氧化三甲胺與認知功能障礙關(guān)系的中西醫(yī)研究進展

黃駿莉 何迎春

認知功能障礙指大腦智能加工過程異常，引起記憶、語言、執(zhí)行和定向等一個或多個認知域功能的受損，影響個體日常生活或社會能力。有研究指出，腸道菌群代謝物可以穿過腸上皮屏障進入體循環(huán)，觸發(fā)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其功能的生理反應(yīng)，對認知產(chǎn)生影響[1]。氧化三甲胺（TMAO）作為菌群主要代謝產(chǎn)物之一，已被證明與認知功能障礙存在相關(guān)性[2]。從祖國醫(yī)學角度，它與“濁毒伏邪”相類相通，影響認知功能。本文將以現(xiàn)代醫(yī)學認識和中醫(yī)學理論為基點，對TMAO 與認知功能障礙相關(guān)性綜述如下。

1 TMAO

TMAO 來自腸道菌群中的膽堿、左旋肉堿等營養(yǎng)物質(zhì)[3]，由前體三甲胺在肝臟中經(jīng)含黃素的單加氧酶催化產(chǎn)生后進入循環(huán)[4]。有團隊基于網(wǎng)絡(luò)生物醫(yī)學數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在作為阿爾茨海默病（AD）“生物標記物”的56 種微生物代謝物中，TMAO 的顯著相關(guān)程度位列第一[5]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學下TMAO 與認知功能障礙的相關(guān)性

2.1 病理性蛋白異常沉積 目前認為，病理性蛋白異常沉積導(dǎo)致神經(jīng)變性是認知功能障礙相關(guān)疾病的主要病理特征之一，如AD 中異常沉積的Aβ 蛋白和高磷酸化tau 蛋白，帕金森病中錯誤折疊和異常聚集的α-突觸核蛋白[6]。一項控制外周血管危險因素的研究指出，腦脊液中TMAO 的升高與磷酸化tau、磷酸化tau/Aβ42 呈正相關(guān)[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)了TMAO在突觸核蛋白肽的聚集和構(gòu)象中的作用[8]。該發(fā)現(xiàn)強調(diào)，TMAO 對肽本身無明顯作用，而是作為一種保護性滲透調(diào)節(jié)劑使水在肽表面優(yōu)先分布，促進肽緊湊折疊而形成穩(wěn)定的構(gòu)象，減少異常聚集。因此，通過調(diào)節(jié)TMAO 代謝達到抑制病理性蛋白異常沉積或聚集可能是防治認知功能障礙相關(guān)疾病的新靶點。

2.2 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 神經(jīng)炎癥是正常認知衰老的重要介質(zhì)[9]。而TMAO 水平的增加意味著一種全身性炎癥和神經(jīng)炎癥的潛在驅(qū)動[10]：在細胞實驗中，TMAO 直接誘發(fā)了原代人腦星形膠質(zhì)細胞的激活，使它們呈現(xiàn)出反應(yīng)性、促炎癥的表型；在小鼠實驗中，膳食中額外補充的TMAO 可獨立引起小鼠腦內(nèi)炎癥基因表達的主要調(diào)節(jié)因子核因子-κB 和炎癥細胞因子白介素-1β 和腫瘤壞死因子-α 的衰老樣增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道疾病會促使TMAO 濃度增加，導(dǎo)致外周和中樞炎癥反應(yīng)及小鼠認知缺陷[11]。

氧化應(yīng)激指機體內(nèi)部氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)。Gao 等[12]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)TMAO 濃度在小鼠實驗中顯示出與年齡相關(guān)的上升，并通過影響海馬體中抗氧化酶濃度，損害神經(jīng)元信號傳輸中的長期增益效應(yīng)，導(dǎo)致小鼠認知功能障礙。另外一項實驗顯示，循環(huán)中高水平的TMAO 會減少大鼠海馬中抗氧化酶的表達并誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生和促炎細胞因子表達增加，導(dǎo)致神經(jīng)感染和認知功能障礙[13]。從以上研究中可以推測，高水平TMAO 可能通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致認知功能損害。

2.3 突觸損傷 一類觀點認為神經(jīng)元之間的突觸連接是學習記憶的基礎(chǔ)，進而提出了對應(yīng)的突觸可塑性和記憶假說[14]。其中，突觸功能的正常運作離不開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的協(xié)調(diào)。有研究通過動物實驗和體外模型得出結(jié)論，TMAO 可能誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號軸使突觸傳遞受損[15]。Li 等[16]觀察到，TMAO 通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路增加線粒體和突觸損傷，減少突觸可塑性，降低相關(guān)蛋白的表達水平，從而誘導(dǎo)和加重小鼠衰老相關(guān)認知功能障礙。

2.4 血管因素和血腦屏障 血腦屏障主要由含內(nèi)皮細胞的血管組成，是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理的關(guān)鍵介質(zhì)，其完整性對記憶、執(zhí)行等認知功能有重要影響。有學者證明，循環(huán)TMAO 水平可通過增強血管炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)損害內(nèi)皮型一氧化氮合酶的生物利用度，引起年齡相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙[17]。同樣有研究指出，TMAO 可以通過誘導(dǎo)相關(guān)炎性小體生成而損害內(nèi)皮細胞和減少內(nèi)皮細胞緊密連接蛋白的表達水平導(dǎo)致血腦屏障功能障礙[18]。但整體來說，TMAO通過內(nèi)皮功能影響認知的證據(jù)有待進一步挖掘。

