口腔鱗狀細(xì)胞癌化療藥物的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

姬智博,陳瑞果,楊 浩,馬 坤,后 軍綜述 孫 磊審校

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)[1]約占頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)的40%,是指發(fā)生于口唇、頰黏膜、牙齦、舌、腭及頜面部皮膚等部位的鱗狀上皮來源的惡性腫瘤。近年來,OSCC的發(fā)病率日趨升高,2020年世界范圍內(nèi)口腔癌(包括唇癌)的發(fā)病人數(shù)在惡性腫瘤中排名第16位,約有37.7萬人確診,約17.7萬人死亡[2],主要與吸煙、食用檳榔和飲酒有關(guān)。臨床上,盡管已經(jīng)提出了許多針對該病的新型治療方法,但根治性手術(shù)聯(lián)合輔助化療仍然是最有效的治療模式[3]。OSCC常用的傳統(tǒng)化療藥物有鉑類藥物如順鉑、抗代謝類如氟尿嘧啶、植物類如紫杉醇等,隨著醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展,各種靶向藥物在癌癥治療中獲得了較佳的效果,新的治療靶點(diǎn)藥物受到了日益增多的關(guān)注。現(xiàn)對OSCC化療藥物進(jìn)行文獻(xiàn)綜述,旨在為口腔腫瘤的治療提供新的方法。

1 傳統(tǒng)化療藥物

化療是目前惡性腫瘤的重要治療手段[4],根據(jù)在細(xì)胞周期作用時(shí)相有無特異性,化療藥物可分為兩大種類,一種為細(xì)胞周期非特異性藥物,另一種為細(xì)胞周期特異性藥物[5]。前者在細(xì)胞周期中的各增殖期(G1、S、G2、M)和休止期(G0)均可發(fā)揮抗癌作用,此類化療藥物可與腫瘤細(xì)胞中的脫氧核糖核酸結(jié)合,阻斷細(xì)胞遺傳物質(zhì)的復(fù)制[6-9],使細(xì)胞受到殺傷作用,環(huán)磷酰胺、氮芥及阿霉素等抗癌藥物即屬于此類藥物。與之不同,細(xì)胞周期特異性藥物可以在細(xì)胞周期中具體的某個(gè)時(shí)相發(fā)揮作用。圖1列舉了一些抗癌藥物主要的作用時(shí)相。臨床上,OSCC的化療藥物一般以鉑類藥物(順鉑、卡鉑等)為基礎(chǔ),聯(lián)合其他抗癌藥物,如氟尿嘧啶、紫杉醇等。

1.1 鉑類藥物鉑類藥物用于腫瘤治療已有60年歷史。鉑類在腫瘤化療藥物中具有舉足輕重的地位。目前用于OSCC的鉑類藥物主要是順鉑和卡鉑。

1.1.1順鉑 順鉑通過損傷細(xì)胞DNA發(fā)揮抗腫瘤作用,通常聯(lián)合其他化療藥物,用來治療多種類型的實(shí)體性腫瘤。除了在許多其他癌癥的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用外,順鉑還是治療頭頸癌(包括OSCC)的重要化療藥物[10]。有研究[11]納入261例術(shù)后高危的頭頸部鱗癌患者,觀察化療聯(lián)合每3周順鉑治療(100 mg/m2)和每1周順鉑治療(40 mg/m2)的效果,結(jié)果顯示,每1周順鉑的治療在總生存期方面并不低于每3周順鉑,且中性粒細(xì)胞減少癥和感染發(fā)生率在1周組中較低,腎損害和聽力損害也較低,這表明對于術(shù)后高危的OSCC患者,每周順鉑放化療效果不低于3周順鉑放化療。

1.1.2卡鉑 卡鉑由順鉑衍生而來,其作用機(jī)制類似于順鉑,僅在結(jié)構(gòu)和毒性方面有所不同[12],用于治療生殖系統(tǒng)惡性腫瘤、頭頸癌和小細(xì)胞肺癌等。不同于順鉑,卡鉑的腎毒性、胃腸道毒性等毒副作用大大降低[13]。有研究[14]納入了316例口咽癌、喉癌和下咽癌的Ⅲ-ⅣB期患者,患者接受了基于西妥昔單抗的放化療、基于卡鉑的放化療或基于順鉑的放化療,評估總生存期、局部區(qū)域擴(kuò)散以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移狀況,結(jié)果表明,對于不適合順鉑放療的患者,基于卡鉑的放療是治療局部晚期口腔、咽喉鱗癌的有效替代方案。

