慢性子宮內(nèi)膜炎對生殖結(jié)局影響的研究進(jìn)展

呂雪梅，劉錦云，董云玲

青島大學(xué)附屬山東省婦幼保健院 國家衛(wèi)生健康委生育調(diào)控技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南250014

慢性子宮內(nèi)膜炎（CE）是一種輕微的、持續(xù)的子宮內(nèi)膜的局部炎癥狀況［1］，可貫穿于月經(jīng)周期的不同階段，由感染因素或非感染因素引起，也可能是急性子宮內(nèi)膜炎后的一種陳舊性炎癥狀態(tài)。CE特征為水腫、基質(zhì)細(xì)胞密度增加、上皮細(xì)胞和間質(zhì)成纖維細(xì)胞之間的分化，以及間質(zhì)中存在漿細(xì)胞浸潤。這些變化可影響子宮內(nèi)膜的容受性。有報(bào)道顯示，一般人群中CE患病率為10%~11%［2］。近年來自不同研究機(jī)構(gòu)的研究表明，CE會(huì)影響自然受孕和輔助生殖技術(shù)（ART）的生殖結(jié)局，導(dǎo)致不孕、輔助生殖技術(shù)助孕失敗、流產(chǎn)和其他產(chǎn)科并發(fā)癥?，F(xiàn)就CE對妊娠結(jié)局影響的研究進(jìn)展綜述如下。

1 CE的病因及病理生理改變

CE病因復(fù)雜，可能由于感染因素的存在或繼發(fā)于急性子宮內(nèi)膜炎，也可能由于異物或子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)病理的存在所致，如宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）、黏膜下肌瘤、息肉、妊娠殘留產(chǎn)物、不完全流產(chǎn)等。最常見的感染源是泌尿生殖系統(tǒng)常見的細(xì)菌，如鏈球菌（27%）、大腸桿菌（11%）、糞腸球菌（14%）和解脲支原體（11%）［3］。引起CE與急性子宮內(nèi)膜炎的微生物不同，沙眼衣原體僅占2.7%，淋病奈瑟菌在CE中幾乎無法檢測到［4］。雖然有報(bào)道稱單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒可引起子宮內(nèi)膜炎，但病毒感染和發(fā)生CE之間的關(guān)系仍不清楚。目前，認(rèn)為“子宮不是一個(gè)無菌腔，微生物的存在并不等于炎癥”［5］。

CE改變了子宮內(nèi)膜中免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞以及細(xì)胞因子的分布及功能。在正常子宮內(nèi)膜組織中很少發(fā)現(xiàn)帶有抗體的B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，而在CE患者中，大量的B細(xì)胞淋巴細(xì)胞存在于子宮內(nèi)膜基底層、腺上皮以及腺腔內(nèi)。細(xì)菌分泌的脂多糖可顯著誘導(dǎo)子宮微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面選擇素E表達(dá)、CXCL13分泌和子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞CXCL1分泌。提示可能由細(xì)菌感染引起的局部微環(huán)境異常在慢性子宮內(nèi)膜炎循環(huán)B細(xì)胞選擇性外滲中發(fā)揮作用。CE的主要問題是微生物與子宮內(nèi)膜免疫之間的相互作用，而不僅僅是子宮內(nèi)膜內(nèi)微生物的存在。在子宮內(nèi)膜的微環(huán)境中，革蘭陰性細(xì)菌可引起異常免疫反應(yīng)，使血液循環(huán)中的B淋巴細(xì)胞遷移到子宮內(nèi)膜基質(zhì)部位。子宮內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種免疫球蛋白，這些抗體過度表達(dá)可能影響胚胎的種植，影響臨床妊娠結(jié)局。

