針刺調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展

楊海永

(陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046)

抑郁癥是目前臨床中最常見的精神障礙性疾病之一,患者主要表現(xiàn)為嚴(yán)重而持久的心境低落、無愉悅感,病情嚴(yán)重患者甚至出現(xiàn)自傷、自殺的行為,嚴(yán)重影響患者身心健康。據(jù)WHO調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,全球約有3億人口患有不同程度的抑郁障礙,患者量呈不斷增長趨勢,且發(fā)病年齡趨于年輕化。針對抑郁癥的臨床治療方法多樣,然而抑郁障礙診治難的關(guān)鍵問題在于缺乏診斷標(biāo)記物,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(Endogenous cannabinoid system,ECS)是生物體進(jìn)化過程中高度保守的內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò),在調(diào)控郁郁癥的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用,是近年抑郁障礙發(fā)病機(jī)制的研究熱點。針刺治療具有顯著的抗抑郁作用,然而針刺抗抑郁作用機(jī)制目前仍不明確,研究表明針刺對ECS具有顯著的調(diào)節(jié)作用,因此本研究分析整理針刺調(diào)控ECS抗抑郁的相關(guān)研究,從ECS調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、HPA軸與海馬神經(jīng)元功能等方面分析針刺調(diào)控大麻素系統(tǒng)抗抑郁的作用機(jī)制,為針刺調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)抗抑郁的研究提供新的視角,促進(jìn)針刺抗抑郁的研究與發(fā)展。

1 內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

生物體內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)主要由大麻素受體與內(nèi)源性大麻素組成,在調(diào)控生物體體內(nèi)平衡過程中具有重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn),大麻素受體主要由兩種G蛋白耦聯(lián)受體組成,分別是大麻素Ⅰ型受體(Cannabinoid receptor type 1,CB1R)和大麻素Ⅱ型受體(Cannabinoid receptor type 2,CB2R)[1]。CB1受體又稱中樞型大麻素受體,在生物體內(nèi)主要分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中,位于突觸前,可以與抑制性Gi/O蛋白特異性結(jié)合,抑制腺苷酸環(huán)化酶活性且導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸表達(dá)降低,主要參與記憶、認(rèn)知及運(yùn)動的調(diào)節(jié)活動[2]。CB2受體又稱外周型大麻素受體,主要分布于生物體脾臟邊緣區(qū)、免疫細(xì)胞、扁桃體與胸腺等外周區(qū)域,CB2受體主要介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外細(xì)胞因子的釋放和免疫細(xì)胞的遷移[3]。

內(nèi)源性大麻素受體配體主要由花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的兩種衍生物組成,分別是花生四烯酸乙醇胺(Arachidonoylethanolamine,AEA)和 2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG),此兩種配體均為膜結(jié)合脂質(zhì)前體合成,可以作用于CB1和CB2受體,但與CB1和CB2受體結(jié)合的親和力不同。AEA主要源自N-花生四烯醇磷脂酰乙醇(NAPE),作用于CB1受體;2-AG主要由二酰甘油脂肪酶(Diacylglycerol Lipase,DAGL)合成,作用于CB2受體[4]。

2 針刺調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)抗抑郁作用機(jī)制

隨著社會壓力的增加,社會壓力和外界的不良刺激不斷影響,抑郁癥已逐漸成為危害人類健康的主要疾病之一。目前發(fā)現(xiàn)構(gòu)成情緒調(diào)節(jié)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)交錯復(fù)雜,主要的腦區(qū)有皮層下邊緣結(jié)構(gòu):大腦邊緣區(qū)、海馬、伏隔核、杏仁核與中縫背核等[5-6],同時與腦區(qū)中的5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺與谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂有關(guān)[7-8]。大麻具有顯著調(diào)節(jié)情緒的作用,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在情緒調(diào)節(jié)中具有核心作用,目前研究表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與抑郁障礙的關(guān)系密切相關(guān),是抑郁障礙的主要生物標(biāo)記物之一[9]。抑制CB1受降低內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能將導(dǎo)致抑郁和焦慮行為反應(yīng),加重抑郁、恐怖癥和極度焦慮的進(jìn)展和延長持續(xù)時間;激活CB1受體增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)功能具有顯著的抗抑郁和抗焦慮作用[10-11];當(dāng)敲除小鼠CB1R基因,小鼠會表現(xiàn)出抑郁樣行為[12]。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒的機(jī)制可能與神經(jīng)環(huán)路假說、神經(jīng)遞質(zhì)假說、HPA軸假說與海馬神經(jīng)發(fā)生假說有關(guān)。