1.2 紫杉醇紫杉醇的藥理機(jī)制是通過抑制微管紡錘體的運(yùn)動(dòng),阻止細(xì)胞增殖和DNA的自我修復(fù)[15]。Schiff et al[16]的研究表明紫杉醇不僅可以抑制微管,還能抑制細(xì)胞的有絲分裂,從而在腫瘤細(xì)胞的分裂中期發(fā)揮抗癌作用。在細(xì)胞分裂的過程中,微管進(jìn)一步形成紡錘體,促使染色體分裂,進(jìn)而完成細(xì)胞的分裂,因此微管成為殺傷腫瘤細(xì)胞的重要藥理靶點(diǎn)[17]。紫杉醇通過特異性地結(jié)合微管蛋白上的β亞基,促進(jìn)其聚合與組裝,進(jìn)而消耗細(xì)胞內(nèi)的微管蛋白,損傷細(xì)胞功能,使紡錘體不能正常形成,繼而G2/M期細(xì)胞終止分裂,最終殺傷癌細(xì)胞[18]。

紫杉醇相關(guān)的其他常見毒性包括肝毒性、超敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、肌病、乏力和肺脂質(zhì)栓塞[19]。人工合成紫杉醇,一直是化學(xué)界的難題之一。2021年,Hu et al[20]經(jīng)過21步合成路線,完成了紫杉醇高效的不對稱全合成,在解決紫杉醇人工高效合成的問題上取得了重大進(jìn)步。此外,開發(fā)了一些輸送系統(tǒng)以降低全身毒性并提高安全性和有效性。這些遞送系統(tǒng)有糊狀制劑、膠束、納米球、環(huán)糊精復(fù)合物、脂質(zhì)體、乳液、微球、前藥和大分子加合物[21]。脂質(zhì)體制劑用于延長藥物釋放,增強(qiáng)細(xì)胞攝取,目前已有該類藥物獲得FDA批準(zhǔn)并在中國成功使用。大多數(shù)納米球是使用可生物降解和生物相容的聚合物制備的,如聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。一項(xiàng)體外細(xì)胞毒性研究[22]表明,與單獨(dú)使用紫杉醇相比,PLGA-紫杉醇納米顆粒在各種癌細(xì)胞系中具有更大的細(xì)胞毒性。

1.3 氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是一種主要作用于DNA合成期的嘧啶類抗代謝藥。除了DNA合成期(即S期)外,5-FU對細(xì)胞周期的其他細(xì)胞也可以產(chǎn)生作用。胸腺嘧啶核苷酸合成酶參與體內(nèi)DNA的合成,5-FU發(fā)揮抗代謝作用是通過抑制該酶的活性實(shí)現(xiàn)的[23]。為了減小5-FU的毒性及副作用,張羽婷 等[24]開發(fā)了一種5-FU核苷衍生物,該化合物N-3位的乳糖基被取代,體外試驗(yàn)結(jié)果表明,該衍生物對正?？谇唤琴|(zhì)形成細(xì)胞的抑制作用較弱,對Cal-27的抑制效果與5-FU接近。耐藥性是5-FU臨床應(yīng)用的一項(xiàng)挑戰(zhàn),一些學(xué)者對5-FU的耐藥機(jī)制進(jìn)行了研究,Mohanty et al[25]的研究表明,MINK1是OSCC中5-FU耐藥性的主要驅(qū)動(dòng)因素。Feng et al[26]的研究表明NLRP3炎性小體在體外和體內(nèi)均能促進(jìn)OSCC的5-FU耐藥性,靶向ROS/NLRP3炎癥小體/IL-1β信號通路可能有助于基于5-FU的OSCC輔助化療。目前臨床中一般采取聯(lián)合其他化療藥的方案來提高患者預(yù)后。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,研究人員發(fā)現(xiàn)前期輔助治療(順鉑、多西他賽和5-FU)+手術(shù)的方案相較于單純手術(shù)治療提高了患者的生活質(zhì)量[27]。

