基于Bp-MRI的PI-RADS v2.1評(píng)分構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)PSA（4-20 ng/mL）前列腺癌的診斷價(jià)值

張若弟，周云舒，劉世莉，陳曉華，王卓，張少茹，陳志強(qiáng)，2，3*

0 前言

前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是男性最常見(jiàn)的實(shí)體惡性腫瘤，居男性癌癥相關(guān)死因第二位[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，至2030 年我國(guó)PCa 粗發(fā)病率為38.99/10 萬(wàn)，粗死亡率為10.41/10 萬(wàn)[2]，這提示我們，PCa防控形勢(shì)越發(fā)嚴(yán)峻。血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）仍廣泛用于PCa篩查、指導(dǎo)穿刺活檢、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、診斷后監(jiān)測(cè)[3-4]。盡管PSA (4-20 ng/mL) PCa 患者穿刺比率增高，但其特異性不高[5-6]。多項(xiàng)研究表明，總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen, tPSA）在4～10 ng/mL、10～20 ng/mL 之間，PCa 檢出率分別為11.8%～20.5%、20.5%～25.0%[4,7-8]。因此，如何提高PSA (4-20 ng/mL) PCa 的檢出率是目前PCa 早診、早治的重要問(wèn)題。

多參數(shù)磁共振成像（multiparametric MRI,mp-MRI）的前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2.1 版（Prostate Imaging Reporting and Data System version 2.1, PI-RADS v2.1）作為前列腺M(fèi)RI 掃描技術(shù)規(guī)范、診斷報(bào)告書(shū)寫(xiě)的重要指南，已廣泛應(yīng)用于臨床，且對(duì)PCa 的早期診斷及分期具有較高價(jià)值[9-10]。PI-RADS v2.1 也強(qiáng)調(diào)了雙參數(shù)磁共振成像（biparametric MRI, bp-MRI）診 斷PCa 的 潛 在 價(jià)值[11-13]。多項(xiàng)研究表明簡(jiǎn)化的bp-MRI 方案檢測(cè)臨床顯著性PCa（clinically significant PCa, csPCa）與標(biāo)準(zhǔn)mp-MRI 具有相似的診斷效率[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)PSA（4-10 ng/mL）的患者中，bp-MRI聯(lián)合前列腺特異性抗原密度（prostate specific antigen density, PSAD）在檢測(cè)csPCa 方面的性能優(yōu)于mp-MRI，且具有更高的特異性[16]。有文獻(xiàn)報(bào)道PSA 水平與PCa 患病率存在種族差異，與傳統(tǒng)灰區(qū)PSA（4-10 ng/mL）相比，亞洲男性PSA“灰色區(qū)域”范圍應(yīng)高于4～10 ng/mL[17]。國(guó)內(nèi)對(duì)可疑區(qū)間PSA (4-20 ng/mL)PCa 的類(lèi)似研究較少[18-19]。而PSA 位于4～20 ng/mL 區(qū)間時(shí)，不典型增生、低級(jí)別瘤變的發(fā)生率較高，給予積極主動(dòng)檢測(cè)及相關(guān)治療至關(guān)重要，國(guó)外并未應(yīng)用bp-MRI 的PI-RADS v2.1 評(píng)分分析PSA (4-20 ng/mL)PCa的診斷效能。故本研究以PSA（4-20 ng/mL）的患者為研究對(duì)象，基于bp-MRI 的PI-RADS v2.1 評(píng)分及PSA 等臨床指標(biāo)構(gòu)建列線圖模型，為臨床可疑PCa 的患者提供個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，并進(jìn)一步提高PCa的診斷準(zhǔn)確性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：2018-339。回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2017年10月至2022年2月因PSA升高或有明顯臨床癥狀，如：尿痛、進(jìn)行性排尿困難、肉眼血尿等行bp-MRI檢查并有病理學(xué)結(jié)果的患者資料206例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）tPSA 值是4～20 ng/mL；（2）MRI 檢查前未接受過(guò)相關(guān)治療，無(wú)其他腫瘤病史；（3）一般資料、tPSA、游離前列腺特異性抗原（free prostate specific antigen, fPSA）及T2 加權(quán)成像壓脂（T2-weighted imaging fat suppression, T2WI-FS）序列、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging, DWI）等資料完整；（4）有直腸超聲（transrectal ultrasound, TRUS）引導(dǎo)下系統(tǒng)性穿刺或根治術(shù)后的病理結(jié)果，且均在穿刺活檢前行bp-MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：MRI圖像質(zhì)量差，無(wú)法準(zhǔn)確進(jìn)行PI-RADS v2.1評(píng)分。

