擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭患者血清POSTN、STAT3水平變化及其臨床意義

黃磊磊，幸紅燕，周果

重慶市綦江區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 401420

擴(kuò)張型心肌?。―CM）是一種以心肌收縮功能下降和心室擴(kuò)大為主要特征的異質(zhì)性心肌病，是導(dǎo)致慢性心力衰竭（CHF）的常見病因，具有病情進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)［1-2］。及時(shí)評估DCM CHF 患者病情和預(yù)后至關(guān)重要。研究表明，炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化等介導(dǎo)的心室重構(gòu)參與DCM CHF 的發(fā)生、發(fā)展［3］。骨膜蛋白（POSTN）是一種分泌蛋白，能誘導(dǎo)多種炎性細(xì)胞因子表達(dá)，促進(jìn)炎癥發(fā)生、發(fā)展［4］。孫曉慧等［5］研究結(jié)果顯示，抑制POSTN表達(dá)能降低高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）是一種信號蛋白，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和纖維化等多種病理生理過程［6］。抑制STAT3 信號通路能抑制冠心病大鼠心肌細(xì)胞凋亡，改善其心功能［6］。目前關(guān)于血清POSTN、STAT3水平變化與DCM CHF 的關(guān)系研究較少，鑒于此，本研究擬探討DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3水平與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月—2022 年1 月我院收治的142例DCM CHF患者為DCM CHF組，女47例、男95 例，年齡38～84（60.78 ± 9.74）歲，體質(zhì)量指數(shù)17.51～29.19（22.52 ± 2.21）kg/m2，病程3～24［12.00（9.75，16.00）］年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［7］DCM CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭患者；冠心病、原發(fā)性高血壓等所致CHF患者；合并原發(fā)性醛固酮增多癥、庫欣綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；近3個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑和（或）類固醇藥物者；妊娠期及哺乳期婦女；嚴(yán)重肝腎功能不全患者；院內(nèi)死亡者；臨床資料不全患者。同期另選取50名健康體檢志愿者為對照組，女17例、男33例，年齡24～78（59.74 ± 8.69）歲，體質(zhì)量指數(shù)18.11～27.54（22.47 ± 2.18）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲、臨床資料完整；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、糖尿病等慢性疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；既往心肝腎等重要臟器功能損害者。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究患者及家屬簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 血清POSTN、STAT3 檢測 采集DCM CHF 組入院次日和對照組體檢時(shí)靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min（半徑15 cm），取上層血清用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清POSTN、STAT3，試劑盒分別購自上海瓦蘭生物科技有限公司、武漢艾美捷科技有限公司。

1.3 資料收集 收集DCM CHF 患者臨床資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)量指數(shù)、病程、收縮壓、舒張壓、心率、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、N 末端B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）和用藥情況［包括硝酸酯、米力農(nóng)、β 受體阻滯劑、洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑］等。

1.3 分組 根據(jù)紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級［8］將DCM CHF 患者分為Ⅰ級組16 例、Ⅱ級組27 例、Ⅲ級組53 例、Ⅳ級組46 例。通過門診或電話對DCM CHF 患者隨訪1 年，根據(jù)患者預(yù)后情況分為預(yù)后不良組53例和預(yù)后良好組89例，預(yù)后不良包括再發(fā)心力衰竭入院、惡性心律失常、心源性或全因死亡等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS28.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析，組間兩兩比較LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3 水平與NYHA 心功能分級的相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)法；DCM CHF 患者預(yù)后不良的影響因素分析采用多因素Logistic 回歸模型；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析血清POSTN、STAT3水平對DCM CHF患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值，曲線下面積比較采用Delong 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DCM CHF 組與對照組血清POSTN、STAT3 水平比較 DCM CHF 組血清POSTN、STAT3 水平均高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 DCM CHF組與對照組血清POSTN、STAT3水平比較（± s）

