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    9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟合成工藝研究

    2023-11-06 09:10:36李金明楊國(guó)輝
    關(guān)鍵詞:氫氧化鋰投料紅霉素

    黃 凱 李金明 李 冀 賈 興 楊國(guó)輝 周 巖

    河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司 河北省獸藥技術(shù)研發(fā)中心(河北石家莊 050041)

    目前,國(guó)內(nèi)在預(yù)防和治療牛和豬的呼吸系統(tǒng)疾病方面,采用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物主要是泰樂(lè)菌素和替米考星,隨著其應(yīng)用的不斷增加,各地出現(xiàn)了不同程度的耐藥性,導(dǎo)致治療效果逐漸降低。加米霉素是由法國(guó)梅里亞國(guó)際有限公司研發(fā)的一種最新的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,對(duì)預(yù)防和治療由溶血性曼氏桿菌、巴氏桿菌和嗜組織菌引起的牛呼吸系統(tǒng)感染,有很好的效果[1]。上市的加米霉素注射液劑型,克服了現(xiàn)行的泰樂(lè)菌素和替米考星需拌食或飲水服用,且多天重復(fù)給藥,生物利用度低的缺點(diǎn),具有單次給藥、吸收迅速、生物利用度高、低殘留和安全高效的優(yōu)點(diǎn),應(yīng)用前景廣泛。

    9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟是加米霉素的一個(gè)重要中間體,通常由9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟在堿性條件下經(jīng)構(gòu)型轉(zhuǎn)化得到,再經(jīng)貝克曼重排、還原反應(yīng)、還原胺化得到加米霉素[2-3]。9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟構(gòu)型轉(zhuǎn)化程度嚴(yán)重影響了后續(xù)反應(yīng)的進(jìn)行及后處理的難易程度。Wilkening 等以絕對(duì)無(wú)水甲醇,乙醇,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作為反應(yīng)溶劑,選用氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等為堿性催化劑,在氮?dú)獗Wo(hù)下合成了9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟,但收率較低。

    本課題對(duì)9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成進(jìn)行了研究,確定了最佳實(shí)驗(yàn)參數(shù)以滿足其工業(yè)化生產(chǎn)條件,從而為加米霉素的工業(yè)化生產(chǎn)提供更好的幫助。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器

    Waters 2695e 高效液相色譜儀,沃特世科技(上海)有限公司;測(cè)定儀,東莞市力測(cè)電子科技有限公司。

    TLC 展開(kāi)劑∶V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)∶V(二乙胺)=40∶10∶9。顯色劑∶V(無(wú)水乙醇)∶V(濃硫酸)∶V(茴香醛)=40∶4∶1。

    高效液相色譜(HPLC)條件:色譜柱,Zorbax Sb C18柱;流動(dòng)相為0.038 mol/L 磷酸二氫鉀溶液與乙腈的混合液,二者體積比為40∶60。

    1.2 材料

    9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟按照文獻(xiàn)[4]由硫氰酸紅霉素與鹽酸羥胺得到。

    硫氰酸紅霉素(w≥99%),武漢華翔科潔生物技術(shù)有限公司;氫氧化鋰(w≥98%),鄭州亞申化工產(chǎn)品有限公司;氫氧化鈉(w≥98%),青島海灣集團(tuán)有限公司;甲醇、無(wú)水乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷,分析純,天津永大化學(xué)試劑有限公司。

    2 實(shí)驗(yàn)部分

    2.1 9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成

    反應(yīng)方程式如圖1 所示。

    圖1 9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟的合成反應(yīng)方程

    采用9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟為起始原料,利用堿催化使其結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變,分別考察了反應(yīng)中堿催化劑、投料比、溫度及反應(yīng)溶劑對(duì)構(gòu)型轉(zhuǎn)化的影響,從而篩選出最佳反應(yīng)參數(shù)。

    2.2 反應(yīng)條件的考察

    2.2.1 不同堿對(duì)構(gòu)型轉(zhuǎn)化的影響

    在9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的構(gòu)型轉(zhuǎn)化中,溶劑的酸堿性起到了至關(guān)重要的作用。在酸性條件下反應(yīng)時(shí),Z 肟會(huì)向E 肟進(jìn)行轉(zhuǎn)化,堿性條件則有利于Z 肟的形成。分別考察了氫氧化鋰、氫氧化鈉、三乙胺、甲醇鈉等條件下9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的收率和純度,如表1 所示。

    表1 不同堿對(duì)反應(yīng)的影響 %

    以無(wú)水乙醇為溶劑,9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟與堿的物質(zhì)的量比為1∶5 時(shí),氫氧化鋰、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿對(duì)9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟的催化活性較高,產(chǎn)品純度和收率均優(yōu)于有機(jī)堿性試劑。在三乙胺等有機(jī)堿中,易出現(xiàn)大而硬的結(jié)塊,難以進(jìn)行后續(xù)操作;無(wú)機(jī)堿中,氫氧化鋰的產(chǎn)品收率和產(chǎn)品中9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的含量均高于氫氧化鈉。這是由空間位阻造成的,基團(tuán)越小,越容易與9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟進(jìn)行反應(yīng)。因此,選用氫氧化鋰作為催化劑。

    2.2.2 不同投料比對(duì)構(gòu)型轉(zhuǎn)化的影響

    在9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的構(gòu)型轉(zhuǎn)化中,不同的原料投料比例,對(duì)其構(gòu)型轉(zhuǎn)化反應(yīng)時(shí)間及構(gòu)型轉(zhuǎn)化率都有重要影響。以無(wú)水乙醇為溶劑,分別考察了9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟與氫氧化鋰在1∶1,1∶3,1∶5,1∶10 的物質(zhì)的量比下進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)化對(duì)9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟收率與純度的影響,結(jié)果如表2 所示。

