痰、瘀證與非小細胞肺癌術(shù)后特征及預后研究

黃紫艷 劉 揚 吳輝淵

（1.江西中醫(yī)藥大學研究生院，江西 南昌 330000；2.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 南昌 330000）

全球每年約有將近200 多萬患者死于肺癌［1］。非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常見類型，其病理類型包括腺癌、大細胞癌、鱗癌，較小細胞肺癌病死率低，但復發(fā)和轉(zhuǎn)移率高。本病在中醫(yī)屬“肺積”范疇，劉嘉湘教授認為，肺癌病因正氣虛衰，陰陽失和，復感外邪，邪氣積于胸中不得宣發(fā)導致肺宣降失司，氣不布津而為痰，痰凝血瘀，瘀毒膠結(jié)，久成肺積［2］?，F(xiàn)代人嗜食肥甘厚膩，易生痰生濕，痰濕膠著難解而又易成瘀，NSCLC 術(shù)后患者體質(zhì)較弱，機體運化功能變差，致痰、瘀難化。故辨析痰、瘀證在NSCLC 患者術(shù)后臨床特征及對預后的影響，可為NSCLC術(shù)后患者診療提供臨床現(xiàn)實意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年1 月1 日—2020 年1 月1 日就診于江西省中醫(yī)院的70例NSCLC術(shù)后患者，和無肺系疾病的70 例亞健康人群。2 組年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷、TNM分期參考《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2021 版）》［3］。痰、瘀證證候標準參照《中醫(yī)證候辨證規(guī)范》［4］。

1.3 入選標準納入標準：（1）年齡15～75 歲；（2）術(shù)后病理明確為NSCLC，術(shù)前、術(shù)中并未見轉(zhuǎn)移；（3）無其他嚴重疾病縮短生存期；（4）無神經(jīng)、精神疾患；（5）簽署同意書，依從性好。排除標準：（1）術(shù)后病理為其他惡性腫瘤；（2）合并其他嚴重并發(fā)癥；（3）合并精神失常疾患；（4）理解能力、智力障礙。

1.4 研究方法

1.4.1 分組方法聯(lián)合回顧、前瞻性研究方法將70例患者根據(jù)中醫(yī)辨證分型，和70名無肺系疾病的亞健康人群對比分析差異。

1.4.2 隨訪情況進行電話、門診及住院檢查多種方式隨訪，記錄可能存在影響術(shù)后預后，導致復發(fā)轉(zhuǎn)移的各種因素。術(shù)后1 年內(nèi)每3 個月隨訪1 次，第2 年后則6 個月隨訪1 次，隨訪內(nèi)容有：肺部超聲，胸部CT、MRI 和腫瘤標志物。隨訪2 年或至發(fā)生終點事件，并記錄失訪者的刪失日期。

1.4.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS Statistics 26.0 軟件，以Spearman 檢驗分析相關(guān)性。Kaplan-Meier 法用于生存曲線分析，受試者特征（ROC）曲線探究痰、瘀證與復發(fā)轉(zhuǎn)移的價值性。單因素和多因素分析運用COX 回歸和生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC 術(shù)后患者痰、瘀證分布狀態(tài)NSCLC 術(shù)后患者痰證27 例占38.6%（27/70），高于正常人群的11.4%（8/70）（P＜0.001）；瘀證21 例占30.0%（21/70），高于正常人群的7.1%（5/70）（P＜0.001）。見表1。

表1 NSCLC術(shù)后患者與無肺系疾病的亞健康人群痰、瘀證分布比較（例）

2.2 NSCLC術(shù)后患者痰、瘀證與術(shù)后臨床特征關(guān)系痰、瘀證與年齡（P=0.012）、性別（P=0.002）、吸煙（P=0.030）、臨床分期（P=0.014）、分化程度（P=0.005）有關(guān)，與病理類型（P=0.941）無關(guān)。見表2。

2.3 NSCLC 術(shù)后患者出現(xiàn)和未出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的痰、瘀證分布情況隨訪2 年，失訪0 例，復發(fā)轉(zhuǎn)移35 例，出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的痰、瘀證患者均多于未出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 NSCLC 術(shù)后患者證型與轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析經(jīng)Spearman 檢驗分析，痰、瘀證與術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。見表4。

表4 NSCLC術(shù)后患者證型與轉(zhuǎn)移相關(guān)性分析

2.5 痰、瘀證對NSCLC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移價值、ROC曲線分析痰、瘀證對術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移存在價值。見表5、圖1。

圖1 痰、瘀證預測NSCLC患者術(shù)后轉(zhuǎn)移ROC曲線

表5 痰、瘀證對NSCLC患者術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移價值

2.6 COX 比例風險回歸模型分析隨訪2 年，失訪0例，復發(fā)轉(zhuǎn)移35 例，未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移35 例。臨床分期、吸煙、痰、瘀證是影響復發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素。見表6。

表6 COX回歸分析影響NSCLC術(shù)后患者復發(fā)轉(zhuǎn)移的因素

2.7 NSCLC 術(shù)后痰、瘀證患者生存曲線分析痰證＞1.5的NSCLC 患者術(shù)后2 年復發(fā)轉(zhuǎn)移率高于痰證＜1.5 的患者，Log-rank（x2）=35.625，P=0.001；瘀證＞1.5 的NSCLC 患者術(shù)后2 年復發(fā)轉(zhuǎn)移率高于瘀證＜1.5 的患者，Log-rank（x2）=26.772，P=0.001。見圖2。

