天然藥物小檗堿的化學(xué)合成研究

牛文博，陳 洋

（1.河北省眾聯(lián)能源環(huán)?？萍加邢薰?，河北石家莊 050000；2.石家莊醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系，河北石家莊 050599）

小檗堿是一種天然產(chǎn)物，常見于小檗科植物中，如黃連、黃柏和金線蓮等。它具有多種生物活性，包括清熱解毒、抗菌消炎、降脂降糖、調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤等功效。因此，小檗堿被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，用于治療多種疾病，如糖尿病、胃腸疾病、高血壓和肝病等。小檗堿還被廣泛用于化妝品、保健品和食品添加劑等領(lǐng)域[1]。

小檗堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)為苯并喹啉酮，分子式為C20H18NO4。它具有多個官能團，如酚羥基、亞胺基和甲基等，這些官能團賦予了小檗堿豐富的生物活性。小檗堿的生物活性機制較為復(fù)雜，可以通過多種途徑發(fā)揮作用，如影響膽固醇代謝、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和抑制炎癥反應(yīng)等。研究表明，小檗堿的生物活性與其結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)和作用靶點等因素密切相關(guān)。

盡管小檗堿具有廣泛的生物活性和應(yīng)用前景，但其天然來源有限且成本較高，因此對小檗堿的化學(xué)合成研究備受關(guān)注，通過化學(xué)合成，可以大量生產(chǎn)小檗堿，降低成本，促進(jìn)其應(yīng)用的發(fā)展。

小檗堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通常采用串聯(lián)反應(yīng)或環(huán)化反應(yīng)等方法合成，目前已報道了多種化學(xué)合成路線，其中以利用黃嘌呤作為起始物的合成路線較為常見，經(jīng)過若干步反應(yīng)得到小檗堿。此外，還有一些其他的合成路線，如利用吡啶作為起始物，或者采用一些新穎的反應(yīng)路徑，如Pd（Ⅱ）催化的反應(yīng)等。這些合成路線在反應(yīng)條件溫和、中間體易于合成和操作等方面具有優(yōu)點，但仍面臨選擇性、收率和環(huán)境友好性等挑戰(zhàn)。因此，未來的研究應(yīng)該關(guān)注這些問題，并進(jìn)一步推動小檗堿的化學(xué)合成研究。本文對小檗堿的化學(xué)合成研究進(jìn)行了分析[2]。

1 小檗堿的化學(xué)合成方法

1.1 以黃嘌呤為起始物的合成路線

這是目前應(yīng)用廣泛的小檗堿合成方法之一。該方法通過黃嘌呤的多步反應(yīng)合成小檗堿前體，然后在堿性條件下經(jīng)過芳香族親核取代反應(yīng)獲得小檗堿。首先，黃嘌呤通過羥基化反應(yīng)得到它的羥基衍生物，即7-羥基黃嘌呤；接著將7-羥基黃嘌呤進(jìn)行甲基化反應(yīng)，生成7-羥基-8-甲基黃嘌呤；然后，通過氧化反應(yīng)，將7-羥基-8-甲基黃嘌呤氧化為7-羥基-8-甲基黃嘌呤醛，再通過還原反應(yīng)將其還原為7-羥基-8-甲基黃嘌呤；在7-羥基-8-甲基黃嘌呤的基礎(chǔ)上，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，生成小檗堿的前體化合物-7-羥基-8-甲基苯并[c]-1,3-二氮雜環(huán)己烷；最后，通過芳香族親核取代反應(yīng)，將-7-羥基-8-甲基苯并[c]-1,3-二氮雜環(huán)己烷轉(zhuǎn)化為小檗堿。

整個反應(yīng)過程比較復(fù)雜，需要多步反應(yīng)，其中包括羥基化、甲基化、環(huán)化、芳香族親核取代等重要反應(yīng)步驟。此外，在反應(yīng)過程中還需要使用多種催化劑和溶劑，如氧化劑、還原劑、酸、堿、有機溶劑等，來促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

