裝置不完全內(nèi)皮化的Logistic回歸分析

以持續(xù)性房顫和二尖瓣反流為自變量，裝置是否完全內(nèi)皮化為因變量行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示持續(xù)性房顫（OR4.378，95%CI1.316～14.565，P=0.016）和二尖瓣反流（OR3.629，95%CI1.081～12.184，P=0.037）為影響左心耳封堵裝置不完全內(nèi)皮化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

在犬類模型中，裝置完全內(nèi)皮化在LAAC后45～90 d內(nèi)完成［12］，但在人體上似乎并非如此，手術(shù)6個(gè)月或更晚時(shí)間經(jīng)常會(huì)遇到裝置不完全內(nèi)皮化［13］。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)有34例（60.7%）患者術(shù)后6個(gè)月心臟CTA檢查存在裝置不完全內(nèi)皮化，這一結(jié)果與既往研究相比發(fā)生率較高。既往研究報(bào)告了在LAAC后6個(gè)月的中位隨訪時(shí)間，裝置不完全內(nèi)皮化的發(fā)生率為56%［14］。LAAC后裝置不完全內(nèi)皮化發(fā)生率不同的原因是多方面的，可能與裝置不完全內(nèi)皮化的定義、封堵器類型以及心臟成像技術(shù)有關(guān)。理論上，兩種封堵器表面積差異不同，其裝置內(nèi)皮化不完全發(fā)生率可能不同。一項(xiàng)對比Watchman與LACbes封堵器臨床有效性及安全性研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3個(gè)月裝置內(nèi)皮化不完全的發(fā)生率分別為27.5%及41.9%，DRT發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。本研究對比2種封堵器裝置不完全內(nèi)皮化發(fā)生率相近，可能的原因與裝置不完全內(nèi)皮化的定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)定義及隨訪時(shí)間不同有關(guān)。最近，由于心臟CTA具有卓越的空間分辨率、3D評估，并且受操作者影響較小，與TEE相比，其已被證明可以更敏感地檢測到左心耳的裝置不完全內(nèi)皮化。通過心臟CTA檢查，可以測量左心耳內(nèi)的線性衰減系數(shù)，在無PDL存在的情況下，左心房與左心耳的CT值差值≤50 HU，則定義為裝置不完全內(nèi)皮化。這可能部分解釋了本研究中裝置不完全內(nèi)皮化發(fā)生率較高的原因。

LAAC后裝置不完全內(nèi)皮化危險(xiǎn)因素仍不完全清楚。本研究結(jié)果顯示，二尖瓣反流是裝置不完全內(nèi)皮化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，輕度及以上的二尖瓣反流可能引起裝置不完全內(nèi)皮化，而長時(shí)間的裝置不完全內(nèi)皮化可能增加裝置表面血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。Sharma等［16］報(bào)道了1例患有嚴(yán)重二尖瓣關(guān)閉不全的70歲女性，在Watchman手術(shù)1.5年后出現(xiàn)裝置不完全內(nèi)皮化。既往研究發(fā)現(xiàn)血管狹窄區(qū)域的高剪切應(yīng)力會(huì)影響細(xì)胞黏附并對內(nèi)皮細(xì)胞造成有害影響；同樣，高速反流引起的血液湍流會(huì)引起細(xì)胞時(shí)間及空間的紊亂，從而阻礙正常內(nèi)皮代償性重新排列［17］。因此，認(rèn)為其可能的原因是偏心的二尖瓣反流射流在裝置上引起了剪切應(yīng)力，并阻礙了正常的內(nèi)皮化，輕度及以下的二尖瓣反流對內(nèi)皮化影響較小，輕度及以上的二尖瓣反流可增加裝置不完全內(nèi)皮化的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫是裝置不完全內(nèi)皮化的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，持續(xù)性房顫抑制裝置內(nèi)皮化進(jìn)程。Granier等［18］發(fā)現(xiàn)存在裝置不完全內(nèi)皮化的患者更有可能患有糖尿病、永久性房顫和置入更大的裝置。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，裝置周圍殘余分流的存在會(huì)增加DRT的風(fēng)險(xiǎn)，在存在殘余血流的患者中，左心耳裝置間隙導(dǎo)致左心耳殘留血液流速減低，這可能會(huì)使左心耳內(nèi)血液形成湍流，進(jìn)而引起封堵器內(nèi)皮化延遲或抑制內(nèi)皮化，同時(shí)也使得封堵器表面易形成血栓［19-20］。因此，認(rèn)為其可能的原因是持續(xù)性房顫引起封堵器周圍的血液流動(dòng)紊亂，在左心耳內(nèi)血液形成湍流，進(jìn)而影響裝置內(nèi)皮化進(jìn)程，盡管其確切的機(jī)制仍然未知。