3 中醫(yī)對TMAO 與認知功能障礙關(guān)系的認識

認知功能障礙在臨床中可見記憶衰退，甚則失智錯語、定向失常等特征，中醫(yī)屬“健忘”“呆病”等范疇，歷代醫(yī)家多認為該病病因不離虛、痰、瘀，主要病機以脾腎虧虛為本，痰瘀濁毒為標，周復(fù)影響，致病愈深。

腦為髓海，腦髓清則思維敏捷，記憶多增。脾主運化升清，故腦髓清明受養(yǎng)于脾；腎乃藏精之地，臟腑氣血之基，故腦髓神識的物質(zhì)基礎(chǔ)來源于腎。若脾腎衰敗，則體弱行遲，記憶減退，最終導(dǎo)致智能障礙。另外，腦為清靈之府，邪不可受?；蛞蚰旮吲K腑虛衰，髓?？仗摚蛞蝻嬍称鹁硬簧?，機體津液敷布失常，釀結(jié)痰瘀，濁邪內(nèi)生。“濁”與“清”是一個相對的概念。在一定程度上，“清”泛指水谷精微，“濁”泛指相對濃稠的精微或代謝產(chǎn)物[19]。津液成分渾濁或功能紊亂，有害代謝產(chǎn)物滯留于不應(yīng)留之處、津液循行障礙等，當屬濁邪。濁邪郁阻體內(nèi)，污腦傷髓，日久化熱生毒，結(jié)滯腦絡(luò)，髓減絡(luò)損，令神明失用，導(dǎo)致神病。

因此，TMAO 可作為“濁”的微觀闡釋。生理層面上，TMAO 主要來源于富含膽堿的食物，其合成代謝不離腸道菌群，與脾臟之于水谷精微的作用相似；TMAO 多隨尿液清除，血清TMAO 水平的升高可反映腎功能的下降，是腎虛的標志物之一[20]。病理特點上，機體內(nèi)累積過量的TMAO 與“濁邪”相似，二者致病均隱匿而漫長；高濃度TMAO 會引起炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和血流動力學改變等多種病理途徑，對神經(jīng)、循環(huán)等多系統(tǒng)造成破壞性影響，“濁邪”同樣存在阻滯氣機、致病廣泛的特點。總之，脾腎虧虛，令腦竅不榮；以TMAO 為標志的濁毒伏邪凝結(jié)，壅滯腦絡(luò)，令腦竅不通，二者互為因果，導(dǎo)致神病愈發(fā)頑纏難愈。

4 以調(diào)控TMAO 代謝軸為目標干預(yù)認知功能障礙

大多研究表明，限制熱量攝入和減降內(nèi)臟脂肪可以有效改善TMAO 水平[21]。應(yīng)用抗生素同樣可使血漿TMAO 水平明顯下降，但由于其使用的限制性和長期服用的顯著副作用，口服抗生素并非一個理想的治療途徑[22]。也有學者將視角下移至代謝的中間過程，發(fā)現(xiàn)某些拮抗劑可以抑制轉(zhuǎn)化酶表達，減少循環(huán)TMAO的合成[23]。另外，隨著腸道微生態(tài)組領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，人們逐漸將研究目光投向探尋菌群干預(yù)疾病的療法。以往工作表明，一些小分子如白藜蘆醇可以用于干預(yù)腸道中特定菌群的種類和比例，以降低血TMAO 濃度[24]。近年，有團隊系統(tǒng)評估并證實了益生菌通過菌群調(diào)節(jié)降低TMAO 濃度的效果[25]。上述研究表明，與既往針對機體內(nèi)某種酶作為靶點的藥物研究不同，未來可研發(fā)靶向某種腸道微生物或其中某種酶的藥物，降低TMAO 代謝有關(guān)的特定菌屬在腸道菌群中的比例，達到緩解TMAO 相關(guān)認知功能障礙的目的。

傳統(tǒng)醫(yī)學方面，干預(yù)認知功能障礙當補虛祛實，補脾腎之虧，祛濁毒之實，升清養(yǎng)之氣，降濁阻之邪。如何迎春教授采用健脾填精方干預(yù)輕度認知障礙患者，即取意于固本填精、健脾益氣、醒腦開竅的治法[26]；徐奚如等[27]基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討名老中醫(yī)治療健忘的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)使用頻次最高的中藥為石菖蒲，次為遠志，二者均以開竅升清，燥濕化濁為功，可見升清化濁治法在臨床運用的普適性。另有團隊發(fā)現(xiàn)，中藥絞股藍能通過重塑菌群降低血TMAO 水平，進而揭示了長期應(yīng)用絞股藍與神經(jīng)保護之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)[28]。TAMO-腸道菌群-腦功能或可成為中醫(yī)理論現(xiàn)代化的一項新興支點。

5 結(jié) 語

綜上所述，TMAO 多靶點、多途徑影響認知功能。TMAO 與“濁毒伏邪”生理相似、病理相通，貫穿認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展，提示補脾腎臟虛，祛濁毒邪實治法的可行性?，F(xiàn)代中醫(yī)從干預(yù)菌群及其代謝物出發(fā)防治認知功能障礙。但總體來說，TMAO 與認知功能障礙相關(guān)疾病的分子機制等關(guān)鍵問題研究仍處于初級階段，未來需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心、綜合整體的隨機雙盲對照實驗來驗證。