1.2 掃描方案

所有患者在前列腺穿刺前兩周內(nèi)行bp-MRI檢查，采用荷蘭Philips 3.0 T Ingenia MR掃描儀及32通道心臟相控線圈，掃描序列包括T1WI軸位，T2WI-FS矢狀位、軸位、冠狀位和DWI軸位。各序列具體掃描參數(shù)見(jiàn)表1，DWI序列b值取0、1000、1500 s/mm2。

表1 前列腺bp-MRI掃描序列及參數(shù)Tab.1 The scanning sequence and parametersof prostate bp-MRI

1.3 圖像分析

從我院PACS系統(tǒng)獲取患者的bp-MRI圖像，由兩名分別具有3年經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)師和8年腹部MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的影像主治醫(yī)師在未知病理結(jié)果及PSA水平的情況下，嚴(yán)格以PI-RADS v2.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)bp-MRI圖像評(píng)分并記錄，移行帶、外周帶的病變主導(dǎo)序列分別為T(mén)2WI-FS、DWI。評(píng)分不一致者經(jīng)兩名醫(yī)師協(xié)商后作出最終評(píng)分，兩名醫(yī)師PI-RADS v2.1 評(píng)分的一致性極好（Kappa值：0.869，P＜0.05）。當(dāng)前列腺存在多個(gè)病變時(shí)，記錄最高評(píng)分。具體改良的bp-MRI評(píng)分方案見(jiàn)表2[11]：

表2 綜合評(píng)分Tab.2 Comprehensive score

1.4 臨床指標(biāo)

本研究納入的臨床及影像學(xué)指標(biāo)：年齡、tPSA、fPSA、游離前列腺特異性抗原百分比（%fPSA=fPSA/tPSA）、前列腺體積（prostate volume, PV）、PSAD、游離前列腺特異性抗原百分比/前列腺特異性抗原密度（fPSA/tPSA）/PSAD、PI-RADS v2.1 評(píng)分。根據(jù)PI-RADS v2.1指南，在T2WI-FS的正中矢狀面上測(cè)最大前后徑及最大上下徑，在軸位上測(cè)最大橫徑[20]，計(jì)算PV，并計(jì)算相關(guān)參數(shù)。PV=前后徑max×上下徑max×橫 徑max×0.523；PSAD=tPSA/PV；(f/t)/PSAD= (fPSA/tPSA)/(tPSA/PV)=(fPSA×PV)/tPSA2。

病理標(biāo)準(zhǔn)：由一名具有8年以上穿刺經(jīng)驗(yàn)的泌尿外科主治醫(yī)師在TRUS 引導(dǎo)下行穿刺活檢，采用10+X針穿刺法，將前列腺分為10 區(qū)，每個(gè)區(qū)穿刺1 針，再結(jié)合bp-MRI 圖像，可疑病變加穿1～2 針。符合手術(shù)指征的患者行前列腺根治性切除術(shù)，由兩名分別具有5 年和10 年經(jīng)驗(yàn)的住院醫(yī)和副主任病理醫(yī)師記錄病變的位置及Gleason評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 和R4.1.2 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以（xˉ±s）表示，組間比較用Student'st檢驗(yàn)；偏態(tài)分布以M（P25,P75）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類(lèi)變量用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正卡方或Fisher 精確概率法。采用逐步回歸向后-LR 法進(jìn)行多因素logistic 回歸確定PSA（4-20 ng/mL） PCa獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨后應(yīng)用R軟件構(gòu)建列線圖模型，采用Bootstrap自抽樣法對(duì)該模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，通過(guò)一致性指數(shù)（concordance index,C-index）和校準(zhǔn)圖評(píng)價(jià)該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度和一致性，用決策曲線分析（decision curve analysis,DCA）其臨床凈效益。以受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲 線 下 面 積（area under the curve, AUC）、敏感度和特異度評(píng)價(jià)診斷效能，并通過(guò)DeLong 檢驗(yàn)比較AUC 值間的差異。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料與組間比較結(jié)果

