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    心肌肌球蛋白抑制劑治療肥厚型心肌病的研究進展Δ

    2023-11-14 09:31:44袁葉楊珍珍于博孫倩張志清河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥學部石家莊050000
    中國藥房 2023年21期
    關(guān)鍵詞:肌球蛋白壓力梯度安慰劑

    袁葉,楊珍珍,于博,孫倩,張志清 (河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院藥學部,石家莊 050000)

    肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是一種以心肌肥厚為特征的常染色體顯性遺傳病[1],根據(jù)左心室流出道(left ventricular outflow tract,LVOT)是否梗阻,分為梗阻性和非梗阻性。HCM的發(fā)病率為1/500,粗略估計我國成人HCM患者超過150萬,其中約2/3的HCM患者為肥厚型梗阻性心肌?。╤ypertrophic obstructive cardiomyopathy,HOCM)[2]。HOCM會因心肌過度收縮、心室壁肥厚而引起LVOT梗阻,可進一步加重病情,除引起患者胸痛、暈厥等臨床癥狀外,嚴重者可猝死[2]。因此,治療HCM,尤其是治療HOCM的相關(guān)研究一直備受關(guān)注。

    自20世紀50年代首次發(fā)現(xiàn)HCM以來,人們對HCM病理生理學的研究不斷深入,這也推動了其治療手段的不斷進步,治療藥物由之前針對癥狀控制的藥物(包括β受體拮抗劑、非二氫吡啶鈣通道阻滯劑和丙吡胺),發(fā)展為現(xiàn)在可改善心臟功能和預(yù)后的分子靶向藥物——心肌肌球蛋白抑制劑[3]。目前最新研制的心肌肌球蛋白抑制劑Mavacamten和Aficamten于2022年2月被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準納入擬突破性治療藥物名單。本文綜述了HCM的發(fā)病機制,以及Mavacamten和Aficamten的基本信息、藥動學及臨床研究等的研究進展,旨在為臨床治療HCM提供參考。

    1 HCM的發(fā)病機制

    研究表明,HCM主要是由編碼肌節(jié)蛋白的基因突變引起的[4]。編碼肌節(jié)蛋白的基因突變可導致肌球蛋白交叉橋形成增加,從而導致心肌高度收縮[5—6]。在HCM的致病突變基因中,MyBPC-3和MYH7的基因突變最為常見,約占所有突變類型的一半[7]。心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C(myosin-binding protein C,MyBPC-3)位于橫紋肌橫橋區(qū),是粗肌絲的重要組成部分,具有參與肌原纖維收縮剎車的作用,其基因相關(guān)位點的突變影響了腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)酶的活性和鈣離子的敏感性等,可能導致肌動蛋白和肌球蛋白之間收縮力增強[8];而β-心肌肌球蛋白重鏈7(β-myosin heavy chain 7,MYH7)主要在心室中表達,具有沿著粗肌絲和細肌絲運動的功能,是肌球蛋白最重要的亞單位之一。MYH7也是第一個被發(fā)現(xiàn)的HCM致病基因[9—10],該基因突變可影響肌球蛋白ATP酶活性,還可增加肌球蛋白的總數(shù)[11]??梢?,上述2種基因的突變都可增加肌球蛋白和肌動蛋白間的相互作用,降低肌球蛋白處于超松弛狀態(tài)的概率,從而導致心肌高度收縮。

    2 Mavacamten的研究進展

    2.1 基本信息

    Mavacamten,也被稱為MYK-461,由美國MyoKardia公司研發(fā),中文化學名稱為3-異丙基-6-[((1S)-1-苯乙基)氨基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮;分子式為C15H19N3O2;分子量為273.33;物質(zhì)數(shù)字識別號碼(CAS登記號)為1642288-47-8。Mavacamten是由異丙胺為起始原料,經(jīng)加成、環(huán)合、鹵代和親核取代反應(yīng)而得到的化合物[12],結(jié)構(gòu)式見圖1。2022年4月28日,Mavacamten獲美國FDA批準,成為首個獲批的心肌肌球蛋白抑制劑。其可抑制MYH7突變,降低心肌肌球蛋白重鏈的ATP酶活性,可逆性抑制肌球蛋白和肌動蛋白的偶聯(lián)反應(yīng),減少橫橋過量形成,并降低心肌肌球蛋白的鈣離子敏感性,從而使心肌收縮力恢復正常[13—15]。同時,Mavacamten還能促使整個肌球蛋白群處于更節(jié)能的超松弛狀態(tài),改善舒張功能和能量代謝[16]。Mavacamten可用于治療成人紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅱ~Ⅲ級的HOCM患者,可改善其心功能和臨床癥狀(證據(jù)推薦級別ⅠB)[17]。Mavacamten的商品名為Camzyos,劑型為膠囊,規(guī)格有2.5、5、10、15 mg 4種,推薦起始劑量為5 mg,每日口服1次[18]。