雖然這種方法是目前應(yīng)用廣泛的小檗堿合成方法之一，但其合成路線較為復(fù)雜，存在一定的難度和收率低的問題。因此，研究人員不斷地嘗試改進(jìn)和優(yōu)化反應(yīng)條件和催化劑體系，以提高小檗堿的合成效率和質(zhì)量。

1.2 以吡啶為起始物的合成路線

這種合成方法以吡啶為起始物，經(jīng)過多步反應(yīng)得到小檗堿前體，然后在堿性條件下進(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)獲得小檗堿。首先，將吡啶與甲醛反應(yīng)生成2-甲基吡啶，然后進(jìn)行取代反應(yīng)，用氯甲基取代2-甲基吡啶中的一個氫原子，得到2-氯-4-甲基吡啶；接著將2-氯-4-甲基吡啶與苯甲醛在氨基甲酸甲酯和乙二醇催化下反應(yīng)，得到3,4-亞甲二氧基苯基-2-甲基吡啶（又稱為伯克堿，Berberine chloride）；利用硫酸作為催化劑，將伯克堿中的亞甲基和甲氧基保護基去除，得到3,4-亞甲二氧基苯基-2-甲基吡啶；在碘離子的存在下，使用硝酸為親電試劑，對3,4-亞甲二氧基苯基-2-甲基吡啶進(jìn)行芳香族親核取代反應(yīng)，得到小檗堿。

與以黃嘌呤為起始物合成小檗堿相比，以吡啶為起始物合成小檗堿的反應(yīng)路線較為簡單，因此成了小檗堿合成的主要方法之一，但是這種路線的化學(xué)步驟也比較多，而且某些反應(yīng)條件需要控制得比較精確，因此具有一定的反應(yīng)難度和操作風(fēng)險。同時，研究人員也在不斷嘗試新的反應(yīng)條件和催化劑體系，以提高小檗堿的產(chǎn)率和質(zhì)量，同時也在研究如何實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的小檗堿化學(xué)合成方法，以解決其天然來源有限的問題[3]。

1.3 其他方法

除了以黃嘌呤和吡啶為起始物的合成路線，利用二苯乙烯、糖類等化合物也被用于小檗堿的合成。這些化合物的選擇主要是基于它們的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性。

1.3.1 以二苯乙烯為起始物的合成路線

雙羰基化合物的制備：首先將二苯乙烯與苯甲醛在醋酸中反應(yīng)得到雙羰基化合物，該化合物為后續(xù)步驟的重要中間體；氧化反應(yīng)：將雙羰基化合物在氫氧化鉀存在下，通過氧化反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的芳香酮化合物，再在碘化鈉存在下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，形成重氮化合物；重氮化合物還原：將重氮化合物還原成聯(lián)苯胺，其中還原反應(yīng)通常采用亞硫酸鈉或亞硝酸鈉作為還原劑；環(huán)化反應(yīng)：在堿催化下，將聯(lián)苯胺進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，形成小檗堿。

這種以二苯乙烯為起始物的合成路線相對成熟，但也存在一些問題，例如反應(yīng)步驟較多，中間體的制備和純化較為困難，產(chǎn)率也相對較低。因此，研究人員一直在努力尋求更加高效的小檗堿合成路線[4]。

1.3.2 以糖類為起始物的合成路線

以糖類為起始物的合成路線可以分為兩種主要路線，一種是以葡萄糖為起始物的路線，另一種是以阿拉伯糖為起始物的路線。

以葡萄糖為起始物合成小檗堿的路線：葡萄糖通過甲基丙烯酸甲酯（Methyl Acrylate）和甲醇縮合，生成2-甲氧羰基-2-脫氧-D-葡萄糖，再將其經(jīng)過酰胺化反應(yīng)，生成丙酮葡萄糖；丙酮葡萄糖經(jīng)過酯化反應(yīng)和醛縮反應(yīng)，生成苯丙酮酸苯甲酯；苯丙酮酸苯甲酯通過氧化、羧化、酯化等反應(yīng)，生成黃連酸苯甲酯；黃連酸苯甲酯經(jīng)過還原、環(huán)化等反應(yīng)后，最終生成小檗堿。

