光生物調(diào)節(jié)在管理抗腫瘤治療毒性中的研究進展

李瑩，胡德勝，譚文勇

0 引言

光生物調(diào)節(jié)療法（photobiomodulation therapy,PBMT）又稱弱激光療法（low-level laser（or light）therapy, LLLT），在2014年北美光治療協(xié)會（NAALT）和世界激光治療協(xié)會（WALT）聯(lián)合會議上，首次一致認同使用并定義為光，包括可見光、近紅外（NIR）、紅外（IR）被內(nèi)源生色團吸收，通過光化學(xué)或光物理事件觸發(fā)非熱、非細胞毒性的生物反應(yīng)，從而導(dǎo)致生理變化，進而產(chǎn)生包括刺激組織再生和傷口愈合、減少炎性反應(yīng)和疼痛以及免疫調(diào)節(jié)等積極的治療結(jié)果[1]。

自1967年以來，PBMT在多個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用數(shù)量穩(wěn)步增長，在癌癥治療及相關(guān)毒性方面的應(yīng)用也越來越多[2-4]。國際癌癥支持護理協(xié)會/國際口腔腫瘤學(xué)協(xié)會（MASCC/ISOO）建議，在接受放化療（chemoradiotherapy, CRT）的頭頸部腫瘤患者和接受大劑量細胞減滅藥物治療的干細胞移植患者的口腔黏膜炎治療中預(yù)防性使用PBMT[5]。另外PBMT用于治療口干癥、味覺障礙、放射性皮炎、放療后纖維化和頭頸部腫瘤及乳腺癌相關(guān)淋巴水腫等也有報道[6-9]。隨著PBMT應(yīng)用增多，對其生物學(xué)機制和臨床結(jié)果也有了更好的理解，本文就PBMT在癌癥治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀進行總結(jié)，并為其在腫瘤環(huán)境中的安全使用提供思路。

1 光生物調(diào)節(jié)的生物物理學(xué)基礎(chǔ)及作用機制

低能量激光（LLL）是一種通過非熱途徑作用于生物系統(tǒng)的特殊激光，波長600～1100 nm，輸出功率從5～500 mW的紅色光束或近紅外激光，可以緩解炎性反應(yīng)和水腫，從而達到鎮(zhèn)痛、促進組織修復(fù)的臨床療效。低劑量（2 J/cm2）時，LLLT刺激增殖，而高劑量（16 J/cm2）時，LLLT抑制增殖。研究提示，線粒體數(shù)量較多的細胞/組織（肌肉、大腦、心臟、神經(jīng)）往往比線粒體數(shù)量較少的細胞/組織（皮膚、肌腱、軟骨）對低劑量的光更有反應(yīng)，治療效果差是因為劑量過大而不是劑量不足[10]。另外，在不同的治療方案中還可以使用不同的激光光源和參數(shù)，比如氦氖（632.8 nm）、紅寶石（694 nm）和鎵鋁砷化（805或650 nm）等。

關(guān)于PBMT的生物學(xué)機制尚未完全闡明，目前的研究表明，PBMT主要作用于線粒體呼吸鏈中的細胞色素C氧化酶（CCO），通過促進電子傳遞導(dǎo)致跨膜質(zhì)子梯度增加，從而驅(qū)動三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生[11]。此外，紅光或近紅外光的吸收可能導(dǎo)致活性氧的短暫爆發(fā)，使氧化應(yīng)激的適應(yīng)性降低。低濃度的活性氧會影響許多細胞過程，如轉(zhuǎn)錄因子的激活，刺激成纖維細胞生長因子、炎性細胞因子和趨化因子的基因表達[12]，這些轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)光信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴增，促進生長因子的產(chǎn)生、細胞的增殖、細胞的流動與黏附性以及增加細胞外基質(zhì)的沉積。在細胞缺氧或其他應(yīng)激條件下，線粒體會產(chǎn)生一氧化氮（NO），NO是一種強血管擴張劑，可以增加光照射組織的血液供應(yīng)。光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation, PBM）介導(dǎo)的血管調(diào)節(jié)增加了組織氧合，也允許免疫細胞的流動，有助于促進傷口修復(fù)和再生[13]，見圖1。