2 新型靶向藥物

近二十年來,靶向藥物是腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。靶向治療能在癌細(xì)胞的特定靶點(diǎn)上發(fā)揮作用[28],為OSCC的治療提供了新的思路。針對這些靶點(diǎn)開發(fā)的靶向藥物可特異性地結(jié)合指定部位,并釋放有效抗癌成分[29]。OSCC常用的靶向藥物有表皮生長因子受體相關(guān)靶向藥物如西妥昔單抗、替非吉尼,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體靶向藥物如貝伐單抗等。近幾年來,出現(xiàn)了以程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(CTLA-4)為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,如帕博利珠單抗等[30]。

2.1 表皮生長因子受體相關(guān)靶向藥物表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一種細(xì)胞質(zhì)跨膜蛋白。當(dāng)EGFR與表皮生長因子等內(nèi)源性配體結(jié)合,生成二聚體,使胞內(nèi)酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)區(qū)域產(chǎn)生自磷酸化,以及進(jìn)一步激活Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt通路,引起腫瘤細(xì)胞血管生成、抗凋亡,最終腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增、轉(zhuǎn)移[31]。研究[32]表明,EGFR表達(dá)升高發(fā)生于超過80%的HNSCC患者,目前,針對該靶點(diǎn)的藥物已應(yīng)用于臨床的兩類:一類是識別細(xì)胞外配體結(jié)合域并影響受體活化的單抗,如西妥昔單抗和尼妥珠單抗,第二類是酪氨酸激酶抑制劑,其與細(xì)胞質(zhì)區(qū)結(jié)合并影響下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo),如吉非替尼。

2.1.1西妥昔單抗 西妥昔單抗于2020年獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn),用于復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌(recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma,R/M HNSCC)的有效治療[32]。在各種臨床試驗(yàn)中西妥昔單抗與放療和化療聯(lián)合使用,已被證明是有效的。有研究[33]納入442例R/M HNSCC患者,比較了單獨(dú)使用FP組(鉑類化合物+氟尿嘧啶)和聯(lián)合組(鉑類+氟尿嘧啶+西妥昔單抗)的療效,結(jié)果表明,西妥昔單抗聯(lián)合組明顯地延長了生存期。國內(nèi)學(xué)者王忠政 等[34]做了相似的研究,比較了基礎(chǔ)的化療藥物和西妥昔單抗對于口腔癌患者的療效,結(jié)果表明西妥昔單抗效果優(yōu)于基礎(chǔ)化療藥物。魏軍水 等[35]對比了西妥昔單抗+放療和單純局部放射治療的方案,觀察相關(guān)并發(fā)癥、腫瘤標(biāo)志物及疼痛水平;結(jié)果表明西妥昔單抗+局部放療可減慢口腔癌的進(jìn)展,減少患者疼痛的癥狀以及改善患者生存狀態(tài)。

2.1.2尼妥珠單抗 尼妥珠單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體藥物,臨床上用于治療口腔癌、鼻咽癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[36]。相較于西妥昔單抗,其人源化程度可達(dá)到95%,半衰期也較長,因而其免疫原性較低、皮膚毒性也較低。尼妥珠單抗的抗腫瘤機(jī)制主要是抑制癌細(xì)胞的存活、增殖以及腫瘤血管生成[37]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)在Ⅲ/Ⅳ期頭頸部鱗癌患者中使用順鉑+尼妥珠單抗+放療的治療方案,結(jié)果顯示,有59%的患者觀察到完全緩解的情況,27%的患者觀察到了部分緩解的情況,無進(jìn)展生存期(中位)為17.5月,不良反應(yīng)的頻率和類型與標(biāo)準(zhǔn)放化療相似,表明尼妥珠單抗+順鉑+放療方案對于晚期口腔癌效果較佳[38]。

2.1.3吉非替尼 吉非替尼競爭三磷酸腺苷(ATP)與EGFR催化激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合,從而終止EGFR及PI3K-Akt通路的磷酸化[39]。有學(xué)者通過臨床前體外研究證明吉非替尼減少了腫瘤細(xì)胞增殖、存活和遷移[40]。在另一項(xiàng)體外研究[41]中,對于體外口腔鱗狀細(xì)胞,用吉非替尼降低EGFR活性可增強(qiáng)順鉑的凋亡作用,這對于提高順鉑有效性具有深遠(yuǎn)的影響。