    圖1 Mavacamten的結(jié)構(gòu)式

    2.2 藥動學

    Mavacamten相關(guān)體內(nèi)外的藥動學研究表明,其半衰期較長,且具有酶誘導作用。Grillo等[19]研究結(jié)果顯示,Mavacamten不抑制細胞色素P450(cytochrome P450,CYP)酶活性,但在高于預(yù)期治療濃度的條件下,可體外提高CYP2B6和CYP3A4酶活性;Mavacamten體外代謝產(chǎn)物的主要代謝途徑包括芳香族羥基化(M1)、脂肪族羥基化(M2)、N-去烷基化(M6)和M1代謝產(chǎn)物的葡萄糖醛酸化(M4);Mavacamten具有清除率低、分布量大、終末消除半衰期長和跨物種口服生物利用度高等特點,根據(jù)實驗結(jié)果外推,預(yù)測人血漿清除率約為0.51 mL/(min·kg)、分布容積約為9.5 L/kg、半衰期約為9 d。

    2.3 臨床研究

    小鼠模型的臨床前研究表明,Mavacamten能夠恢復或預(yù)防左心室肥厚、心肌細胞紊亂和心肌纖維化[20]?;谏鲜鱿盗袆游飳嶒灒嘘P(guān)Mavacamten的臨床研究結(jié)果相繼被報道。2019年4月,一項Ⅱ期臨床試驗PIONEER-HCM的研究結(jié)果首先發(fā)表[21]。該研究在HOCM患者中進行,目的是表征Mavacamten對運動后HOCM患者LVOT壓力梯度的影響。該研究共納入21例患者并將其分為2組,A組11例給予Mavacamten 10~20 mg/d,B組10例給予2~5 mg/d。治療12周后,A組患者運動后LVOT壓力梯度從103 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降低到19 mmHg(平均降低89.5 mmHg),峰值耗氧量(peak oxygen consumption,pVO2)增加3.5 mL/(kg·min);B組患者運動后LVOT壓力梯度從86 mmHg降至64 mmHg(平均降低25.0 mmHg),pVO2增加1.7 mL/(kg·min)。結(jié)果表明,Mavacamten對運動后LVOT壓力梯度的改善能力與藥物劑量呈正相關(guān),在血藥濃度大于350 ng/mL的患者中改善更明顯;但較高的血藥濃度(如695~1 500 ng/mL)會導致34%~49%的患者發(fā)生左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低和房顫等不良事件,不過,大多不良事件癥狀較輕微,且停藥后可恢復正常。

    同期開展的MAVERICK-HCM也是一項Ⅱ期臨床試驗[22],不同的是,該項試驗在有癥狀的非梗阻性肥厚型心肌?。╪on-obstructive hypertrophic cardiomyopathy,nHCM)患者中進行,旨在確定Mavacamten在該類患者中的有效性。該研究最終納入了59例患者并將其分為3組,其中,組1(n=19)、組2(n=21)通過血藥濃度來調(diào)整給藥劑量,目標血藥濃度分別為200、500 ng/mL,安慰劑組為19例。在治療4周時,組1患者的N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NTproBNP)水平降低了53%,組2患者降低了58%(較基線平均減少435 pg/mL);治療16周時,經(jīng)Mavacamten治療患者的心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)水平降低了34%(較基線平均減少0.008 ng/mL);上述2項指標均于停藥后在第24周恢復到基線水平。該項研究為nHCM患者群體的劑量研究奠定了基礎(chǔ),結(jié)果表明Mavacamten可降低nHCM患者的心臟標志物水平,從而有利于改善心室壁張力,但其對患者的NYHA心功能分級和最大攝氧量等指標無明顯改善。

    EXPLORER-HCM為一項大規(guī)模的Ⅲ期臨床隨機對照研究[23],該研究在13個國家68個心血管中心開展,共納入251例HOCM患者,目的是研究治療30周時患者pVO2和NYHA心功能分級的改善情況。該研究將所納入的患者隨機分為2組,Mavacamten組123例給予Mavacamten 5 mg,每日1次,安慰劑組128例。治療持續(xù)30周,最終Mavacamten組達到主要終點的人數(shù)是安慰劑組的2倍多(37% vs.17%),次要終點與安慰劑組相比也均有顯著改善。該研究證實了Mavacamten治療有癥狀的HOCM患者具有良好的療效與安全性。

