老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9的表達及臨床意義*

陳祖喬, 王芳, 尹濤源

三亞市中心醫(yī)院心內(nèi)科(海南三亞 572000)

心力衰竭是一種進展性疾病,由各種心臟疾病導致心功能下降,是心臟疾病發(fā)展的終末階段[1]。慢性心力衰竭是指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài),多見于心臟瓣膜病和高血壓、冠心病患者。早期慢性心力衰竭臨床表現(xiàn)缺乏特異性,相應的實驗室檢查結(jié)果無明顯異常,容易錯失最佳治療時機,因此選擇可靠指標對慢性心力衰竭進行早期診斷和預后評估十分重要[2]。瞬時受體電位通道1(TRPC1)是一類非選擇性陽離子通道,參與心律失常、心肌肥厚等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展,但心力衰竭發(fā)生后TRPC1是否發(fā)生變化尚不清楚[3]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是最新發(fā)現(xiàn)的與膽固醇代謝相關的基因,其可通過調(diào)節(jié)低密度脂蛋白受體影響膽固醇代謝[4]。另外PCSK9還可促使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育,影響神經(jīng)系統(tǒng)分化,同時促進肝發(fā)育和再生,已成為近年來動脈粥樣硬化干預和調(diào)脂藥物研發(fā)的熱門靶點。本研究旨在探討老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9的表達及臨床意義,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2020年10月至2022年6月期間診治的老年慢性心力衰竭患者共計80例為觀察組,另選取同期健康體檢者共計50例為對照組。觀察組中男45例,女35例;年齡60～75歲,平均(67.22±4.12)歲;體質(zhì)指數(shù)16～26 kg/m2,平均(21.46±3.41)kg/m2;患病時間2～8年,平均(5.14±2.26)年。對照組中男30例,女20例;年齡62～75歲,平均(68.36±4.01)歲;體質(zhì)指數(shù)16～25 kg/m2,平均(21.13±3.28)kg/m2。對比兩組一般資料,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)患者及家屬同意及我院倫理委員會批準。

納入標準:(1)與《慢性心力衰竭基層診療指南(實踐版·2019)》[5]中的有關標準相符;(2)由缺血性心肌病、高血壓心臟病、擴張型心肌病引發(fā)的慢性心力衰竭者;(3)臨床表現(xiàn)、心電圖、X線、心臟彩色多普勒均證明心力衰竭存在;(4)患者臨床資料齊全者等。

排除標準:(1)心動過緩房室傳導阻滯;(2)伴有支氣管痙攣或哮喘;(3)心功能不全處于急性期以及肝腎功能不全者;(4)感染性疾病、免疫性疾病、腦血管疾病、外周血管疾病以及惡性腫瘤者等。

1.2 方法 所有研究對象均于入院次日清晨收集空腹靜脈血,5 mL血液樣本經(jīng)3 000 r/min離心5 min,分離血清,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清TRPC1和PCSK9水平,使用全自動生化分析儀檢測總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油水平,使用全自動化學發(fā)光儀檢測血清腦鈉肽N端前體蛋白水平,使用彩色多普勒超聲顯像儀測定左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑。

1.3 觀察指標和評價標準 (1)對比觀察組與對照組各項生化指標,包括TRPC1、PCSK9、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、腦鈉肽N端前體蛋白、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑。(2)不同心功能慢性心力衰竭患者生化指標比較,參照心功能分級[6]將老年慢性心力衰竭患者分為心功能Ⅱ級、心功能Ⅲ級、心功能Ⅳ級,比較三組患者各項生化指標。(3)老年慢性心力衰竭患者各項指標的相關性,Pearson相關分析血清TRPC1、PCSK9水平與血清腦鈉肽N端前體蛋白水平、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑的相關性。(4)老年慢性心力衰竭患者死亡的危險因素分析,以慢性心力衰竭事件為因變量,以血清TRPC1、PCSK9水平與血清腦鈉肽N端前體蛋白水平、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑為自變量,進行多因素logistic回歸分析。(5)隨訪指標,對老年慢性心力衰竭患者進行6個月的隨訪,記錄再住院風險、全因死亡率和不良心血管事件,不良心血管事件包括惡性心律失常、心功能惡化、心源性休克等,比較未發(fā)生不良心血管事件組和發(fā)生不良心血管事件組患者血清TRPC1、PCSK9水平。