2.2 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體抑制劑血管形成在口腔腫瘤的發(fā)展和生長中起著關(guān)鍵作用,并已成為抗癌治療新的有效靶點(diǎn)。VEGF的表達(dá)增加是血管形成的有效誘導(dǎo)劑,與OSCC預(yù)后不良有關(guān)[42]。目前,OSCC中最常用的此類藥物是貝伐單抗。它是一種人源化單克隆抗體,與化療聯(lián)合可以用于治療多種晚期實(shí)體瘤。HNSCC的臨床前研究支持紫杉醇和貝伐珠單抗的組合[43]。在臨床上,許多試驗(yàn)已經(jīng)探索了基于貝伐珠單抗的聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性HNSCC。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[44]納入了403例R/M HNSCC(包括OSCC)患者,結(jié)果顯示貝伐珠單抗較單純化療具有良好的治療效果。

2.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。OSCC被認(rèn)為是免疫監(jiān)視機(jī)制受到抑制的惡性腫瘤,即免疫逃逸。其基本的機(jī)制有以下幾點(diǎn):淋巴細(xì)胞絕對數(shù)量的下降,NK細(xì)胞功能的降低,抗原呈遞細(xì)胞的抗原呈遞功能下降,腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞功能降低,調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能升高,以及病毒的持續(xù)感染導(dǎo)致的T細(xì)胞免疫功能降低[45]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑能增強(qiáng)人體自身T淋巴細(xì)胞的特異性識別及殺傷腫瘤細(xì)胞能力,在晚期實(shí)體腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤治療中獲得了良好的治療效果[46]。此外,OSCC的腫瘤細(xì)胞具有相對較高的PD-L1的表達(dá)率,并且處于免疫回避狀態(tài)[47]。目前,用于OSCC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是抗PD-1抗體,此類藥物有納武利尤單抗和帕博利珠單抗。

2.3.1納武利尤單抗 納武利尤單抗可用于治療多種癌癥。其通過阻斷PD-1受體與其配體PD-L1的結(jié)合來增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)。2019年10月,中國國家藥監(jiān)局許可納武利尤單抗用于治療基礎(chǔ)化療效果不佳并且存在PD-L1陽性表達(dá)的R/M HNSCC患者[47]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[48]表明那武利尤單抗組明顯延長了R/M HNSCC患者的總生存期、總生存率和中位無進(jìn)展生存期。

2.3.2帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是另一種抗PD-L1抗體類的抗腫瘤藥,適用于多種實(shí)體瘤[49]。其藥理效果與納武利尤單抗類似[50]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究[51]對R/M HNSCC的患者分別應(yīng)用帕博利珠單抗、帕博利珠單抗+化療、西妥昔單抗+化療方案,結(jié)果顯示,帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合常規(guī)化療都較西妥昔單抗+化療方案顯著地延長了總生存期;該結(jié)果進(jìn)一步支持臨床上使用帕博利珠單抗作為R/M HNSCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。

3 光免疫治療

近紅外光免疫療法(near-infrared photoimmunotherapy,NIR-PIT)近年來一直受到關(guān)注[52-53]。西妥昔單抗沙拉托拉康是光敏劑IRDye700DX與西妥昔單抗的化學(xué)偶聯(lián)物,其靶向EGFR。治療包括靜脈注射西妥昔單抗沙拉托拉康,使其與EGFR陽性高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合,然后用近紅外線(690 nm)照射腫瘤以進(jìn)行光動(dòng)力治療。2019年在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)上報(bào)道了Ⅱa期試驗(yàn)的結(jié)果[54],納入50例R/M HNSCC患者,對多種常規(guī)治療耐藥的患者療效較佳。此外,從這些結(jié)果來看,在R/M HNSCC中使用NIR-PIT,不良反應(yīng)較輕,且有望比現(xiàn)有的西妥昔單抗或納武利尤單抗更有效。

4 總結(jié)與展望

表1匯總了部分OSCC常用的化療藥物及相關(guān)信息。目前,化療是一種重要的OSCC治療方法,對于化療藥物及化療方法研究的重要性不言而喻。傳統(tǒng)化療藥物如順鉑、氟尿嘧啶和紫杉醇等仍然是OSCC的一線化療藥物,如何減少其耐藥性、提高療效是研究重點(diǎn)。新型靶向藥物如西妥昔單抗、吉非替尼等雖然沒有顯示出明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的療效,但是對于傳統(tǒng)藥物不能耐受的患者多了一種或幾種治療選擇;帕博利珠單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷腫瘤細(xì)胞對機(jī)體免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)而發(fā)揮抗腫瘤作用,在口腔腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景,當(dāng)其聯(lián)合化療藥物時(shí)顯示出良好的效果,但需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。