2 CE對生殖結(jié)局的影響

2.1 CE可導(dǎo)致不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 胚胎發(fā)育與子宮內(nèi)膜脫膜化同步是成功妊娠必不可少的前提條件。胚泡植入（著床）是一個(gè)涉及炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子和其他子宮內(nèi)膜因子的復(fù)雜生理過程。CE的存在會(huì)改變子宮內(nèi)膜的微環(huán)境及容受性［6］，對胚胎植入產(chǎn)生不利作用，成為女性不孕的原因之一。CE患者子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞在蛻膜化過程中分泌IGFBP1蛋白，IGFBP1表達(dá)的增加和IGF1表達(dá)的減少可能會(huì)對胚胎植入和胚胎發(fā)育產(chǎn)生不利影響。研究表明，上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL11減少可能導(dǎo)致滋養(yǎng)層侵襲的失調(diào)，從而導(dǎo)致不孕。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3的不孕患者子宮內(nèi)膜雌激素受體、上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增殖狀態(tài)的標(biāo)志等高表達(dá)，與CE相關(guān)，而這些增殖表型的變化，影響子宮內(nèi)膜的蛻膜化［7］。慢性子宮內(nèi)膜炎患者子宮內(nèi)膜常發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而影響胚胎種植［8］。另外，CE還改變了月經(jīng)周期中排卵期和黃體中期子宮收縮的模式進(jìn)而影響受精［9］。生理狀態(tài)下，在月經(jīng)期及增生期子宮由宮底部至宮頸順行收縮，促進(jìn)經(jīng)血和碎片的排出；隨后是排卵前期和黃體期，以從子宮頸到宮底逆行收縮為主，有利于精子遷移至輸卵管。而CE則使輸卵管逆行性收縮的發(fā)生率要低3.3倍。這種由CE引起的蠕動(dòng)改變至少會(huì)部分損害生育力，同時(shí)可能導(dǎo)致如盆腔疼痛和痛經(jīng)等癥狀。近期研究還發(fā)現(xiàn)，CE與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系密切，從而可導(dǎo)致不孕。

2.2 CE可導(dǎo)致體外受精后反復(fù)種植失?。≧IF） 輔助生殖技術(shù)取得了包括優(yōu)化促排卵方案、改進(jìn)培養(yǎng)技術(shù)、優(yōu)化胚胎選擇標(biāo)準(zhǔn)以及囊胚培養(yǎng)、玻璃化冷凍等技術(shù)的進(jìn)展，使患者妊娠率有了顯著提高。盡管如此，仍存在諸如反復(fù)種植失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等難題。近年來，子宮內(nèi)膜因素越來越受到關(guān)注。CE與體外受精反復(fù)種植失敗有一定的相關(guān)性，目前較多的研究集中于慢性子宮內(nèi)膜炎患者妊娠率提高方面。BOUET等［10］報(bào)告了一項(xiàng)包括46例女性反復(fù)種植失?。≧IF）女性的前瞻性觀察性研究，排除了宮腔異常、黏膜下肌瘤或超過5 mm的子宮內(nèi)膜息肉、活檢前1個(gè)月內(nèi)使用抗生素治療的患者或不明原因陰道出血的患者，分別在周期的第6～12天進(jìn)行宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜活檢。免疫組織化以10個(gè)高倍視野（400倍）中出現(xiàn)5個(gè)或5個(gè)以上的漿細(xì)胞作為陽性標(biāo)準(zhǔn)為證實(shí)CE的診斷。發(fā)現(xiàn)CE的患病率為14%，宮腔鏡檢查標(biāo)準(zhǔn)與組織學(xué)證實(shí)的相關(guān)性為80%。EL-TOUKHY等［11］研究發(fā)現(xiàn)，對于反復(fù)胚胎種植失敗、超聲檢查正常的患者，在進(jìn)入IVF周期前應(yīng)用宮腔鏡檢查并未提高活產(chǎn)率。亦有另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)范治療后，再進(jìn)行胚胎移植，可以一定程度改善患者的妊娠結(jié)局［13］。

2.3 CE可導(dǎo)致反復(fù)妊娠丟失（RPL） 根據(jù)歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(huì)（ESHRE）的定義，RPL被定義為2次或2次以上非連續(xù)發(fā)生的20周以內(nèi)的妊娠丟失，這也符合美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的定義（ASRM）指南。異常子宮內(nèi)膜微環(huán)境導(dǎo)致的CE淋巴細(xì)胞群異常模式與RPL有關(guān)。CICINELL等［12］對360例40歲以下、孕20周前發(fā)生3次或3次以上流產(chǎn)的女性進(jìn)行回顧性研究，排除嚴(yán)重男性因素、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮異常、代謝或激素改變、抗磷脂綜合征和血栓前狀態(tài)患者并在卵泡期行宮腔鏡檢查，經(jīng)宮腔鏡診斷為CE的患者于下周期檢查時(shí)進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢。他們發(fā)現(xiàn)宮腔鏡下有CE征的患者占57.8%，其中91.3%經(jīng)組織學(xué)證實(shí)，68%細(xì)胞培養(yǎng)陽性，經(jīng)過適當(dāng)?shù)目股刂委熌茱@著改善生殖結(jié)局。KITAYA等［13］報(bào)道了58例RPL婦女，通過免疫組化等檢測到有9.3%的患者存在CE。另有研究報(bào)告指出，142例3次或3次以上自然流產(chǎn)的婦女中有42.9%的人患有CE［14］。另一項(xiàng)研究在排除了其他原因?qū)е铝鳟a(chǎn)后，對107例20周前有2或2次以上流產(chǎn)的婦女的子宮內(nèi)膜進(jìn)行活檢并用HE染色和CD138分析，將存在1~5個(gè)漿細(xì)胞作為診斷CE的條件［15］。使用以上標(biāo)準(zhǔn)，CE的患病率從13%到56%不等。且還發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)CE治療的孕婦有更高的流產(chǎn)率。