圖2 NSCLC術(shù)后痰、瘀證患者生存曲線

3 討論

《三因極一病證方論》言：“喜則傷心……故成肺積，名曰息賁；息賁者，以積氣喘息賁溢也”，此即論今之肺癌。沈金鰲在《雜病源流犀燭》指出邪積胸中，邪正相搏，正不勝邪，結(jié)而有塊成形。臨床表現(xiàn)易從火化，有虛實之分，虛火易耗氣，肺氣虛受邪侵襲致肺癌。實火易傷津，煉津為痰，痰凝為瘀，痰瘀互結(jié)成毒發(fā)為肺癌。故肺癌病機一為正虛，二為邪盛。其病理因素痰、瘀為關(guān)鍵誘發(fā)因素。因肺為華蓋為嬌臟，易感外邪，宣降功能失常，津液停聚為痰，日久成瘀?！捌樯抵础⒎螢閮μ抵鳌薄捌馍⒕?，上歸于肺”，肺接收脾所生之痰，當肺失宣發(fā)肅降時，則就會積聚成病理之痰，故不難理解肺癌患者常多痰。肺癌與血液高凝密切相關(guān)，容易并發(fā)靜脈血栓栓塞［5］。故肺癌患者易出現(xiàn)痰、瘀表現(xiàn)，提示臨床治療注重化痰、散瘀、消炎、抗感染，運用抗血小板聚集藥物防止血液凝聚。吳姍姍等［6］選擇所在醫(yī)院晚期NSCLC患者101例，其中氣血瘀滯和痰濕蘊肺證占比排第二、第三。李巧玲等［7］認為邪氣積于胸中，聚而不散，成痰成瘀漸而成毒，久而為積發(fā)為肺癌，最常見痰證。以上可知NSCLC 術(shù)后易患痰瘀證。2019 年癌癥中心發(fā)布數(shù)據(jù)表明肺癌是我國發(fā)病率、病死率最高的疾?。?］，故探究其預后因素具有現(xiàn)實價值。Abbas Muhammad 經(jīng)回顧性分析得出相關(guān)凝血指標與NSCLC 患者預后不良相關(guān)［9］。因此NSCLC 的治療應密切關(guān)注凝血指標，運用抗凝藥物或療法。

本研究可知NSCLC 術(shù)后證型以痰、瘀證為主，且痰證更多。經(jīng)分析表明NSCLC 術(shù)后痰、瘀證多見于老年、男性、分化低、分期晚、吸煙人群。這與周舟等［10］研究的某些結(jié)論不謀而合，Ⅰ期到Ⅳ期腫瘤進展演變，耗傷肺氣，且老年患者肺氣更易虛損，氣虛則無以運化津液而為痰，氣虛則不能推動血行而為瘀。且男性吸煙者多于女性，濁氣入肺，影響氣道，氣道不通而成毒氣發(fā)展成肺癌，長期抽劣質(zhì)品種煙，更易傷肺。腫瘤細胞分化程度低，惡變程度更高，惡性度越高，肺氣虛損越明顯。肺癌與吸煙相關(guān)已是常識，2021 年因吸煙導致的肺癌而死亡的人數(shù)有107 870 人，還有3000 多人死亡是因為二手煙［11］，不過近些年非吸煙肺癌患者比例在兩性中緩慢增加，但總體而言吸煙仍是導致可預防性肺癌死亡的主因。周舟等［10］的研究亦發(fā)現(xiàn)NSCLC ⅢA 期以痰濕瘀阻證為主，說明痰、瘀證常發(fā)生在NSCLC 臨床分期晚的患者中。本研究得出結(jié)論瘀證與組織病理類型無關(guān)，Hammouda Amina 等［12］的研究也表示凝血因子導致的高凝狀態(tài)和肺癌組織學無相關(guān)性。

Spearman 檢驗分析得出患痰、瘀證患者易出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移。筆者認為此是因為痰、瘀既是病理產(chǎn)物又是致病因素，易與毒邪膠結(jié)成瘤，耗傷正氣，導致體虛毒盛。人體發(fā)病主要歸結(jié)于正虛和邪盛，正虛則抗病力弱、抵抗力差，疾病易復發(fā)轉(zhuǎn)歸、預后較差；毒是致病因素，毒盛導致發(fā)病迅速、疾病復發(fā)影響預后，故痰、瘀證肺癌患者更容易復發(fā)轉(zhuǎn)移。現(xiàn)代醫(yī)學表明腫瘤細胞產(chǎn)生的蛋白酶、溶酶體酶、水解酶和糖苷酶等相當于中醫(yī)的痰濁，痰濁是癌癥發(fā)生的內(nèi)因，也是癌癥轉(zhuǎn)移的必要因素［13］。基于痰濁理論不同名家雖具體診治不同，創(chuàng)制了各種方藥，如化痰消瘤方、祛瘀化痰方、清肺化瘀解毒方等，但化痰都為根本之法［14］。

現(xiàn)代醫(yī)學檢驗指標可以與中醫(yī)理論相聯(lián)系，說明中西醫(yī)存在共通之處。中醫(yī)是經(jīng)過幾千年印證的，在臨床工作中可以基于中醫(yī)痰、瘀經(jīng)典思想中關(guān)于診治肺癌的理論，探索新型中西醫(yī)診療手段。本研究可為臨床改善NSCLC 患者術(shù)后預后和防復發(fā)、防轉(zhuǎn)移治療提供指導，在臨床診治NSCLC 術(shù)后患者過程中重視痰、瘀證，尤其是痰證，因為痰證是瘀證的前期，防患于未然。筆者也將深入探究痰、瘀證影響NSCLC 術(shù)后的病因機制。