2.1 神經(jīng)環(huán)路假說

神經(jīng)環(huán)路是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同性質(zhì)和功能的神經(jīng)元通過各種復(fù)雜連接方式組成的信息傳遞網(wǎng)絡(luò)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同水平構(gòu)成的神經(jīng)環(huán)路和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過串聯(lián)、并聯(lián)、前饋、反饋、正反饋與負(fù)反饋等多種形式發(fā)揮生物學(xué)作用。研究發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)會出現(xiàn)明顯的神經(jīng)環(huán)路功能紊亂,主要有前額葉皮層、基底外側(cè)杏仁核、伏隔核和海馬等腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)連接功能障礙[13-15]。Shen C J等[16]探究大麻素受體調(diào)節(jié)抑郁樣行為與伏隔核-杏仁核膽囊收縮素谷氨酸神經(jīng)元功能的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn),基底外側(cè)杏仁核-伏隔核的谷氨酸神經(jīng)環(huán)路在抑郁癥中具有重要作用,大麻素系統(tǒng)在調(diào)節(jié)該環(huán)路中具有重要作用,當(dāng)激活基底外側(cè)杏仁核-伏隔核的厭惡情緒環(huán)路上CB1受體,可抑制厭惡情緒環(huán)路的突觸傳遞功能,從而起到抗抑郁作用。Li G等[17]探究重度抑郁患者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接情況,研究結(jié)果顯示海馬靜息態(tài)fMRI的多尺度神經(jīng)模型提示抑郁患者前額葉皮層有效連接減少導(dǎo)致背外側(cè)前額葉皮層的活性降低,以及內(nèi)在抑制減少和上頂葉皮層(SPC)的興奮增加致杏仁核過度活躍,出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中前額葉皮層-杏仁核回路的激活失衡,導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。 此外,研究還發(fā)現(xiàn)重度抑郁患者前額葉皮層-海馬的神經(jīng)興奮降低,而前額葉皮層-丘腦的神經(jīng)抑制降低,導(dǎo)致海馬活性低下和丘腦活性亢進(jìn),與抑郁癥的發(fā)生也具有密切關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn),針刺對抑郁癥動物模型多條神經(jīng)環(huán)路有顯著影響,針刺可以明顯改善抑郁狀態(tài)下相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的活動水平。Fang J等[18]研究發(fā)現(xiàn),刺激迷走神經(jīng)能夠調(diào)節(jié)輕度或中度重度抑郁癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)功能連接,調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)環(huán)路信息傳遞。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì)假說

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)介導(dǎo)抑郁癥的發(fā)生,臨床觀察中發(fā)現(xiàn)服用CB1受體拮抗劑利莫那班治療肥胖能夠?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)明顯的抑郁傾向[19]。應(yīng)激刺激能夠?qū)е潞ｑR、下丘腦、紋狀體與杏仁核等區(qū)域廣泛區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)含量表達(dá)降低,誘導(dǎo)動物行為學(xué)和神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)發(fā)生變化。楊海帆[20]采用不同強(qiáng)度足底電擊誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生情緒障礙,進(jìn)一步通過腹腔、海馬CA1區(qū)注射CB1受體拮抗劑AM281進(jìn)行預(yù)處理,研究證明小鼠內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在急性情緒反應(yīng)發(fā)生的調(diào)控過程中具有重要作用,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可能通過調(diào)控海馬腦區(qū)中GLu、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)轉(zhuǎn)換。He X等[21]探究姜黃素對塞米諾-固體脂質(zhì)納米粒的皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的抑郁模型小鼠的抗抑郁作用機(jī)制,研究結(jié)果表明HU-211可以促進(jìn)多巴胺與5-羥色胺的表達(dá),其作用機(jī)制可能與CB1密切相關(guān),從而發(fā)揮抗抑郁作用,提示CB1可能通過調(diào)節(jié)多巴胺與5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用。