該合成路線的優(yōu)點是可以利用廉價的葡萄糖作為起始物，具有較高的可持續(xù)性和環(huán)境友好性。缺點是需要經(jīng)過多步反應(yīng)，總收率較低，且合成步驟較為煩瑣。

以阿拉伯糖為起始物合成小檗堿的合成路線，也被稱為“糖基化合成法”，是將糖類和非糖類化合物結(jié)合起來合成目標(biāo)分子的方法。這種方法利用糖類的高選擇性和反應(yīng)性來合成具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，是天然產(chǎn)物全合成中的一種重要策略。以阿拉伯糖為起始物合成小檗堿的路線主要包括：首先，需要將阿拉伯糖的羥基進(jìn)行保護，以避免后續(xù)反應(yīng)中的干擾。常用的保護基團包括甲基、苯甲基、丙酰基等；將經(jīng)過保護的阿拉伯糖的C2位進(jìn)行磷酸化反應(yīng)，得到2-磷酸基-D-阿拉伯糖；將2-磷酸基-D-阿拉伯糖與具有羧基的化合物（如吡啶-2,6-二甲酸）進(jìn)行?；磻?yīng)，得到?；a(chǎn)物；將?；a(chǎn)物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；將中間產(chǎn)物與含有芳香基團的化合物（如鄰苯二酚）進(jìn)行反應(yīng)，得到芳基化產(chǎn)物；將芳基化產(chǎn)物進(jìn)行加氫反應(yīng)，得到小檗堿。

以阿拉伯糖為起始物合成小檗堿的路線相比其他路線，具有選擇性高、原料來源廣泛、化學(xué)操作相對簡單等優(yōu)點。但也存在著反應(yīng)步驟多、收率低、操作時間長等缺點，需要進(jìn)一步改進(jìn)優(yōu)化。

這些合成路線的優(yōu)點在于起始物易得，但由于多步反應(yīng)和低收率，導(dǎo)致其工業(yè)化生產(chǎn)受到了限制。因此，盡管利用這些化合物合成小檗堿的方法已經(jīng)得到研究，但目前仍需要進(jìn)一步改進(jìn)。

2 小檗堿化學(xué)合成所面臨的挑戰(zhàn)

2.1 選擇性問題

小檗堿化學(xué)合成所面臨的選擇性問題是指在化學(xué)反應(yīng)中，所得到的產(chǎn)物中，除了目標(biāo)化合物小檗堿外，還可能會出現(xiàn)其他不必要的副產(chǎn)物。這些副產(chǎn)物不僅會浪費原料和能源，還會增加后續(xù)分離和純化的難度，從而降低合成效率和產(chǎn)物質(zhì)量。在小檗堿的合成中，選擇性問題主要出現(xiàn)在合成的中間體和反應(yīng)條件的選擇上。例如，選擇合適的催化劑可以提高反應(yīng)的選擇性，而選擇合適的保護基可以避免反應(yīng)中的不必要副反應(yīng)。此外，反應(yīng)溶劑的選擇、反應(yīng)時間和溫度等因素也會對反應(yīng)的選擇性產(chǎn)生影響。

為了提高小檗堿的合成選擇性，需要進(jìn)行反應(yīng)條件的優(yōu)化和中間體的控制。同時，可以采用多步反應(yīng)的方式，通過中間體的純化和分離，避免不必要的副反應(yīng)，提高目標(biāo)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率。另外，利用現(xiàn)代化學(xué)技術(shù)，如計算化學(xué)和反應(yīng)工程學(xué)等，可以預(yù)測和優(yōu)化反應(yīng)過程中的選擇性問題，提高小檗堿合成的效率和經(jīng)濟性。

2.2 收率問題

小檗堿的化學(xué)合成通常需要多步反應(yīng)，每步反應(yīng)的收率都會對最終產(chǎn)物的總收率產(chǎn)生影響。因此，小檗堿化學(xué)合成所面臨的收率問題是一個關(guān)鍵問題。在小檗堿的化學(xué)合成過程中，往往需要進(jìn)行多次的保護基的加入和去除反應(yīng)，這些反應(yīng)會影響到反應(yīng)的產(chǎn)率和產(chǎn)物的純度。此外，由于小檗堿的結(jié)構(gòu)中含有多個可活性的官能團，其化學(xué)合成過程中也容易出現(xiàn)副反應(yīng)和雜質(zhì)的生成，從而降低了產(chǎn)物的收率和純度。