2 結(jié)果

2.1 觀察組、對照組生化指標 觀察組血清TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑均高于對照組,左心室射血分數(shù)低于對照組(P<0.05);兩組總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油水平對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組生化指標比較

2.2 不同心功能慢性心力衰竭患者生化指標比較 不同心功能慢性心力衰竭患者血清TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑對比,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。心功能Ⅳ級患者血清TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑均高于心功能Ⅲ級和心功能Ⅱ級患者,且心功能Ⅲ級患者前述各項指標高于心功能Ⅱ級患者(P<0.05);心功能Ⅳ級患者左心室射血分數(shù)低于心功能Ⅲ級和心功能Ⅱ級患者,且心功能Ⅲ級患者低于心功能Ⅱ級患者(P<0.05)。3組患者總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油水平對比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 不同心功能慢性心力衰竭患者生化指標比較

2.3 老年慢性心力衰竭患者各項指標的相關性 老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9與腦鈉肽N端前體蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑均呈正相關(r=0.564、0.326、0.524、0.356,P<0.05),血清TRPC1和PCSK9與左心室射血分數(shù)均呈負相關(r=-0.498、-0.257,P<0.05),見表3。

表3 老年慢性心力衰竭患者各項指標的相關性

2.4 老年慢性心力衰竭患者死亡的危險因素分析 以發(fā)生主要心血管事件為因變量,以血清TRPC1、PCSK9水平與血清腦鈉肽N端前體蛋白水平、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑為自變量,多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白水平、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑均為老年慢性心力衰竭患者死亡的危險因素(P<0.05),見表4。

表4 老年慢性心力衰竭患者死亡的危險因素分析

2.5 再住院率和全因死亡率 隨訪6個月內(nèi)慢性心力衰竭患者再住院率為31.25%(25/80),全因死亡率為7.50%(6/80)。

2.6 不良心血管事件患者血清TRPC1、PCSK9水平 發(fā)生不良心血管事件組患者血清TRPC1、PCSK9水平均高于未發(fā)生不良心血管事件組患者(P<0.05),見表5。

表5 不良心血管事件患者血清TRPC1、PCSK9水平比較

3 討論

我國每年因心臟猝死死亡約54萬人,其中冠狀動脈疾病和心力衰竭相關的室性纖維性顫動和室性心動過速是導致心臟性猝死的主要原因,另外由冠狀動脈持續(xù)性缺氧缺血引起的心肌梗死,多并發(fā)心力衰竭和心律失常,嚴重者甚至威脅生命[7]。因此在細胞分子水平上研究心力衰竭作用機制,發(fā)現(xiàn)新型治療靶點,對挽救患者生命有重要意義。既往有研究顯示,動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病,其發(fā)展始終伴隨炎癥反應,動脈粥樣硬化斑塊中含有大量炎癥細胞浸潤,在疾病進展過程中,分泌的炎性因子參與細胞的增殖或凋亡以及血管的重塑等過程[8]。慢性心力衰竭可由動脈粥樣硬化導致的心肌損傷引起,病發(fā)后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被過度激活,導致免疫活動異常,炎性細胞因子大量釋放。有研究顯示,血清TRPC1和PCSK9均參與了心肌缺血或再灌注損傷的病理生理過程,其在動脈粥樣硬化中的作用日益受到重視[9]。

