缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病中冠狀動脈微血管功能障礙的研究進展

隆吉俐 王浩

缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病（INOCA）是指排除了其他心肌損傷原因（如心肌炎），冠狀動脈造影提示冠狀動脈狹窄程度小于50%的心肌缺血[1]。據2019年的統(tǒng)計數據，美國約有300萬至400萬穩(wěn)定型INOCA患者[2]，這些患者在冠狀動脈造影檢查后，多達70%患者被診斷為INOCA，以女性多見，并且很大一部分患者同時存在局部心肌缺血[3]。在中國，一項多中心研究指出，INOCA的患病率約為20%，其中女性患者約占51.3%[4]。美國心臟病學會根據冠狀動脈造影結果將INOCA進一步細分為無或非常輕微的動脈粥樣硬化和輕度動脈粥樣硬化，分別代表0%～30%冠狀動脈狹窄和30%～49%冠狀動脈狹窄[5]。最新的中國專家共識將INOCA分為微血管性心絞痛和血管痙攣性心絞痛兩種類型[6]。INOCA的主要機制為冠狀動脈微血管功能障礙（CMVD）和（或）冠狀動脈痙攣,從而導致了心肌供氧與需氧的不匹配，最終導致缺血的相關表現[5-6]。因CMVD引起的INOCA患者的癥狀主要包括胸部不適、呼吸困難和運動耐量降低等，另有部分患者在停止運動后會出現持續(xù)心絞痛[7]。值得注意的是，部分INOCA患者癥狀和心電圖表現不典型，診斷需要借助影像學新技術等輔助檢查。

既往，INOCA被認為是一個預后良好的疾病，隨著INOCA患者的死亡率和主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的增加，INOCA成了一個需要臨床重視和干預的疾病。在一項納入551例INOCA患者的研究中，中位隨訪9.5年發(fā)現，INOCA的MACE發(fā)生率為2.5%[8]。另有研究指出，女性穩(wěn)定型INOCA和非阻塞性冠狀動脈疾病患者的10年全因死亡率和心原性死亡率分別為17%和11%[9]。

1 CMVD的機制

據統(tǒng)計，約一半的INOCA患者存在CMVD[10]。盡管INOCA在女性中常見，但有研究證明，CMVD在男性INOCA患者中也不少見，INOCA患者中約60%的男性和66%的女性伴有CMVD[11]。冠狀動脈微血管系統(tǒng)由心臟中較小血管組成，包括前動脈和心內小動脈，內徑分別為100～500 μm和＜100 μm,這些小動脈的調節(jié)機制不同，流向心臟的血流是這些機制協(xié)同工作的結果[12]。CMVD的主要機制是冠狀動脈微血管結構和功能障礙導致的冠狀動脈微循環(huán)阻力增加，心肌有效灌注減小。微血管結構障礙是指冠狀動脈微血管管壁增厚、管腔縮小和心肌毛細血管密度降低[13]。CMVD的發(fā)病機制主要包括一氧化氮（NO）攝入和內皮功能障礙[14-15]。內皮或動脈內壁細胞層與心肌輸送血流有關，這些細胞主要是通過促進血管舒張、抗氧化、抑制平滑肌細胞增殖、抗凝血作用以及調節(jié)炎癥等功能來調節(jié)心肌輸送血流[16]。另外，交感神經和副交感神經可調節(jié)動脈張力，因此可以直接作用于血管平滑肌細胞或刺激內皮釋放NO，從而影響冠狀動脈微循環(huán)[17]。CMVD可能與小血管對血管收縮刺激更敏感、微血管舒張能力降低有關。腺苷、乙酰膽堿和硝酸甘油可誘導血管舒張，因此臨床可以檢測到CMVD患者的微血管對這些藥物的反應欠佳[7]。

2 常用的無創(chuàng)檢測方法

2.1 超聲心動圖

超聲心動圖作為一種無創(chuàng)、便捷的心臟常規(guī)檢查，通過二維超聲心動圖可以觀察INOCA患者因心肌缺血引起的室壁運動異常，心肌灌注顯像、斑點追蹤成像技術、心肌做功、負荷超聲心動圖等超聲新技術的應用，可以敏感并且客觀地評估INOCA患者的心肌功能變化。

經胸超聲冠狀動脈血流顯像：負荷下的經胸多普勒冠狀動脈血流儲備（TDE-CFR）主要通過測量負荷前后的中遠段左前降支的血流速度的比值來反映冠狀動脈血管功能。當TDE-CFR＜2.5時可診斷CMVD。通過TDE-CFR確定的CMVD是心血管事件的強獨立預測指標，當TDE-CFR≤0.60時MACE發(fā)生率為 8.10%[18]。盡管TDE-CFR能提供INOCA的診斷和預后相關的價值，但是在整體評估心肌供血、操作手法等方面仍然存在一定局限[19]。

心肌灌注顯像：心肌灌注顯像可通過低機械指數和高機械指數成像來評估心肌灌注異常，該方法與單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）有較好的相關性，其中高機械指數的靈敏度更高[20]。通過負荷超聲心動圖對198例INOCA患者隨訪研究后發(fā)現，顯示為中度或者重度缺血的患者多為女性，INOCA與阻塞性冠心病的缺血程度基本相似。與阻塞性冠心病相比，INOCA患者的缺血和心絞痛的改善更常見，但是缺血和心絞痛的改善程度沒有相關性[21]。