圖1 光生物調(diào)節(jié)的潛在分子機制Figure 1 Potential molecular mechanism of photobiomodulation

2 PBMT在癌癥治療及放化療相關(guān)不良反應(yīng)管理中的臨床應(yīng)用

幾乎所有接受放療和放化療的患者都會有并發(fā)癥和鄰近組織損傷，主要包括：口腔黏膜炎、疼痛、口干、味覺障礙、放射性皮炎、淋巴水腫等，嚴重影響患者生活質(zhì)量甚至預(yù)后，而這些并發(fā)癥的發(fā)病機制幾乎都可由PBM來進行調(diào)節(jié)。在大多數(shù)研究中LLLT/PBM對急性和慢性疾病以及受損組織都證實其安全有效。

2.1 PBMT在放療相關(guān)不良反應(yīng)中的作用

2.1.1 放射性黏膜炎及疼痛 黏膜炎是覆蓋在消化道表面黏膜的炎性反應(yīng)和潰瘍，它是由快速分裂的上皮細胞被破壞而引起的。在接受頭頸部放療的頭頸腫瘤患者中，放射性黏膜炎的發(fā)生率為59%～100%。過量活性氧的形成和核因子κB（NFκB）的活化是其病理作用的關(guān)鍵因素[14]。PBM除了能夠增加ATP合成，減少活性氧和促進炎性細胞因子產(chǎn)生外，它還能刺激成纖維細胞的增殖和遷移能力，膠原蛋白合成和血管生成以利于組織修復(fù)[15-16]。目前已有臨床研究證明預(yù)防性使用PBMT以推遲放射性黏膜炎發(fā)生時間或治療放射性黏膜炎。2011年發(fā)表的一篇系統(tǒng)性綜述回顧分析了11個隨機對照試驗中共415例接受化療或放療的頭頸部腫瘤患者，每天使用16 J/cm2劑量的PBMT可降低口腔黏膜炎的發(fā)生率、嚴重程度和持續(xù)時間以及緩解其導(dǎo)致的疼痛癥狀[17]。另外，一些系統(tǒng)回顧和薈萃分析也顯示了預(yù)防性使用PBMT可以降低嚴重的放化療相關(guān)黏膜炎及其疼痛程度[2,18-19]。然而，既往的研究雖然大多得到了相似的結(jié)論，但是最佳的PBMT參數(shù)仍未統(tǒng)一，如激光能量密度、激光應(yīng)用（預(yù)防性或治療性）的理想時間、癌癥的類型及治療方案等。PBMT的療效取決于細胞的類型和氧化還原狀態(tài)，以及激光的參數(shù)和作用持續(xù)時間[20-21]。為了更好的管理PBMT對放射性黏膜炎的治療，世界光生物調(diào)節(jié)療法協(xié)會在2022發(fā)布了關(guān)于預(yù)防和治療放射性口腔黏膜炎的臨床實踐指南[22]，對于預(yù)防口腔黏膜炎：若使用口腔內(nèi)裝置，建議選擇可見光波長630～680 nm的設(shè)備，其功率密度（處理表面輻照度）為10～50 mW/cm2，光子通量650 nm=5.7 p.J/cm2；若使用經(jīng)皮裝置，建議選擇波長800～1100 nm，功率密度為30～150 mW/cm2，光子通量810 nm=4.5 p.J/cm2；在腫瘤治療前30～120 min內(nèi)進行治療。對于口腔黏膜炎的治療，若使用口腔內(nèi)裝置，建議選擇可見光波長630～680 nm的設(shè)備，光子通量在650 nm=11.4 p.J/cm2；若使用經(jīng)皮裝置，選擇波長在800～1100 nm，光子通量在810 nm=9 p.J/cm2；每周重復(fù)3～4次，至少15～20次，或直到腫瘤治療結(jié)束后愈合。