TRPC1是最早被克隆在哺乳動物體內(nèi)的瞬時受體電位通道,其廣泛分布在腦、肺、心臟、腎臟、睪丸、卵巢中,并參與激活多個信號通道,可加快動作電位的早期復極,與心律失常的發(fā)生存在密切聯(lián)系[10-11]。PCSK9通過與低密度脂蛋白受體相結(jié)合,能夠抑制單核細胞、巨噬細胞及血管內(nèi)皮細胞凋亡,增加心血管疾病發(fā)生風險。PCSK9在心肌缺血再灌注損傷時,蛋白水平表達升高,同時會隨著再灌注時間的延長而進一步升高,意味著PCSK9參與心肌缺血再灌注損傷的病理生理過程,其水平與心肌損傷程度相關[12]。

在本研究中,觀察組血清TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑均高于對照組(P<0.05),左心室射血分數(shù)低于對照組(P<0.05),不同心功能慢性心力衰竭患者血清TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),心功能Ⅳ級患者血清TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑均高于心功能Ⅲ級和心功能Ⅱ級患者,且心功能Ⅲ級患者前述各項指標高于心功能Ⅱ級患者,心功能Ⅳ級患者左心室射血分數(shù)低于心功能Ⅲ級和心功能Ⅱ級,且心功能Ⅲ級患者低于心功能Ⅱ級患者(P<0.05),表明血清TRPC1和PCSK9水平在老年慢性心力衰竭患者中異常升高,其可通過促炎反應參與慢性心力衰竭的發(fā)病過程[13]。既往研究結(jié)果顯示,PCSK9能夠抑制氧化型低密度脂蛋白誘導的單核細胞源性巨噬細胞炎性因子表達,并減少動脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)蓄積,抑制動脈粥樣硬化病變形成,其機制可能與下調(diào)主動脈白細胞分化抗原36和Toll樣受體4的表達有關[14-15]。

本研究結(jié)果還顯示,老年慢性心力衰竭患者血清TRPC1和PCSK9與腦鈉肽N端前體蛋白、左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關,與左心室射血分數(shù)呈負相關(P<0.05),TRPC1、PCSK9、腦鈉肽N端前體蛋白水平、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑均為老年慢性心力衰竭患者死亡的危險因素(P<0.05)。隨訪6個月內(nèi)慢性心力衰竭患者再住院率為31.25%,全因死亡率為7.50%。發(fā)生不良心血管事件組患者血清TRPC1、PCSK9水平均高于未發(fā)生不良心血管事件組患者(P<0.05)。過高表達的TRPC1會激活T細胞核因子,二者可形成正反饋作用,T細胞通過鈣通道參與心肌肥厚的形成,最終引發(fā)慢性心力衰竭,這也表明了TRPC1水平過高可增加發(fā)生慢性心力衰竭的風險[16-17]。腦鈉肽N端前體蛋白可反映患者心室功能,慢性心力衰竭時心室壓力過重和心室容量負荷,會導致腦鈉肽N端前體蛋白水平增加[18]。左心室射血分數(shù)和左心室舒張末期內(nèi)徑是反映患者心功能的重要指標,左心室舒張末期內(nèi)徑在50 mm以上提示心功能不全[19-21]。TRPC1和腦鈉肽N端前體蛋白共同參與心室重塑的機制為,激活后的TRPC1引起鈣內(nèi)流,并活化T細胞核因子,正反饋增加導致TRPC1表達,進而促使心肌細胞肥大,造成慢性心力衰竭。

綜上所述,血清TRPC1和PCSK9水平在老年慢性心力衰竭患者中異常升高,其可通過促炎反應參與慢性心力衰竭的發(fā)病過程,是影響老年慢性心力衰竭患者死亡的危險因素,其可為臨床預測和尋找新的治療和干預措施提供思路。

利益相關聲明:本文所有作者聲明無利益沖突。

作者貢獻說明:陳祖喬提出研究思路,設計研究方案,查閱文獻,起草論文;王芳進行了論文修改與指導;尹濤源對數(shù)據(jù)進行了提取、刪失及標化處理。