斑點追蹤超聲心動圖：斑點追蹤超聲心動圖（STE）克服了傳統(tǒng)超聲的角度依賴性，可以定量評估心臟功能，能早期識別INOCA患者因潛在心肌缺血而導致的左心室收縮貯備功能不足。一項來自女性缺血綜合征評估冠狀動脈血管功能障礙（WISECVD）項目的報告顯示[22]，INOCA患者的左心室周向應變（CS）減低，同時，伴有CMVD的患者的CS高于不伴有CMVD的INOCA患者。另有研究指出，INOCA患者的靜息和負荷狀態(tài)下的左心室整體縱向應變（GLS）均有不同程度受損，同時冠狀動脈血流儲備（CFR）和左心室GLS存在顯著負相關[23-24]。但是，Rodriguez-Zanella等[25]研究發(fā)現，靜息狀態(tài)時伴和不伴CMVD的INOCA患者的應變值沒有明顯差異，但是負荷狀態(tài)下CMVD患者的縱向應變及分層應變值均低于不伴有CMVD的患者。

2.2 核醫(yī)學

核醫(yī)學檢查可以檢測灌注的變化。核醫(yī)學中不同心肌灌注冠狀動脈血管反應性實驗可提供INOCA患者的心肌灌注等心肌功能的信息，其中檢查方法包括了SPECT和正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）。PET是通過定量靜息期和藥理學誘導的最大充血期間的心肌血流量來無創(chuàng)評估心肌血流量和CFR的參考標準[26]。對于不伴有灌注異常的INOCA患者，82-銣PET所測得的心肌血流儲備（MFR）、應激期間心肌血流量、左心室射血分數、左心室儲備及心率儲備與心血管不良結局相關[27]。目前，大多數核素心肌灌注成像（MPI）是在SPECT成像系統(tǒng)上進行的。與無CMVD的INOCA患者相比，有CMVD患者的MPI異常的發(fā)生率更高，同時MPI異常的患者的預后更差[28]。SPECT和PET評估冬眠心肌聯(lián)合CMR測定左心室室壁厚度，能改善對缺血性心肌病患者的危險分層，從而能夠更好地指導臨床[29]

2.3 心臟磁共振成像

心臟磁共振成像（CMR）具有空間分辨率高且無電離輻射的優(yōu)點，能夠對左心室形態(tài)、功能和心肌灌注異常進行客觀、定量的評估。CMR新技術的應用可以提高INOCA中CMVD的診斷準確度。Milzi等[26]通過3支冠狀動脈的血管造影衍生的微循環(huán)阻力指數（aIMR）評估有CMVD的INOCA患者負荷CMR中的心肌缺血發(fā)現，有缺血與無缺血的血管的aIMR顯著增加。單血管的aIMR 在檢測 INOCA方面表現出非常好的診斷效率，最佳臨界值為27.1。Thomson等[30]研究發(fā)現，INOCA患者的MRI心肌灌注儲備指數（MPRI）降低，當MPRI為1.84時，可預測有創(chuàng)性冠狀動脈反應性實驗 （CRT）定義的CMVD，其靈敏度為73%，特異度為74%。進一步研究發(fā)現，盡管CFR相似，與MPRI較高的女性相比，MPRI較低的女性有更不良的心肌重構和左心室舒張功能受損的趨勢[31]。此外，也可以通過CMR評估心肌的收縮和舒張功能。Wei等[32]進一步評估了CMVD的有創(chuàng)性檢測與CMR測量的舒張功能參數的關系，發(fā)現女性CMVD患者通常出現左心室充盈壓升高。

2.4 冠狀動脈CT

對于INOCA，冠狀動脈CT可用于發(fā)現冠狀動脈斑塊以及評估斑塊的位置、范圍、形態(tài)。高危斑塊的特征識別對于INOCA患者發(fā)生心肌梗死具有預測作用。一項多中心隨機對照研究發(fā)現，對688例INOCA患者進行冠狀動脈CT血管造影（CTA）檢查，約72.7%的INOCA患者伴有一定程度的冠狀動脈粥樣硬化，但受累冠狀動脈節(jié)段數和節(jié)段狹窄評分（考慮到狹窄的嚴重程度）均與缺血嚴重程度無關[10]。這表明動脈粥樣硬化可能不是這些患者缺血的主要原因。這說明INOCA可能是微血管功能障礙與冠狀動脈斑塊共存，但微血管功能障礙可能不是由冠狀動脈斑塊引起的。另外CT也可通過注射碘對比劑后進行心電圖門控CT掃描，以估計心肌血流量[33]。CT血流儲備分數（CT-FFR）可用于檢測心肌缺血，研究表明不同操作者間測量的CT-FFR有較好的一致性和診斷準確度[34]。

3 總結與展望

近年來，INOCA的發(fā)病率、危險因素和預后以及潛在的病理生理機制的相關研究均有所進展。無創(chuàng)性影像學成像，特別是CMR、超聲心動圖以及CT，在未來可能成為INOCA無創(chuàng)診斷的重要手段。對于INOCA的研究還存在一定的局限性，在未來的研究中，需要進行多中心的大樣本的前瞻性研究以更深入地了解INOCA的病理生理學機制和臨床管理。除此之外，多模態(tài)影像學在INOCA的診斷分型、治療決策、預測預后、療效評估中的應用仍有待進一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突