本研究最終納入PSA（4-20 ng/mL）的患者206 例，其中PCa 組66 例（32%），良性病變組140 例（68%）。與良性組相比，PCa 組的患者年齡更大，tPSA及PSAD 值更高，PI-RADS v2.1 評(píng)分也越高。兩組間年齡、tPSA、%fPSA、PV、PSAD、（f/t）/PSAD、PI-RADS v2.1差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 206 例患者臨床指標(biāo)的基線分析Tab.3 Baseline analysis of clinical indexes of 206 patients

2.2 logistic回歸及列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

單、多因素logistic 回歸結(jié)果顯示年齡、tPSA、PV、PI-RADS v2.1 是PSA (4-20 ng/mL) PCa 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05；表4）。最終納入上述4 項(xiàng)指標(biāo)，應(yīng)用R 軟件構(gòu)建PSA（4-20 ng/mL）罹患PCa 風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型（圖1）。

圖1 預(yù)測(cè)前列腺特異性抗原4～20 ng/mL前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型。tPSA：總前列腺特異性抗原；PV：前列腺體積；PI-RADS v2.1：前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2.1版。圖2 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線。圖3 列線圖模型的決策曲線。縱軸為凈獲益率，橫軸為概率閾值。Fig.1 A nomogram model for predicting the prostate specific antigen (4-20 ng/mL) prostate cancer risk.It is composed of age, total prostate specific antigen(tPSA), prostate volume (PV) and Prostate Imaging Reporting and Data System version 2.1 (PI-RADS v2.1).Fig.2 Calibration curve of nomogram model.Fig.3 Decision curve of the nomogram model.The vertical axis is the net benefit rate, and the horizontal axis is the probability threshold.

表4 各指標(biāo) logistic 回歸分析結(jié)果Tab.4 Results of Logistic regression analysis of each index

采用Bootstrap 自抽樣法重復(fù)抽樣1000 次后進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證，該列線圖模型的C-index 為0.945，具有良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。校準(zhǔn)曲線顯示列線圖模型對(duì)預(yù)測(cè)PSA (4-20 ng/mL) PCa 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較好的一致性（圖2）。DCA 表明，在較寬的概率閾值范圍內(nèi)，列線圖模型可獲得凈收益（圖3）。

2.3 列線圖模型解讀

本研究列線圖模型由年齡、tPSA、PV、PI-RADS v2.1 構(gòu)成。根據(jù)列線圖中線段可得出各預(yù)測(cè)變量所對(duì)應(yīng)的分值，各項(xiàng)分值相加后記為總分，其對(duì)應(yīng)的預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)值，即為罹患PCa的風(fēng)險(xiǎn)概率（圖4、5）。

圖4 男，69歲，前列腺癌患者?？偳傲邢偬禺愋钥乖瓰?6.1 ng/mL，前列腺體積為55.71 mL。4A：軸位T2WI抑脂示右側(cè)外周帶邊界清，低信號(hào)灶（箭），直徑約0.9 cm；4B：軸位DWI（b 值=1000 s/mm2）示病灶呈明顯高信號(hào)（箭）；4C：軸位ADC 圖示病灶呈明顯低信號(hào)（箭），PI-RADS v2.1 評(píng)分為4 分；4D：病理結(jié)果（HE ×100）為前列腺癌（Gleason 評(píng)分4+4=8 分，WHO/ISUP 分級(jí)分組為4 組）。圖5 男，70 歲，前列腺增生患者。總前列腺特異性抗原為18.8 ng/mL，前列腺體積為95.50 mL。5A：軸位T2WI示移行帶多發(fā)包膜不完整的異常信號(hào)結(jié)節(jié)；5B：軸位DWI（b值=1000 s/mm2）未見(jiàn)明顯高信號(hào)；5C：軸位ADC圖未見(jiàn)明顯低信號(hào)，PI-RADS v2.1 評(píng)分為2分；5D：病理結(jié)果（HE ×100）前列腺增生。DWI：擴(kuò)散加權(quán)成像；ADC：表觀擴(kuò)散系數(shù)；PI-RADS v 2.1：前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2.1版；WHO：世界衛(wèi)生組織；ISUP：國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì)。Fig.4 Male, 69 years old, patient of prostate cancer.Total prostate specific antigen is 16.1 ng/mL, prostate volume is 55.71 mL.4A: T2-weighted imaging fat suppression axial with clear low-signal focus (arrow) at the periphery of the right peripheral zone, and the maximum diameter is approximately 0.9 cm; 4B: DWI (b value=1000 s/mm2) axial, the lesion shows obvious hypersignal (arrow); 4C: ADC axial, the lesion is significantly low signal (arrow), the score of PI-RADS v2.1 is 4 points; 4D: Pathological (HE ×100) shows prostate cancer (Gleason score 4+4=8, graded into 4 group).Fig.5 Male, 70 years old, patient of prostatic hyperplasia.Total prostate specific antigen is 18.8 ng/mL, prostate volume is 95.50 mL.5A: On T2-weighted imaging fat suppression axial, there are multiple abnormal signal nodules with incomplete capsule in transitional zone; 5B: DWI (b value=1000 s/mm2) axial, no significant high signal is found; 5C: ADC axial, with no significant low signal is found.PI-RADS v2.1 score is 2 points; 5D: Pathological (HE ×100) shows prostatic hyperplasia.DWI: diffusion-weighted image; ADC:apparent diffusion coefficient; PI-RADS v2.1: Prostate Imaging Report and Data System version 2.1; WHO: World Health Organization; ISUP: International Society of Urological Pathology.