組別DCM CHF組對照組P n 142 50 POSTN（pg/mL）104.06 ± 16.41 74.57 ± 9.34＜0.05 STAT3（ng/mL）0.93 ± 0.26 0.25 ± 0.09＜0.05

2.2 不同NYHA 心功能分級DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3水平比較 Ⅰ級組、Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組血清POSTN、STAT3 水平依次升高（P均＜0.05）。見表2。

表2 各組血清POSTN、STAT3水平比較（± s）

表2 各組血清POSTN、STAT3水平比較（± s）

注：與Ⅰ級組比較，aP＜0.05；與Ⅱ級組比較，bP＜0.05；與Ⅲ級組比較，cP＜0.05。

STAT3（ng/mL）0.52 ± 0.14 0.74 ± 0.12a 0.95 ± 0.11ab 1.18 ± 0.18abc＜0.05組別Ⅰ級組Ⅱ級組Ⅲ級組Ⅳ級組P n 16 27 53 46 POSTN（pg/mL）77.19 ± 8.25 92.55 ± 7.02a 102.87 ± 8.19ab 121.55 ± 8.03abc＜0.05

2.3 DCM CHF 患者 血清POSTN、STAT3 水平 與NYHA 心功能分級的相關(guān)性 Spearman 相關(guān)法分析顯示，DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3 水平與NYHA 心功能分級呈正相關(guān)（rs分別為0.814、0.808，P均＜0.05）。

2.4 DCM CHF患者預(yù)后不良的影響因素

2.4.1 單因素分析結(jié)果 年齡、病程、NYHA 心功能分級、LVEF、NT-proBNP、POSTN、STAT3 為DCM CHF 患者預(yù)后不良的影響因素（P均＜0.05）。見表3。

2.4.2 多因素分析結(jié)果 以年齡、病程、NYHA 心功能分級、LVEF、NT-proBNP、POSTN、STAT3為自變量，預(yù)后（不良為=1；良好=0）為因變量，經(jīng)多因素Logistic 回歸分析顯示，年齡大、NYHA 心功能分級≥Ⅲ級、NT-proBNP 水平高、POSTN 水平高、STAT3 水平高是DCM CHF 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），LVEF 高是獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05）。見表4。

表4 DCM CHF患者預(yù)后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 血清POSTN、STAT3水平對DCM CHF患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血清POSTN聯(lián)合STAT3預(yù)測DCM CHF患者預(yù)后不良的曲線下面積大于POSTN、STAT3單獨(dú)預(yù)測（P均＜0.05）。見表5。

表5 血清POSTN、STAT3對DCM CHF患者預(yù)后不良的預(yù)測價(jià)值

3 討論

DCM 隨著心室逐漸擴(kuò)大，心肌收縮功能進(jìn)行性減退，最終引起心肌重構(gòu)導(dǎo)致心力衰竭，主要病理生理學(xué)特征為體循環(huán)淤血和（或）肺淤血、伴或不伴組織器官低灌注，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、活動耐量受限、外周水腫［9］。盡管近年來心力衰竭診治取得較大進(jìn)展，多種治療技術(shù)和藥物被應(yīng)用于DCM CHF治療［10-11］。但DCM CHF 患者具有多病共存、多種心血管疾病危險(xiǎn)因素、多種綜合征等特點(diǎn)，極易在基礎(chǔ)疾病和（或）誘因作用下發(fā)展為重癥DCM CHF，導(dǎo)致DCM CHF 患者預(yù)后差［12］。本組DCM CHF 患者預(yù)后不良發(fā)生率為37.32%，與陳紅莉等［13］報(bào)道的33.33%接近，說明DCM CHF患者預(yù)后較差。