2.1.2 放射性皮炎 放療最常見的另一個不良反應(yīng)是急性放射性皮炎。放射性皮炎的嚴重程度取決于表皮中活躍增殖的基底細胞存活率。首先，血管通透性增加和血管舒張引起放射性紅斑，隨后出現(xiàn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致繼發(fā)性紅斑反應(yīng)。而當新細胞的更新速度快于舊細胞的脫落速度時，就會形成增厚、干燥、鱗狀的皮膚（即干性脫屑）。最后，如果基底層的所有干細胞都被破壞，就會發(fā)生濕性脫屑[23]。臨床上，PBMT也可作為一種新的預(yù)防和治療工具用于放射性皮炎的管理[7,24-26]。

一篇系統(tǒng)性綜述中分析了9項臨床試驗，結(jié)果提示PBMT可以有效降低嚴重急性放射性皮炎的發(fā)生率，減少疼痛，改善患者的生活質(zhì)量[24]。臨床中，頭頸部腫瘤患者在放療過程中通常會出現(xiàn)2～3級的放射性皮炎[25]。Robijns等進行的兩項前瞻性（DERMISHEAD[7]）和干預(yù)性（TRANSDERM[26]）臨床研究，均證實PBMT可以降低放療期間頭頸部腫瘤和乳腺癌濕性脫屑的發(fā)生率。DERMISHEAD研究中（PBMT參數(shù)設(shè)定為：波長805～908 nm，能量密度4 J/cm2，放療期間2次/周，共14次），顯示在放療結(jié)束時對照組出現(xiàn)頭頸部2～3級放射性皮炎的比例明顯高于PBMT組（77.8%vs.28.6%）。TRANSDERM研究中（PBMT參數(shù)設(shè)定為：波長808 nm，能量密度4 J/cm2，放療期間2次/周，共14次），對照組乳腺區(qū)皮膚濕性脫屑的發(fā)生率明顯高于PBMT組（30%vs.7%），并且乳腺體積>800 cc發(fā)生濕性脫屑的概率明顯增加。DERMISHEAD研究中頭頸部腫瘤中重度放射性皮炎的下降率要高于TRANSDERM研究中乳腺癌中重度放射性皮炎的下降率（49%vs.23%)。這種差異可能是因為頭頸部腫瘤患者比乳腺癌患者更容易發(fā)生3級放射性皮炎（17%vs.5%）。目前大多數(shù)研究集中在乳腺癌患者使用PBMT上，其次是頭頸部腫瘤，但是對于婦科或結(jié)腸直腸癌患者，他們?nèi)菀自谏称鞴俸透刂軈^(qū)域發(fā)生放射性黏膜炎，也可以從PBMT中獲益[27]。最近有文獻表明[28]，PBMT可用于對皮膚進行預(yù)處理，這就意味著用可見光和近紅外光照射健康的皮膚細胞，可為將來的皮膚損傷做好準備，所以在放療前對患者進行PBMT預(yù)處理可能是預(yù)防急性放射性皮炎的一種新方法。

2.1.3 淋巴水腫 最近發(fā)表的一項薈萃分析，超過五分之一的乳腺癌患者會出現(xiàn)單側(cè)手臂淋巴水腫[29]。Petrek等[30]報道，在診斷乳腺癌20年后的幸存者隊列中，49%的患者報告有淋巴水腫。常見癥狀包括疼痛、嚴重的功能障礙和心理疾病，并伴有生活質(zhì)量下降[31]。而PBMT減少了腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生，增加了白細胞介素（IL）-10的含量，減少了淋巴組織纖維化，刺激了淋巴管生成，增強了淋巴回流，這些結(jié)果表明PBMT治療慢性淋巴水腫是有效的[32]。2006年FDA批準了PBMT作為乳腺癌相關(guān)手臂淋巴水腫的治療方法[33]。一篇納入7項隨機臨床試驗的系統(tǒng)綜述[34]得出結(jié)論，PBMT能夠改善淋巴水腫相關(guān)的手臂腫脹和疼痛癥狀。2022年發(fā)表的一項進行了6個月以上隨訪的系統(tǒng)綜述[32]提示，LLLT（PBMT）對比安慰劑組可以明確減少臂圍和臂體積，但是在改善肩部靈活性和疼痛方面則效果不顯著。然而，Storz等[35]發(fā)表的一項隨機安慰劑對照試驗，采用了一種緊湊設(shè)計的治療方案，包括治療8次并且覆蓋了腋窩總面積為78.54 cm2的群集激光設(shè)備，然而結(jié)果并沒有顯著改善患者的生活質(zhì)量、疼痛評分及肢體體積。Deng等[36]的一項前瞻性臨床試驗顯示，PBMT頸部對淋巴水腫的嚴重程度及頸部活動均有統(tǒng)計學(xué)意義的改善，提示PBMT治療頭頸部腫瘤患者淋巴水腫的可行性和有效性，但是對于口腔、咽、喉解剖部位的內(nèi)部軟組織腫脹雖然都有減少的趨勢，但是無統(tǒng)計學(xué)意義的改善。