臨床上經(jīng)常會(huì)遇到裝置不完全內(nèi)皮化，了解裝置不完全內(nèi)皮化的危險(xiǎn)因素及臨床影響，對LAAC后患者的隨訪及指導(dǎo)個(gè)體化藥物抗栓方案具有重要價(jià)值。理論上，裝置不完全內(nèi)皮化會(huì)導(dǎo)致左心耳平均血液流速減低并形成湍流，其可能會(huì)觸發(fā)左心耳封堵裝置上形成血栓。最近的研究發(fā)現(xiàn)，LAAC聯(lián)合射頻消融組早期不良事件的發(fā)生率高于射頻消融組，可能與LAAC術(shù)后左心房功能一過性的下降有關(guān)［21］。一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示，在LAAC后較晚發(fā)生的裝置不完全內(nèi)皮化會(huì)增加DRT及隨后的血栓栓塞事件發(fā)生率［22］。另有研究指出，肺靜脈嵴覆蓋可能與LAAC后DRT發(fā)生率較低有關(guān)［23］。本研究在6個(gè)月中位心臟CTA隨訪檢查中，均未發(fā)現(xiàn)TIA、DRT、出血事件等，僅1例患者因LAAC后4個(gè)月出現(xiàn)腦卒中于神經(jīng)內(nèi)科住院治療，對該患者復(fù)查心臟CTA檢查發(fā)現(xiàn)存在裝置不完全內(nèi)皮化，考慮該患者為非心原性腦卒中。其可能的原因：（1）本研究中LAAC患者選擇封堵器的型號較左心耳最大開口直徑稍大，減少肺靜脈嵴部區(qū)域大小，部分完成了肺靜脈嵴覆蓋，進(jìn)而減少DRT的發(fā)生；（2）對于術(shù)后3個(gè)月心臟CTA檢查發(fā)現(xiàn)存在裝置不完全內(nèi)皮化的患者適當(dāng)延長抗凝治療。因此，裝置不完全內(nèi)皮化在短期可能不會(huì)增加DRT及不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，未來需要大型多中心前瞻性隨訪研究進(jìn)一步明確裝置不完全內(nèi)皮化的臨床影響。

本研究的局限性：（1）研究中納入的患者數(shù)量有限，可能存在選擇偏倚，研究得出的結(jié)論可能不足；（2）作為一項(xiàng)單中心研究，納入患者的治療方案可能無法反映LAAC治療的一般狀況；（3）6個(gè)月的臨床隨訪時(shí)間較短，無法預(yù)測裝置不完全內(nèi)皮化患者的遠(yuǎn)期結(jié)果，以及該人群中適合的抗血栓治療方案。

綜上所述，本研究結(jié)果初步表明，在LAAC后6個(gè)月的隨訪中裝置不完全內(nèi)皮化并不少見，尤其是在持續(xù)性房顫、二尖瓣反流患者中。裝置不完全內(nèi)皮化在短期可能不會(huì)增加DRT及不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，未來仍需要大型的前瞻性長期隨訪研究探討裝置不完全內(nèi)皮化的臨床影響，以指導(dǎo)個(gè)體化藥物抗栓方案。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突