為了克服這些問題，通常會采用一些新的反應(yīng)條件和策略，如改進(jìn)反應(yīng)體系、優(yōu)化反應(yīng)條件、調(diào)節(jié)反應(yīng)物的比例和添加催化劑等方法，以提高產(chǎn)物的收率和純度。同時，精細(xì)的合成策略和反應(yīng)條件設(shè)計也能夠顯著提高小檗堿化學(xué)合成的收率和效率。

2.3 環(huán)境友好性問題

小檗堿化學(xué)合成在環(huán)境友好性方面面臨著一些挑戰(zhàn)。其中，最主要的問題是合成過程中產(chǎn)生的廢棄物和有害物質(zhì)對環(huán)境的影響。一方面，在小檗堿化學(xué)合成的過程中，一些廢棄物會產(chǎn)生，例如有機溶劑、酸、堿等。這些廢棄物的處理和排放可能對環(huán)境造成不良影響，例如污染土壤、水源等。因此，如何減少廢棄物的產(chǎn)生，以及進(jìn)行有效的處理和排放是需要解決的問題。另一方面，一些小檗堿合成中間體和副產(chǎn)物可能具有毒性或?qū)Νh(huán)境有害。例如，一些反應(yīng)會產(chǎn)生氨、亞硝酸等有害物質(zhì)，對環(huán)境造成污染。因此，在小檗堿合成過程中，需要尋求使用更環(huán)境友好的試劑和反應(yīng)條件，以減少對環(huán)境的污染。

近年來，隨著環(huán)保意識的增強，小檗堿化學(xué)合成的環(huán)境友好性問題也受到了越來越多的關(guān)注。因此，研究人員正在積極尋求環(huán)境友好型的小檗堿化學(xué)合成方法，以促進(jìn)其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。

2.4 成本問題

小檗堿的天然來源有限，使得其價格較高，這成為小檗堿應(yīng)用范圍受限的主要因素之一。因此，小檗堿化學(xué)合成的成本問題一直備受關(guān)注。雖然許多研究者已經(jīng)開發(fā)出了多種化學(xué)合成路線，但是高成本仍然是制約小檗堿大規(guī)模應(yīng)用的重要問題之一。小檗堿的化學(xué)合成通常需要經(jīng)歷多步反應(yīng)，并且許多關(guān)鍵中間體的制備都需要高昂的成本和復(fù)雜的合成步驟，這對于合成小檗堿而言是一項重要的挑戰(zhàn)。此外，合成小檗堿過程中需要使用有毒有害的試劑和溶劑，這不僅增加了成本，而且對環(huán)境造成了負(fù)面影響。

為了降低小檗堿化學(xué)合成的成本，研究者們正在探索一些新的方法和策略，例如開發(fā)更加高效、經(jīng)濟、環(huán)境友好的反應(yīng)條件，尋找更加廉價、易得的起始物，改進(jìn)合成步驟等等。這些努力為小檗堿化學(xué)合成的成本問題提供了一些解決思路，但仍需更多的研究和探索來解決這一挑戰(zhàn)?？傊?，小檗堿的化學(xué)合成雖然面臨著許多挑戰(zhàn)，但也在不斷進(jìn)展中。未來研究應(yīng)該繼續(xù)關(guān)注這些挑戰(zhàn)，并探索更加高效、環(huán)保、經(jīng)濟的合成方法，以實現(xiàn)小檗堿的可持續(xù)生產(chǎn)和廣泛應(yīng)用。

3 結(jié)束語

小檗堿是一種重要的生物活性天然產(chǎn)物，其天然來源有限，因此其應(yīng)用廣泛性受到了限制。綜述了目前幾種合成路線并總結(jié)了合成過程中所面臨的幾個挑戰(zhàn)。未來的研究應(yīng)該重點關(guān)注小檗堿的合成路線的選擇性、收率和環(huán)境友好性等問題，進(jìn)一步推進(jìn)小檗堿的化學(xué)合成研究。