老年人認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測模型的系統(tǒng)評價

周飛洋，鄧露，龍柯宇，楊婷婷，謝琳琳，呂倩，郭春波

（1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院臨床護理教研室，湖南 長沙 410011；2.中南大學(xué)湘雅護理學(xué)院，湖南 長沙 410013）

認(rèn)知衰弱（cognitive frailty，CF）是衰弱狀態(tài)的一個維度， 由國際營養(yǎng)與衰老學(xué)會 （International Academy on Nutrition and Aging，IANA）和國際老年學(xué)與老年病學(xué)協(xié)會（International Academy of Gerontology and Geriatrics，IAGG）在2013 年提出，定義為排除由神經(jīng)退行性疾病引起的癡呆和認(rèn)知障礙后個體同時存在軀體衰弱及認(rèn)知損害[1]。 認(rèn)知衰弱是老年人癡呆、殘疾、跌倒、功能障礙和死亡的有效預(yù)測因素[2-6]，并可獨立于其他衰弱領(lǐng)域發(fā)生[7]。 認(rèn)知衰弱具有可逆性， 風(fēng)險預(yù)測是識別老年人認(rèn)知衰弱進程的第一步，也是有效管理和干預(yù)的基礎(chǔ)[8]。 目前，許多學(xué)者針對認(rèn)知衰弱構(gòu)建了風(fēng)險預(yù)測模型， 但模型報告的內(nèi)容存在差異，文獻質(zhì)量參差不齊。各類預(yù)測模型處于“多數(shù)被建立，少數(shù)被驗證，極少被使用”的狀態(tài)[9]。 因此，本研究對國內(nèi)外認(rèn)知衰弱預(yù)測模型進行分析、總結(jié)和偏倚評價，以期為制訂和實施科學(xué)、有效的干預(yù)策略提供指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象為老年人（年齡≥60歲）； （2）研究內(nèi)容為認(rèn)知衰弱預(yù)測模型的開發(fā)或驗證；（3）研究類型包括隊列研究、橫斷面研究、病例對照研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）文章語言非中、英文；（2）無法獲取全文、會議論文、重復(fù)發(fā)表。

1.2 文獻檢索策略 系統(tǒng)檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、CINAHL、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫中關(guān)于老年人認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測模型建立和驗證的研究。 檢索時限為建庫至2023 年8 月，追溯納入文獻的參考文獻和引證文獻。 檢索式采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式。 英文檢索詞包括：aged、elderly、older adult、seniors、cognitive frailty、frailty、cognit*、forecasting、predict*、model、factor、risk score、risk assessment、nomograms。 中文檢索詞包括：老年、認(rèn)知衰弱、風(fēng)險預(yù)測、風(fēng)險評估、預(yù)測模型、危險因素、預(yù)測因素、列線圖。 英文數(shù)據(jù)庫以PubMed 為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選和資料提取 由2 名研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻并交叉核對，如意見不一致，經(jīng)討論后仍存在分歧，則由第3 名研究者決定。 研究者根據(jù)CHARMS 清單 （Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies，CHARMS）制定標(biāo)準(zhǔn)化表格用于數(shù)據(jù)提取[10]。 本文提取的資料內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、國家或地區(qū)、研究對象、研究類型、樣本量、模型構(gòu)建方法、預(yù)測效能及模型報告內(nèi)容等。