針刺對大麻素系統(tǒng)有顯著的調(diào)節(jié)作用,針刺可調(diào)節(jié)抑郁癥動物模型神經(jīng)遞質(zhì)變化,Li P等[22]研究發(fā)現(xiàn),針刺可顯著調(diào)節(jié)抑郁癥模型大鼠腸道微生物和神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁作用,因此推測針刺抗抑郁作用可能與調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng),從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。然而,其進(jìn)一步的機(jī)制仍不明確。

2.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)假說

下丘腦-垂體-腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)是生物體內(nèi)具有直接作用和反饋互動的復(fù)雜集合調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),HPA軸主要由下丘腦、腦垂體與腎上腺組成,是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的核心結(jié)構(gòu),在調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn),HPA軸活動過度是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的主要原因之一[23],大麻素系統(tǒng)能夠調(diào)節(jié)HPA軸[24]。Steiner MA等[25]探究大麻素系統(tǒng)在抗抑郁中的作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),選擇性CB1拮抗劑SR141716可使C57BL/6N小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為,在CB1缺乏的小鼠中,急性的昔帕明治療不能體現(xiàn)出抗抑郁樣作用,在用SR141716預(yù)處理的C57BL/6N小鼠中,抗抑郁藥樣的行為去西帕明作用是完整的,這表明CB1缺陷小鼠存在潛在的發(fā)育缺陷,結(jié)果提示大麻素系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用可能與HPA軸活性有關(guān),CB1受體激活可以對HPA軸負(fù)向調(diào)節(jié)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),前額葉皮層、杏仁核及海馬之間的相互聯(lián)絡(luò)共同調(diào)節(jié)情緒記憶及焦慮相關(guān)行為等情緒障礙性疾病,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在維持生物體體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中具有重要作用[26]。因此,推測大麻素系統(tǒng)通過調(diào)控HPA軸活動水平調(diào)控情緒相關(guān)疾病的發(fā)生與發(fā)展。

針刺對抑郁動物模型HPA軸活動有顯著影響,研究發(fā)現(xiàn),HPA軸功能失調(diào)會導(dǎo)致焦慮抑郁相關(guān)癥狀的發(fā)生,針刺干預(yù)可以抑制HPA活性,從而改善抑郁樣行為[27]。大麻素系統(tǒng)CB1能夠調(diào)節(jié)HPA軸活性,抑制HPA軸關(guān)鍵因子表達(dá),因此針刺可能通過調(diào)節(jié)大麻素系統(tǒng)中CB1表達(dá),調(diào)節(jié)HPA軸活性,從而改善抑郁癥。

2.4 海馬神經(jīng)元發(fā)生假說

海馬體位于大腦皮層之下,是大腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,邊緣系統(tǒng)是構(gòu)成生物體情緒反應(yīng)的神經(jīng)基礎(chǔ),研究發(fā)現(xiàn)抑郁狀態(tài)下小鼠海馬突觸可塑性發(fā)生明顯改變,內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可以促進(jìn)海馬組織中神經(jīng)生長因子的表達(dá)及海馬神經(jīng)元重塑,外源性的大麻素受體激動劑能夠誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)生長因子表達(dá)水平增加及促進(jìn)海馬神經(jīng)元的新生[28]。臨床觀察發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者海馬體積出現(xiàn)明顯萎縮,某些抗抑郁藥物可能通過改變海馬體的可塑性發(fā)揮抗抑郁作用[29]。因此推測,大麻素系統(tǒng)可能通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮抗抑郁作用。薛姍姍等[30]探究氟西汀對CUS大鼠抑郁樣行為及海馬內(nèi)源性大麻素相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,研究結(jié)果顯示,氟西汀發(fā)揮抗抑郁作用與調(diào)節(jié)CUS大鼠海馬內(nèi)源性大麻素相關(guān)基因的表達(dá)密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn),海馬結(jié)構(gòu)及功能與抑郁癥的發(fā)生有著密切聯(lián)系,針刺干預(yù)可以顯著調(diào)節(jié)海馬組織結(jié)構(gòu)及功能[31]。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)對抑郁癥動物模型海馬結(jié)構(gòu)和功能具有調(diào)控作用,因此推測針刺可能調(diào)控大麻素系統(tǒng)調(diào)節(jié)海馬結(jié)構(gòu)和功能從而發(fā)揮抗抑郁作用。