以上的實驗室和臨床數(shù)據(jù)均認為PBMT可能對治療淋巴水腫有效。因此，建議使用波長400～1100 nm的設(shè)備，功率密度（治療表面輻照度）為10～150 mW/cm2，光子通量810 nm=9 p.J/cm2，每周重復(fù)2～3次，持續(xù)至少3～4周，臨床獲益明顯[22]。后續(xù)還應(yīng)以這些參數(shù)作為基礎(chǔ)，設(shè)計多中心臨床研究進一步優(yōu)化和驗證PBMT的作用。

2.2 PBMT在化療相關(guān)不良反應(yīng)中的作用

2.2.1 化療所致的黏膜炎 化療藥物所致的黏膜炎涉及細胞和組織損傷，引起慢性或急性炎性反應(yīng)，釋放炎性細胞介質(zhì)、金屬蛋白酶和氧化應(yīng)激產(chǎn)物，導(dǎo)致組織破壞，從而發(fā)生紅斑、糜爛和口腔黏膜潰瘍。PBMT可以通過炎性介質(zhì)如環(huán)氧合酶-2（COX-2）和TNF-α濃度的降低從而降低口腔黏膜炎嚴重程度[37-38]。Basso等[39]研究了PMB/LLLT對炎性細胞因子對口腔成纖維細胞的影響，結(jié)果提示LLLT可以降低高濃度炎性細胞因子對成纖維細胞功能的負面影響，從而促進傷口愈合。Cauwels等[40]認為，化療后的免疫功能不全可導(dǎo)致過度的炎性反應(yīng)，而中性粒細胞和T細胞的近紅外光活化效應(yīng)可能有助于抑制這種反應(yīng)。在一項Meta分析[41]中，所有納入的研究結(jié)果均表明PBMT可縮短黏膜炎的持續(xù)時間，并且在其中大部分研究中PBMT可明顯降低黏膜炎的疼痛癥狀，僅有一項研究對黏膜炎疼痛癥狀的緩解無統(tǒng)計學(xué)意義。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者比實體瘤患者更容易發(fā)生口腔黏膜炎，急性白血病、非霍奇金淋巴瘤和未分化鼻咽癌患者發(fā)生口腔黏膜炎的風(fēng)險最大。Anschau等[42]在系統(tǒng)綜述中分析了成年和青少年及兒童兩組患者來確定他們使用PBMT后對黏膜炎的獲益情況，結(jié)果提示，成年患者表現(xiàn)出明顯的獲益，還黏膜炎的時間縮短。其中兩項研究指出，在單純化療組和同步放化療組中平均縮短時間為3.55天和5.70天。然而，在針對兒童的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)同樣的效果。但是其他一些研究結(jié)果提示，預(yù)防性和治療性PMBT可減少兒童和年輕癌癥患者的黏膜炎和重度黏膜炎發(fā)生率，降低口腔黏膜炎的平均嚴重程度[43-45]。結(jié)局不同可能取決于不同的因素，如激光的波長、輸出量、劑量、時間和治療天數(shù)等。對于兒科PBMT的治療方案[22]，由于沒有充分的證據(jù)，目前建議以經(jīng)皮裝置為主，同成人相同方法包括波長、功率、每周治療次數(shù)、PBM治療總數(shù)等，需要后續(xù)在此基礎(chǔ)之上的臨床研究進一步優(yōu)化及驗證。