1.4 偏倚風(fēng)險和適用性評價 本文使用由Wolff等[11]開發(fā)的預(yù)測模型研究的偏倚風(fēng)險評估工具（Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool,PROBAST）。 此工具適用于評估多因素診斷/預(yù)后模型的開發(fā)或驗證的原始研究的偏倚風(fēng)險和適用性。PROBAST 工具將預(yù)測模型原始研究中存在的潛在偏倚分為4 個來源：研究對象、預(yù)測因子、結(jié)果和統(tǒng)計分析。 每個來源包括4 個方面： 判斷的信息、2～9個信號問題、偏倚風(fēng)險的判斷和判斷的基本原理。由2 名研究人員對納入模型的偏倚風(fēng)險及適用性進行評價和總體判斷。 對每個問題進行判斷， 結(jié)果為：“是/可能是/可能不是/否/未提供信息”。 “是”代表低風(fēng)險，“否” 代表高風(fēng)險。 其適用性評價包含研究對象、預(yù)測因子和結(jié)果3 個領(lǐng)域，沒有信號問題。 研究者在偏倚風(fēng)險分類的基礎(chǔ)上借鑒“短板理論”對每個領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險進行評分。同樣，根據(jù)每個領(lǐng)域適用性的評價對模型整體進行評價。 若評價過程中，2 名研究人員的意見存在分歧， 則與第3 名研究者商討決定。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程和結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫檢索得到文獻共2 264 篇。 導(dǎo)入EndNote X9 軟件剔除重復(fù)文獻后剩余1 558 篇。對文獻的標(biāo)題和摘要進行初篩，剩余50 篇。 對剩余文獻進行全文閱讀，最終納入文獻16 篇。 文獻篩選流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 最終納入16 篇文獻，均為模型構(gòu)建研究。 共涉及認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測模型17 個。 所有研究均發(fā)表于5 年內(nèi)，研究類型包括橫斷面研究（n=11）、隊列研究（n=4）和病例對照研究（n=1）。研究對象分為社區(qū)老年人和因病住院的老年患者。 納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入模型的構(gòu)建方法與預(yù)測效能 納入研究的樣本量為221～4 051 例，認(rèn)知衰弱的發(fā)生率為4.8%～65.3%。建立模型的方式有Logistic 回歸分析、Lasso回歸、多態(tài)建模和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。 模型的ROC 曲線下面積（area under the cure，AUC）范圍為0.69～0.99。 納入研究的模型構(gòu)建及效能見表2。

表2 認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建方法與預(yù)測效能

2.4 納入模型的預(yù)測因子 14 個模型報告了最終模型的呈現(xiàn)，包括4～11 個預(yù)測因子。 最常見的預(yù)測因子為年齡。 模型呈現(xiàn)方式有列線圖、 模型方程形式、機器學(xué)習(xí)模型、加和評分、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架和多態(tài)模型等。 具體的模型報告內(nèi)容見表3。

表3 認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測模型的模型報告

表4 納入模型的偏倚與適用性評價

2.5 納入文獻的偏倚與適用性評價

2.5.1 與研究對象有關(guān)的偏倚 與研究對象有關(guān)的偏倚主要來自于數(shù)據(jù)的來源。 3 項研究[12，20，23]研究對象來自于回顧性研究，被判定為高偏倚風(fēng)險。其他研究與研究對象有關(guān)的偏倚較低。

2.5.2 與預(yù)測因子有關(guān)的偏倚 2 項研究[12，20]未報告是否在不了解結(jié)果數(shù)據(jù)的情況下評估預(yù)測因子，被判定為偏倚風(fēng)險不清楚。 其他研究在與研究因子有關(guān)的偏倚風(fēng)險均較低。 研究者在針對不同的研究對象采用的預(yù)測因子的定義和評估方法相同， 在評估預(yù)測因子時，研究者因使用盲法而不清楚結(jié)果信息。此外，納入研究的所有預(yù)測因子均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5.3 與結(jié)果有關(guān)的偏倚 納入研究在與結(jié)果有關(guān)的偏倚均較低。在定義結(jié)果變量時，使用指南或期刊認(rèn)可的分類方法偏倚較低。此外，模型所包含的預(yù)測因子不應(yīng)是結(jié)果相關(guān)因素的一部分。 若預(yù)測因子是結(jié)果相關(guān)的一部分可能會夸大預(yù)測因子與結(jié)局變量的相關(guān)性。