3 針刺抗抑郁與調(diào)控內(nèi)源性大麻素的關(guān)系

針刺作為中醫(yī)學(xué)的瑰寶,在中華民族防治疾病中具有重要地位,臨床觀察發(fā)現(xiàn)針刺具有顯著的抗抑郁作用,且針刺抗抑郁治療在臨床中廣泛地應(yīng)用,得到了國際上的認(rèn)可[32]。Lu H等[33]研究針刺治療卒中后抑郁的臨床療效及機(jī)制,研究表明針刺治療可以顯著改善卒中后抑郁患者的抑郁狀態(tài)和程度。Liu J等[34]探究針刺治療對女性抑郁的作用,研究結(jié)果顯示,針刺治療具有顯著的抗抑郁作用。Tian C B[35]探究針刺至陰穴(BL67)對產(chǎn)后抑郁患者的影響,研究結(jié)果顯示,針刺治療可以緩解產(chǎn)后抑郁患者的抑郁程度。

研究發(fā)現(xiàn)針刺對內(nèi)源性大麻素有顯著的調(diào)節(jié)作用,劉娟等[36]探究電針對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠腦組織中大麻素受體CB1的影響,研究結(jié)果顯示,電針治療可以顯著促進(jìn)抑郁大鼠腦組織中CB1表達(dá),改善抑郁大鼠的抑郁狀態(tài),提示電針治療具有明顯的抗抑郁作用,電針抗抑郁的作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)大鼠腦組織中內(nèi)源性大麻素受體CB1密切相關(guān)。童秋瑜等[37]探究電針對于焦慮大鼠模型HPA功能水平變化的影響,研究結(jié)果表明,電針治療可以有效緩解單次延長應(yīng)激法大鼠的焦慮,電針抗焦慮作用可能與調(diào)控CB1受體、下調(diào)HPA軸相關(guān)。Xue F等[38]研究電針的早期干預(yù)通過增強(qiáng)海馬內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)來預(yù)防大鼠PTSD樣行為,研究結(jié)果顯示,2/15 Hz 1 mA電刺激可提高抑郁大鼠海馬中DAGLα和CB1R的表達(dá),改善PTSD樣行為,結(jié)果提示早期EA干預(yù)預(yù)防PTSD可能與DAGLα和CB1R的激活相關(guān)。

4 小結(jié)

綜上所述,抑郁癥已然成為危害人類健康的重要疾病之一,針刺作為中醫(yī)學(xué)的瑰寶,在防治抑郁癥疾病中發(fā)揮了重要作用。雖然目前研究發(fā)現(xiàn)針刺抗抑郁作用與改變內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)信號通路密切相關(guān),針刺主要通過調(diào)控內(nèi)源性大麻素系統(tǒng),從而調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、HPA軸與海馬神經(jīng)元功能等方面發(fā)揮抗抑郁作用。然而,針刺防治抑郁癥作用機(jī)制復(fù)雜,針刺調(diào)控大麻素系統(tǒng)抗抑郁的作用機(jī)制仍處于起步階段,例如針刺對于大麻素系統(tǒng)的激發(fā)作用,大麻素系統(tǒng)如何影響各神經(jīng)環(huán)路信息傳遞、神經(jīng)環(huán)路之間相互作用以及HPA軸之間信息傳遞。另外,近年來抑郁癥發(fā)病神經(jīng)環(huán)路機(jī)制在抑郁癥研究中占主導(dǎo)地位,關(guān)于針刺抗抑郁的神經(jīng)環(huán)路假說是相關(guān)科研工作者關(guān)注的熱點問題,是未來關(guān)于針刺抗抑郁的重點研究方向。