    MAVA-LTE研究是EXPLORER-HCM研究的延伸,是其5年的延長試驗,目前正在進行中,旨在評估Mavacamten長期治療的療效和安全性[24]。該研究共納入231例患者,其中95%的患者參與過EXPLORERHCM項目。Mavacamten組患者初始劑量為5 mg,每日給藥1次,在第4、8、12周時根據(jù)超聲心動圖測量的LVEF和LVOT壓力梯度調(diào)整給藥劑量。該研究的中期分析截止時間為2021年8月31日,中位研究時間為62.3周。中期分析結(jié)果表明:Mavacamten組在第48周靜息時的LVOT壓力梯度較基線降低了35.6 mmHg,67.5%的患者NYHA心功能分級改善≥1級;NT-proBNP也在第4周時出現(xiàn)下降并持續(xù)至第48周。上述研究結(jié)果與母研究EXPLORER-HCM的結(jié)果一致。

    此外,2022年4月,VALOR-HCM研究的階段性結(jié)果也被公布[25]。該研究共招募了112例接受了最大耐受劑量的基礎(chǔ)藥物治療后仍符合室間隔減融術(shù)(septal reduction therapy,SRT)指征的患者,用以研究Mavacamten在嚴重HOCM成人患者中的作用,主要終點為第16周時患者決定進行SRT治療或仍符合SRT指征的患者比例的復合終點。Mavacamten的初始劑量為5 mg,之后根據(jù)超聲心動圖測量的LVEF和LVOT壓力梯度進行劑量調(diào)整,最終劑量范圍為2.5~15 mg。結(jié)果表明,治療后,Mavacamten組患者的手術(shù)治療需求明顯減少,僅17.9%的患者符合SRT指征,且63%的患者NYHA心功能分級改善了1級、27%的患者改善了2級;而安慰劑組則有76.8%的患者還符合SRT指征。該研究進一步擴大了Mavacamten的治療范圍,但研究僅觀察了16周,其長期療效尚未明確。

    3 Aficamten的研究進展

    Mavacamten由于半衰期較長,需要大約6周的時間才能達到穩(wěn)態(tài)濃度,若采用個體化劑量滴定方案,每例患者都需大量時間才能滴定到目標劑量。因此,為最大限度地提高患者的安全性、有效性和依從性,找到一個可以每天服用1次,有合適半衰期,可在2周內(nèi)達穩(wěn)態(tài),同時不涉及與酶相關(guān)的藥物相互作用的化合物,成為下一代心肌肌球蛋白抑制劑研發(fā)的主要目標[26]。研發(fā)者利用牛的心臟模型研發(fā)出幾種化合物,并對其不斷優(yōu)化,最終得到了第2種心肌肌球蛋白抑制劑——Aficamten,目前也在進行Ⅲ期臨床試驗。

    3.1 基本信息

    Aficamten,又名CK-274/CK-3773274,是Cytokinetics公司正在研發(fā)的第2種心肌肌球蛋白抑制劑,其結(jié)構(gòu)式見圖2。其作用機制與Mavacamten一樣,可通過與不同位點結(jié)合來抑制肌球蛋白橫橋產(chǎn)生,從而緩解HOCM的過度收縮并改善舒張功能[27]。與Mavacamten不同的是,Aficamten的半衰期較短,2周內(nèi)就能達到穩(wěn)態(tài)[27]。2021年9月,Martin博士在美國心力衰竭學會科學年會上公布了Aficamten的Ⅱ期臨床試驗REDWOOD-HCM的研究結(jié)果?;谠撗芯拷Y(jié)果,Aficamten于2021年12月9日獲得美國FDA突破性療法認定,用于治療HOCM。

    圖2 Aficamten的結(jié)構(gòu)式

    3.2 藥動學

    Aficamten藥動學研究結(jié)果顯示,其平均半衰期為75~85 h,10~12 d可達穩(wěn)態(tài),支持每日給藥1次的用藥方案;食物和CYP2D6表型對其藥動學無影響[27]。同時,Aficamten對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4酶均無抑制作用。因此,相比于Mavacamten,Aficamten的半衰期更短,更利于目標劑量滴定,藥物相互作用更少,服用更安全。