2.5.4 與統(tǒng)計分析有關(guān)的偏倚 16 項研究在統(tǒng)計分析領(lǐng)域的偏倚均較高。 對于預(yù)測模型開發(fā)研究每個自變量的事件數(shù)（events per variable,EPV）≥20，對于驗證性研究樣本量≥100[28]。 8 項研究[13-16，19，21，23-24]的研究樣本量不足， 其余8 項研究樣本量處于合理范圍。 9 項研究[13，15-19，22，24，27]將連續(xù)變量轉(zhuǎn)變?yōu)椤? 類別的變量，存在偏倚風(fēng)險較大。 6 項研究[14，16，20-22，24]有數(shù)據(jù)刪失，未對納入對象的缺失數(shù)據(jù)進行合適處理。11 項 研 究[12-14，16-19，21-23，27]均 僅 根 據(jù) 單 因 素 分 析 法 是 否具有統(tǒng)計學(xué)意義篩選出預(yù)測因子。16 項研究均未提及研究的復(fù)雜性的相關(guān)問題。 9 項研究[12-14，16-19，21-23，27]采用了隨機拆分驗證法進行模型內(nèi)部驗證， 7 項研究使用驗證集[12，18-19，21，23，25，27]進行外部驗證。

2.5.5 適用性評價 對納入研究的適用性評價分為研究對象、預(yù)測因子和結(jié)果3 個領(lǐng)域。所納入模型在3 個方面都有較好的適用性，整體適用性評價較高。

3 討論

3.1 年齡、營養(yǎng)、活動能力和多病是老年認(rèn)知衰弱風(fēng)險常見的預(yù)測因子 本文對國內(nèi)外老年人認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測模型的相關(guān)研究進行了系統(tǒng)評價，年齡[12-19，22-23，27]、營 養(yǎng)[12，15，17-19，21-23]、活 動 能 力[14，18，21-22，25]和多病[18，20，22-23]是常見的預(yù)測因子。 隨著預(yù)期壽命的延長，高齡老人的數(shù)量逐年遞增。年齡的增長導(dǎo)致增齡性的生理退化改變， 多名研究者證實高齡是認(rèn)知衰弱發(fā)生與進展的高危因素[29-30]。 營養(yǎng)不良的老年人會出現(xiàn)骨骼肌的力量下降， 加重認(rèn)知功能和軀體衰弱的進程。 在臨床工作中對存在營養(yǎng)問題的老人做好評估與監(jiān)測，制定個體化營養(yǎng)支持方案[31]。 隨著年齡的增加和疾病的進展， 部分老年人活動能力下降，逐漸出現(xiàn)失能，增加家庭和社會照護負(fù)擔(dān)。 認(rèn)知衰弱具有一定的可逆性， 活動能力與認(rèn)知衰弱的聯(lián)系為失能老年人的管理提供了新的靶點[32]。多病狀態(tài)與認(rèn)知衰弱相互影響，多病會導(dǎo)致認(rèn)知衰弱的發(fā)生，認(rèn)知衰弱會引起軀體疾病的惡化。徐傳海等[33]的研究表明存在認(rèn)知障礙的人群， 多病狀態(tài)使其轉(zhuǎn)移至認(rèn)知衰弱的風(fēng)險增加2.04 倍， 軀體衰弱合并抑郁發(fā)生認(rèn)知衰弱的風(fēng)險是無抑郁者的1.68 倍。抑郁、認(rèn)知功能與軀體衰弱程度呈現(xiàn)緊密相關(guān)的聯(lián)系。老年抑郁患者與社會聯(lián)系減弱， 對生活喪失積極性和主動性，進而出現(xiàn)思維緩慢、 認(rèn)知功能損害及軀體功能障礙[34]。認(rèn)知衰弱的進程處于動態(tài)變化中，與其預(yù)測因子互相影響。 在臨床環(huán)境中，針對此類老人要進行多維的老年綜合評估，早期甄別及時干預(yù)。 其余單獨提及的預(yù)測因子可進一步開展高質(zhì)量多中心研究加以驗證。