    表2 投料比對(duì)反應(yīng)的影響

    由表2 可知,在n[9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟]∶n(氫氧化鋰)=1∶5 時(shí),9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的轉(zhuǎn)化效率較高,產(chǎn)品收率達(dá)到81%,9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的質(zhì)量分?jǐn)?shù)達(dá)到96.2%,反應(yīng)時(shí)間也相對(duì)較短;繼續(xù)增加氫氧化鋰的量對(duì)反應(yīng)影響不大,且造成原料的浪費(fèi)。因此,最終確定反應(yīng)投料比為1∶5。

    2.2.3 溫度對(duì)構(gòu)型轉(zhuǎn)化的影響

    9-脫氧-9-同型紅霉素肟中,E 肟熱力學(xué)性能較穩(wěn)定。溫度較高可加快反應(yīng)進(jìn)程,但會(huì)導(dǎo)致構(gòu)型向E肟轉(zhuǎn)化[5],所以合適的溫度有利于反應(yīng)速率控制及反應(yīng)的進(jìn)行。對(duì)溫度的影響進(jìn)行考察,結(jié)果如表3 所示。

    表3 溫度對(duì)反應(yīng)的影響 %

    以無(wú)水乙醇為溶劑,9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟與氫氧化鋰的物質(zhì)的量比為1∶5,溫度為20~30 ℃時(shí),反應(yīng)速率較大,收率及產(chǎn)品純度均較高。

    2.2.4 溶劑對(duì)構(gòu)型轉(zhuǎn)化的影響

    Basset 等[6]在水中合成了9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟,因此實(shí)驗(yàn)考察了在無(wú)水乙醇、95%乙醇和水3 種溶劑中進(jìn)行反應(yīng),9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的收率和純度,結(jié)果如表4 所示。

    表4 反應(yīng)溶劑的考察 %

    由表4 可知,在無(wú)水乙醇中反應(yīng)時(shí),9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的收率和純度均略高于在95%乙醇和水兩種溶劑中生成的產(chǎn)物,因此選用無(wú)水乙醇為溶劑。

    2.3 9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成

    通過(guò)對(duì)不同反應(yīng)條件的篩選,最終確定9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟的合成路線如下:

    (1)配制氫氧化鋰的乙醇溶液:將1.56 g(0.043 mol,3.3eq)氫氧化鋰溶于20 mL 無(wú)水乙醇中。

    (2)在裝有溫度計(jì)的250 mL 四口圓底燒瓶中,加入10.00 g(0.013 mol,1eq)9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟、80 mL 無(wú)水乙醇,室溫?cái)嚢柚寥芙?。在氮?dú)獗Wo(hù)下,在1 h 內(nèi)將氫氧化鋰的乙醇溶液緩慢滴入到反應(yīng)瓶中,室溫反應(yīng)約20 h(薄層液相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行)。反應(yīng)結(jié)束后,用6 當(dāng)量濃度的鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH,使pH=9~9.5。加入50 mL 乙酸乙酯,攪拌20 min 后分液,繼續(xù)用50 mL 乙酸乙酯進(jìn)行二次萃取,合并乙酸乙酯,用60 mL 飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥3 h,過(guò)濾除去無(wú)水硫酸鈉后,室溫條件下,減壓除去乙酸乙酯,在30 ℃下真空干燥6 h,得到白色固體8.3 g(收率83%)。

    (3)在500 mL的四口圓底燒瓶中,加入得到的白色固體8.2 g 和40 mL乙酸乙酯,攪拌至完全溶解,緩慢滴入80 mL二氯甲烷,降溫至0~10 ℃,攪拌結(jié)晶3 h,得到目標(biāo)產(chǎn)物8.1 g。其中,9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟含量為96.2%,收率為81%。

    對(duì)所得9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟分別進(jìn)行氫譜(1H NMR)、紅外光譜(IR)和質(zhì)譜(MS)檢測(cè)。

    1H NMR:δ=0.85(t,J=7.2 Hz,3H),1.08(m,9H),1.17(m,16H),1.32(s,3H),1.38(s,1H),1.49(m,3H),1.77(m,1H),2.32(d,J=15.2 Hz,6H),2.41(d,J=2.4 Hz,1H),2.44(m,1H),2.50(s,3H),2.71(m,1H),2.76(m,3H),2.90(t,J=8.0 Hz,1H),3.06(d,J=7.6 Hz,1H),3.27(s,3H),3.42(s,1H),3.46~3.65(m,3H),4.01(m,3H),4.12(s,1H),4.31(m,1H),4.38(d,J=7.2 Hz,1H),4.72(d,J=4.8 Hz,1H),5.14(t,J=13.2 Hz,1H)。

    ESI-MS:m/z=749.5(M+)。

    檢測(cè)結(jié)果均證明其為9-脫氧-9-同型紅霉素A(Z)肟。

    3 結(jié)論

    通過(guò)考察堿、投料比、溫度及反應(yīng)溶劑,確定了以氫氧化鋰為催化劑、n[9-脫氧-9-同型紅霉素A(E)肟]∶n(氫氧化鋰)=1∶5,在20~30 ℃于無(wú)水乙醇中反應(yīng)20 h。該條件下,產(chǎn)物收率和純度較高,可滿足后續(xù)生產(chǎn)需要,且條件溫和,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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