    3.3 臨床研究

    2018年11月至2020年1月進行的AficamtenⅠ期臨床試驗共納入103例健康受試者,目的是確定Aficamten的活性劑量范圍,以降低LVEF到基線的5%~15%時的劑量視為不耐受量。結(jié)果表明,Aficamten一次性給予50 mg的給藥方案或每次10 mg,每日1次,連續(xù)給藥14或17 d的給藥方案均有藥理活性,并以濃度依賴的方式降低LVEF。安全性方面,Aficamten最常見的不良反應(yīng)為頭痛,沒有嚴重的不良反應(yīng)事件發(fā)生[28]。該試驗確定了Aficamten治療HCM患者的藥理活性起始劑量并為其Ⅱ期臨床試驗的設(shè)計提供了依據(jù)。

    Ⅱ期臨床試驗REDWOOD-HCM的主要目的是研究不同劑量Aficamten在有癥狀的HOCM患者中的安全性和耐受性。該研究于2020年1月至2021年5月在北美和歐洲30個學術(shù)中心進行,共納入41例患者,并將其按2∶1分為2個劑量組和安慰劑組,使用超聲心動圖測量的LVEF值指導劑量滴定。組1患者的Aficamten初始劑量為5 mg,并在第2周和第4周分別滴定至10 mg和15 mg;組2患者Aficamten的初始劑量為10 mg,并在第2周和第4周時分別滴定至20 mg和30 mg;2組平均最終劑量分別為10 mg和14 mg。調(diào)整劑量后再繼續(xù)治療6周,給藥周期共為10周。結(jié)果顯示,治療10周后,組1患者的靜息LVOT壓力梯度從(54±25) mmHg下降至(13±4) mmHg(與安慰劑組比較,P=0.000 3),組2患者從(58±36) mmHg下降至(15±22) mmHg(與安慰劑組比較,P=0.000 4);這些梯度在經(jīng)過2周的洗脫期后可恢復到基線水平。同時,LVEF的下降呈劑量依賴性,組1患者的LVEF從(73±6)%下降至(67±9)%(P<0.05),組2患者則從(75±6)%下降至(64±8)%(P<0.05)。組1和組2中,NYHA心功能分級改善≥1級的患者比例分別為43%和64%,而安慰劑組為31%[29]。該研究表明,Aficamten在治療后2周內(nèi)可顯著降低LVOT壓力梯度,但在NYHA心功能分級的改善上并不顯著,這可能與樣本量小、隨訪時間較短有關(guān)。

    REDWOOD-HCM-OLE是在REDWOOD-HCM研究基礎(chǔ)上開展的擴展研究,進行REDWOOD-HCM研究的患者均納入該試驗,通過超聲心動圖將Aficamten的劑量調(diào)整為5~20 mg,隨訪5年。2022年歐洲心臟病學會心力衰竭協(xié)會公布了其中期研究結(jié)果:Aficamten治療開始的2周內(nèi),患者的LVOT壓力梯度顯著下降,并可持續(xù)到24周;第4周時平均LVOT壓力梯度從基線時的46.7 mmHg降至30 mmHg以下,在第24周時進一步降至20 mmHg以下;在第24周時有61%的患者NYHA心功能分級改善了1級,17%的患者NYHA心功能分級改善了2級,NT-proBNP在基線平均水平(642.6 pg/mL)上下降了70%,cTnI在基線水平(15.2 ng/L)上持續(xù)下降約30%[30]。其后續(xù)的實驗結(jié)果仍待繼續(xù)關(guān)注。

    目前,正在進行的Ⅲ期臨床試驗SEQUOIA-HCM是一項針對有癥狀的HOCM患者的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[31],是迄今為止規(guī)模最大的HOCM試驗,擬納入270例患者,治療24周,隨訪28周。該研究同樣采用超聲心動圖指導劑量滴定,以劑量遞增的方式給予患者5、19、15、20 mg的Aficamten或安慰劑,目的是分析藥物對有癥狀的HOCM患者的心肺運動能力和健康狀況的改善情況,期待其結(jié)果早日公布。

    4 總結(jié)和展望

    近年來,隨著研究者對HCM病理生理學的不斷探索,心肌肌球蛋白抑制劑作為治療HCM的首類新藥被逐步認可,越來越多的臨床試驗也證明了其安全性、耐受性和有效性。Mavacamten及Aficamten均可顯著降低LVOT壓力梯度以及心臟標志物NT-proBNP和cTnI水平,并在一定程度上改善NYHA心功能分級,且安全性良好、不良反應(yīng)輕、患者均可耐受。心肌肌球蛋白抑制劑的出現(xiàn),彌補了傳統(tǒng)藥物只控制癥狀而不能改善心功能的缺陷,為HCM患者預(yù)后帶來了新的希望。

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