3.2 納入研究質(zhì)量尚可，但存在一定偏倚 本文經(jīng)檢索和篩選后納入16 項研究。 有12 項研究[14-15，17-19，21-27]AUC>0.8，預(yù)測性能較好。9 項研究[13-17，20，22，24，26]未進行外部驗證，其可行性和推廣有待考究。納入研究均存在一定程度的偏倚，在臨床應(yīng)用有一定局限性。偏倚主要來源于統(tǒng)計分析部分， 在模型開發(fā)研究中對連續(xù)變量的處理選擇直接轉(zhuǎn)化為多分類變量、 沒有恰當(dāng)?shù)奶幚砗萌笔У臄?shù)據(jù)、 在篩選預(yù)測因子時僅根據(jù)單因素分析法，未與其他自變量結(jié)合進行分析、在評估模型的預(yù)測性能時未選擇合適的方式等。 在未來的風(fēng)險預(yù)測模型開發(fā)與驗證的研究中， 可以以PROBAST 規(guī)范為參考，在研究過程和數(shù)據(jù)分析中減少偏倚[35]。 此外，尚未檢索到將風(fēng)險預(yù)測模型應(yīng)用于臨床的相關(guān)研究。 現(xiàn)有風(fēng)險預(yù)測模型不乏靈敏度與特異度均較好的研究， 在未來可開展多中心的研究來探討模型的適用性和可推廣性。

3.3 對未來研究和實踐的啟示 認(rèn)知衰弱納入衰弱的臨床多維評估至關(guān)重要，在現(xiàn)有的定義下，早期識別并開展干預(yù)存在一定難度[36]。 Ruan 等[37]提出了認(rèn)知衰弱的新定義， 包括可逆性認(rèn)知衰弱和潛在可逆性認(rèn)知衰弱2 種亞型。 可逆性認(rèn)知衰弱的識別可能是認(rèn)知和功能損害二級預(yù)防的最佳目標(biāo)， 對于早期/無癥狀癡呆階段也具有十分重要的意義。 此外，生物標(biāo)志物可用于促進診斷的準(zhǔn)確性， 但對于老年人不良結(jié)局的預(yù)測性尚不明確?；诒鞠到y(tǒng)評價，對未來的啟示如下：（1）老年人群軀體功能的衰弱和認(rèn)知功能的減退是可逆的， 早期識別和預(yù)測是減緩衰老進程的基礎(chǔ)。 對現(xiàn)有研究中得出的預(yù)測因子要加以重視，在臨床工作中加以評估與監(jiān)測。 （2）陳穎勇等[18]的研究對象來自社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的老人。 該模型進行了外部驗證，模型的預(yù)測性能也較好。模型提出的預(yù)測因子在社區(qū)環(huán)境的老年人中可行性也較為可觀， 可以在不同臨床環(huán)境中對該模型的效能加以驗證。（3）在開展風(fēng)險預(yù)測模型研究時要注意偏倚風(fēng)險的控制， 除對研究對象和預(yù)測因子進行標(biāo)準(zhǔn)化控制外， 對結(jié)果的處置和解釋以及模型的擬合和驗證應(yīng)該引起研究者的重視。（4）未檢索到針對農(nóng)村老人認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測的相關(guān)研究， 農(nóng)村老人接觸醫(yī)療的機會較少，更需要簡便易行的預(yù)測工具。而城市居住老年人的預(yù)測工具可能并不適用于農(nóng)村老年人群。在未來的研究中，可針對這一群體開展預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證研究。

4 結(jié)論

本研究對老年人認(rèn)知衰弱風(fēng)險預(yù)測模型的研究進行匯總與評價， 結(jié)果顯示部分模型預(yù)測性能較好但模型質(zhì)量有待提高。 預(yù)測模型的驗證和應(yīng)用研究較為少見，且實際預(yù)測效果尚不明確。模型在實際環(huán)境中的應(yīng)用效果是評價模型是否有效的最佳標(biāo)準(zhǔn)，建議在未來的研究中以基礎(chǔ)醫(yī)療建設(shè)為依托， 以大數(shù)據(jù)為手段， 構(gòu)建內(nèi)容全面的風(fēng)險預(yù)測模型并加以驗證，形成可行性高的信息化風(fēng)險預(yù)警系統(tǒng)，為老年人認(rèn)知衰弱的預(yù)防提供進一步的循證證據(jù)。