2.2.2 手足綜合征 手足綜合征是化療藥物和靶

向藥物導(dǎo)致的常見不良反應(yīng)，嚴重的甚至?xí)绊懣鼓[瘤的治療，進而影響預(yù)后。手足綜合征的機制目前尚不明確，部分學(xué)者認為其發(fā)生與手足血管的炎性反應(yīng)具有相關(guān)性，也可能與COX-2酶的過度表達有關(guān)[46]。在一項口腔黏膜炎動物模型中，研究證明LLLT/PBM降低了COX-2的表達，并減少了炎性反應(yīng)浸潤中的中性粒細胞數(shù)量[47]。關(guān)于PBMT對手足綜合征的治療研究極少，Latifyan等[48]的隨機雙盲試驗觀察了PBMT對手足綜合征的治療療效，采用輸出能量為2 J/cm2、強度為500 mU、每周3次的方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用PBMT的患者中49%可明顯緩解疼痛，同時并未觀察到不良反應(yīng)，證明PBMT可能是治療手足綜合征的一種有效方法。

2.2.3 周圍神經(jīng)炎 化療所致的周圍神經(jīng)病變（CIPN）也是常見的不良反應(yīng)之一，目前治療手段有限。在CIPN期間，可出現(xiàn)疼痛、異位痛、刺痛和手腳麻木等感覺神經(jīng)異常的表現(xiàn)，甚至可能出現(xiàn)運動和（或）自主功能障礙[49]。誘導(dǎo)CIPN發(fā)病的神經(jīng)病變、軸突病變和（或）髓鞘病變的分子機制目前尚不清楚。周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多個作用通路受到影響，包括軸突運輸?shù)淖兓?、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的損失。此外，多種離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的表達水平都可能發(fā)生改變[50]。體內(nèi)外研究表明PBM可加速和增強軸突生長和再生，抑制神經(jīng)細胞凋亡[51-52]。目前，只有少數(shù)臨床試驗研究了PBMT在CIPN患者中的治療情況，研究結(jié)果均提示使用PBMT后所有時間點的總神經(jīng)病變評分均明顯降低，癥狀得到改善[53]。Joy等[54]一項前瞻性、隨機、安慰劑對照試驗（NEUROLASER試驗）評估了PBMT的有效性，結(jié)果顯示PBMT組的總神經(jīng)病變評分有降低的趨勢，疼痛評分降低，并具有更好的生活質(zhì)量，說明PBMT對CIPN有潛在的預(yù)防作用。

3 PBMT尚未明確的問題

目前大量研究已證明PBMT在腫瘤放化療所致相關(guān)不良反應(yīng)治療中的安全及有效性，但是在使用中均指出了避免激光直接應(yīng)用于腫瘤部位，因為PBMT對腫瘤的影響并未得到充分研究。一項體外研究發(fā)現(xiàn)PBMT可能觸發(fā)腫瘤細胞下游的致癌信號通路，增加局部口腔惡性腫瘤的風(fēng)險[55]。但也有文章報告了矛盾的結(jié)果，激光可以直接損傷腫瘤，增強抗腫瘤效應(yīng)，并可以刺激宿主免疫系統(tǒng)。此外，有兩項臨床試驗顯示，接受PBMT的腫瘤患者生存期增加[56-57]，所以將PBMT與抗腫瘤治療相結(jié)合存在一定的可能性。另外，由于使用PBMT的目的（治療/預(yù)防）不同，所制定的PBMT設(shè)備和劑量學(xué)參數(shù)仍需研究者不斷探索，進行標準化，如波長、能量、功率密度、脈沖結(jié)構(gòu)、治療時機、治療間隔等。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。