2.4 評(píng)估各獨(dú)立指標(biāo)和列線圖模型的診斷效能

列線圖模型對(duì)PSA (4-20 ng/mL) PCa 的診斷效能高于PI-RADS v2.1、PV、tPSA、年齡，詳見(jiàn)表5、圖6。

圖6 列線圖模型及各獨(dú)立指標(biāo)預(yù)測(cè)前列腺特異性抗原4～20 ng/mL前列腺癌的ROC 曲線。ROC：受試者工作特征；AUC：曲線下面積；PI-RADS v2.1：前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2.1 版；PV：前列腺體積；tPSA：總前列腺特異性抗原。Fig.6 ROC curve of nomogram model and independent indicators for predicting prostate specific antigen (4-20 ng/mL) prostate cancer.ROC:receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; PI-RADS v2.1: Prostate Imaging Report and Data System version 2.1; PV: prostate volume; tPSA: total prostate specific antigen.

表5 列線圖模型及獨(dú)立指標(biāo)預(yù)測(cè)PSA (4-20 ng/mL) PCa的診斷效能Tab.5 The nomogram model and independent indicators predicted the diagnostic efficacy of PSA (4-20 ng/mL) PCa

3 討論

本研究經(jīng)單、多因素logistic 回歸篩選了年齡、tPSA、PV和PI-RADS v2.1共4個(gè)臨床及影像學(xué)指標(biāo)，構(gòu)建了預(yù)測(cè)PSA (4-20 ng/mL) PCa 的列線圖模型，該列線圖模型（AUC：0.945，敏感度93.94%，特異度87.14%）診斷效能顯著高于單獨(dú)應(yīng)用PI-RADS v2.1 評(píng)分及其他預(yù)測(cè)指標(biāo)。結(jié)果表明基于bp-MRI 的PI-RADS v2.1聯(lián)合臨床指標(biāo)篩查PCa診斷效能好，可行性較高，有望作為mp-MRI的潛在替代方案以優(yōu)化檢查。

3.1 單獨(dú)使用PSA篩查PCa的局限性

PSA 是一種絲氨酸蛋白酶，主要由正?；蛴邪┳儍A向的前列腺細(xì)胞產(chǎn)生，PCa 會(huì)破壞血—上皮屏障，導(dǎo)致血清PSA 濃度明顯增加，因此，它是早期篩查和檢測(cè)PCa 腫瘤生物標(biāo)志物，但其缺乏特異性[21-22]。本研究顯示單獨(dú)使用tPSA 診斷PSA (4-20 ng/mL) PCa的AUC為0.737，敏感度和特異度較低，與既往研究結(jié)果類(lèi)似[3,23]。原因可能是PSA 受到了多種因素的影響，如前列腺炎、PV、尿路感染等。因此單獨(dú)使用PSA篩查、診斷PCa有一定的局限性。在臨床中，PSA需結(jié)合影像學(xué)及其他相關(guān)指標(biāo)來(lái)積極監(jiān)測(cè)患PCa 的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后療效。