3 CE治療對生殖結(jié)局的影響

3.1 抗生素治療對妊娠結(jié)局影響 盡管抗生素治療的效果仍存有爭議，但越來越多的研究證實(shí)其積極作用。多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）是一種廣譜抗生素，被納入CE治療方案。KITAYA［16］等研究中報(bào)道了92.3%的CE伴RIF患者通過多西環(huán)素方案得到治愈，35例未治愈患者采用氧氟沙星（400 mg/d，14 d）和甲硝唑（500 mg/d，14 d）聯(lián)合治療，治愈其余8例，累計(jì)總體治愈率為99.1%。CICINELLI等［17］研究發(fā)現(xiàn)CE對子宮內(nèi)膜容受性有負(fù)面影響，可能是造成RIF的原因之一，適當(dāng)?shù)目股刂委熌茱@著改善生殖結(jié)局。2018年CICINELLI等［18］發(fā)現(xiàn)在不明原因不孕癥患者當(dāng)中，CE患者經(jīng)規(guī)范抗生素治療后，其治愈率為82.3%。在自然受孕情況下，與使用抗生素治療無效的CE患者以及未診斷為CE患者相比，抗生素治療后治愈的CE患者臨床妊娠率和活產(chǎn)率均高于前兩者，提示CE的診斷和治療可提高患者自然妊娠率。

3.2 其他治療對妊娠結(jié)局的影響 研究發(fā)現(xiàn)，地屈孕酮聯(lián)合抗生素治療CE比單獨(dú)使用抗生素更有效［19］。研究發(fā)現(xiàn)，單用強(qiáng)力霉素治療CE的治愈率為74.3%［20］。聯(lián)合使用地屈孕酮后，CE治愈率提高到85.2%。多因素分析證實(shí)地屈孕酮是提高抗生素治療治愈率的有利因素（OR=2.10，P< 0.05）。地屈孕酮有益作用的潛在機(jī)制目前尚不清楚。一種可能的解釋是使用地屈孕酮可清除子宮內(nèi)膜淺層的漿細(xì)胞和致病菌，與抗生素協(xié)同作用減輕CE的嚴(yán)重程度。此外，地屈孕酮可改善子宮內(nèi)膜的局部免疫狀態(tài)并在子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡中起作用。多因素分析證實(shí)，CE治愈率不受年齡、體質(zhì)量指數(shù)、子宮內(nèi)膜息肉數(shù)量、雌激素受體狀態(tài)和孕酮受體狀態(tài)的影響，而地屈孕酮和子宮內(nèi)膜搔刮聯(lián)合抗生素治療是提高CE治愈率的有利因素。

宮腔灌注治療CE在臨床也有一定應(yīng)用，其直接將藥物注入子宮，通過宮腔局部吸收與作用，規(guī)避長療程口服抗生素的弊端，具有達(dá)到局部更高濃度但全身影響最小和成本更低的優(yōu)點(diǎn)。常用藥物包括集落刺激因子、富血小板血漿、生長激素和抗生素等。有研究選取了298 例 RIF患者，其中109例被診斷為CE，CE患者經(jīng)宮腔灌注抗生素及地塞米松治療后治愈率為77.98%，CE治愈患者IVF-ET活產(chǎn)率、種植率及臨床妊娠率均高于CE未治愈患者和非CE患者。表明宮腔灌注抗生素及地塞米松對CE患者有一定療效且可改善CE 患者的妊娠結(jié)局［21］。

綜上所述，CE與不孕及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、輔助生殖技術(shù)助孕反復(fù)種植失敗、反復(fù)妊娠丟失等不良生殖結(jié)局密切相關(guān)。CE在不同程度上改變了子宮內(nèi)膜的微環(huán)境，促進(jìn)子宮內(nèi)膜免疫活性細(xì)胞群的改變，影響在妊娠早期局部免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而影響胚胎的植入。此外，CE對正常子宮內(nèi)膜脫膜化有負(fù)面影響，促進(jìn)細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞凋亡，改變性激素受體的表達(dá)，從而影響子宮內(nèi)膜的容受性。對于CE的治療盡管仍存爭議，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CE經(jīng)有效的抗生素治療可一定程度提高種植率并降低流產(chǎn)率從而改善生殖結(jié)局。宮腔灌注及調(diào)節(jié)子宮微生物群亦是很有前景的研究和應(yīng)用領(lǐng)域。