目前研究認(rèn)為，心室重構(gòu)引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常改變是DCM CHF發(fā)生的重要原因，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等多種機(jī)制［14］。POSTN 是在骨組織中發(fā)現(xiàn)的一種分泌型細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，最初研究發(fā)現(xiàn)，POSTN 能通過調(diào)控成骨細(xì)胞增殖、分化、黏附，在骨代謝平衡中發(fā)揮重要作用［15］。近年研究發(fā)現(xiàn)，POSTN 在心臟瓣膜、牙周韌帶等多種組織中也有表達(dá)，并參與骨代謝平衡外多種病理生理過程。如藍(lán)慶肅等［16］研究報(bào)道，POSTN能誘導(dǎo)Smad3磷酸化，通過激活轉(zhuǎn)化生長因子β1信號通路促進(jìn)心肌梗死后心肌纖維化。POSTN 能通過線粒體凋亡途徑促進(jìn)心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡，抑制POSTN 表達(dá)能減少心肌細(xì)胞凋亡［17］。YAO 等［18］研究報(bào)道，POSTN 能通過激活NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3 炎癥小體，加重心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制POSTN 表達(dá)能減輕心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)。STAT 是一類具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的蛋白，其家族成員C 端的酪氨酸殘基可被上游調(diào)控物質(zhì)磷酸化，共同參與下游信號傳導(dǎo)。STAT3是STAT家族中最早發(fā)現(xiàn)的成員，在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、纖維化等多種病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用［19］。抑制STAT3 表達(dá)能上調(diào)抗氧化應(yīng)激水平，減輕心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和凋亡［20］。張愛寧等［21］研究報(bào)道，抑制STAT3 能下調(diào)白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子-β 水平，減少心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)和凋亡。抑制STAT3 能減輕心肌成纖維細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而抑制心肌纖維化［22］。上述研究表明，POSTN、STAT3與心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和纖維化密切相關(guān)，基于此推測POSTN、STAT3 可能參與心力衰竭過程。且WANG 等［23］通過芯片數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，POSTN、STAT3 可能是DCM CHF患者潛在的生物標(biāo)志物。

本研究結(jié)果顯示，DCM CHF 患者血清POSTN、STAT3水平升高，并隨著心功能降低而升高，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析原因可能是POSTN、STAT3 水平升高能通過炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化等機(jī)制促進(jìn)心室重構(gòu)，加重心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。動物實(shí)驗(yàn)也顯示，敲低POSTN、STAT3能抑制心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，進(jìn)而改善心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，促進(jìn)心臟功能恢復(fù)［24-25］。目前臨床主要通過傳統(tǒng)標(biāo)志物B型鈉尿肽或NT-proBNP 評估DCM CHF 患者預(yù)后，但其易受諸多非心源性疾病影響［26］。因此還需開發(fā)新的CHF 預(yù)后評估標(biāo)志物。本研究ROC 曲線分析顯示，血清POSTN 水平為98.89 pg/mL 時(shí)，預(yù)測DCM CHF 患者預(yù)后不良的曲線下面積為0.776；血清STAT3 水平為0.92 ng/mL 時(shí)，預(yù)測DCM CHF 患者預(yù)后不良的曲線下面積為0.782；血清POSTN 聯(lián)合STAT3 預(yù)測DCM CHF 患者預(yù)后不良的曲線下面積為0.856。說明血清POSTN、STAT3 可能成為DCM CHF 患者預(yù)后不良的輔助預(yù)測指標(biāo)，且二者聯(lián)合檢測能提升預(yù)測價(jià)值。本研究結(jié)果還顯示，除NYHA心功能分級和NT-proBNP 外，年齡和LVEF 也能獨(dú)立影響DCM CHF患者預(yù)后，分析原因可能是高齡患者由于基礎(chǔ)疾病較多，因此預(yù)后更差；LVEF 降低反映患者心功能差，因此預(yù)后不良。

綜上所述，血清POSTN、STAT3 水平升高與DCM CHF 患者病情加重和預(yù)后不良有關(guān)，可能成為CHF 患者預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)，且POSTN 聯(lián)合STAT3預(yù)測價(jià)值較高。但本研究結(jié)果仍需多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。