3.2 bp-MRI的優(yōu)勢(shì)及診斷價(jià)值

bp-MRI的優(yōu)勢(shì)[12,24-27]包括：（1）無(wú)對(duì)比劑的相關(guān)不良反應(yīng)；（2）縮短了MRI 掃描時(shí)間；（3）降低檢查成本、減少經(jīng)濟(jì)及資源負(fù)擔(dān)等。研究表明T2WI-FS與DWI組成的bp-MRI診斷PCa的準(zhǔn)確性與標(biāo)準(zhǔn)的mp-MRI相似，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26-28]，因此使用bp-MRI 診斷PCa更簡(jiǎn)單、便捷，亦可指導(dǎo)前列腺活檢及臨床分期。TAMADA 等[29]發(fā)現(xiàn)基 于bp-MRI 的PI-RADS v2.1 及PSA等指標(biāo)對(duì)PCa的診斷特異性顯著高于mp-MRI。本研究中基于bp-MRI的PI-RADS v2.1的AUC為0.816，敏感度和特異度分別為81.82%，66.43%，在預(yù)測(cè)PSA(4-20 ng/mL) PCa方面具有優(yōu)勢(shì)，這與既往研究結(jié)果類(lèi)似[4,30]，不同的是本研究的PI-RADS v2.1 評(píng)分是在bp-MRI協(xié)議下進(jìn)行的。

3.3 聯(lián)合PI-RADS v2.1 的列線圖模型預(yù)測(cè)PCa 的診斷效能

列線圖是將logistic 回歸方程中多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)間的函數(shù)關(guān)系，畫(huà)成相應(yīng)具有刻度的直線計(jì)算圖，簡(jiǎn)單易懂，能夠針對(duì)每位患者提供個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。近年來(lái)，文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合PSA的諾莫圖模型可用于預(yù)測(cè)PCa[30-31]。WEN 等[30]以PSAD、PI-RADS v2.1 建立的諾莫圖模型AUC為0.940。MA等[31]結(jié)合年齡、PSAD、PI-RADS v2.1 評(píng)分構(gòu)建列線圖模型，在訓(xùn)練組中模型的AUC 為0.938，在外部驗(yàn)證組中，其AUC 值為0.914，決策曲線顯示該模型的凈效益明顯高于PI-RADS v2.1評(píng)分和PSAD，其具有良好的臨床療效。這與本研究結(jié)果類(lèi)似。聯(lián)合預(yù)測(cè)模型將顯著提升PCa 的預(yù)測(cè)精度與效能。另外本研究結(jié)果顯示PI-RADS v2.1 評(píng)分≥3 分為診斷閾值，敏感度為81.82%，特異度為66.43%，這與中國(guó)腫瘤整合診治指南[32]提出的臨床診療指導(dǎo)一致。本研究與上述研究[30-31]不同之處在于：（1）針對(duì)PSA（4-20 ng/mL）特殊區(qū)間的PCa 患者，且模型納入了bp-MRI 的PI-RADS v2.1 評(píng)分；（2）列線圖模型在不增加費(fèi)用的前提下更進(jìn)一步提高PSA (4-20 ng/mL) PCa的診斷準(zhǔn)確性，有助于醫(yī)師做出更精準(zhǔn)的個(gè)體化評(píng)估。

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下的局限性：（1）這是一個(gè)回顧性、單中心研究，納入的樣本量較小，因此存在抽樣誤差及選擇的偏倚；（2）TRUS 系統(tǒng)穿刺確診PCa 仍存在假陰性結(jié)果，所以更需進(jìn)一步行多中心聯(lián)合研究，對(duì)數(shù)據(jù)的有效性進(jìn)行驗(yàn)證；（3）本研究只進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證，還需外部驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)該模型的有效性。

4 結(jié)論

綜上所述，基于bp-MRI 的PI-RADS v2.1 聯(lián)合臨床指標(biāo)構(gòu)建的列線圖模型，可用于PSA (4-20 ng/mL)PCa的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)，并進(jìn)一步提高PCa的診斷準(zhǔn)確性，為臨床決策提供依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳志強(qiáng)設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了寧夏回族自治區(qū)自然科學(xué)基金和寧夏回族自治區(qū)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資助；張若弟起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；周云舒、劉世莉、陳曉華、王卓、張少茹獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。