參芪歸血湯配方顆粒聯(lián)合化療對(duì)SQBD型晚期NSCLC患者血清GM-CSF、G-CSF及免疫指標(biāo)的影響

許青云 董海華 *

（1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院南京市第二醫(yī)院，江蘇 南京 211113；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院分院南通市老年康復(fù)醫(yī)院，江蘇 南通 226001）

肺癌起源于肺部支氣管黏膜或腺體，分為小細(xì) 胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），是對(duì)人類生命健康構(gòu)成威脅較大的惡性腫瘤（malignant tumor，MT）之一[1]，其危害程度不容小覷。NSCLC是肺癌中的高發(fā)類型，占80%左右。長春瑞濱聯(lián)合順鉑的NP化療方案是目前臨床一線針對(duì)NSCLC患者術(shù)后或無手術(shù)指征患者的主流方案。但臨床化療后出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重的骨髓抑制導(dǎo)致患者臨床化療依從性下降，影響了化療效果?？梢?，臨床針對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者化療治療有明顯的局限性。骨髓抑制是肺癌化療后最常見的不良反應(yīng)，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)雖沒有明確的相關(guān)概念，但患者主要表現(xiàn)出來的氣短、乏力、食欲減退、精神恍惚、心悸、失眠、頭暈眼花，以及面色蒼白或萎黃、自汗、舌淡、苔薄白、脈細(xì)等中醫(yī)臨床癥狀，屬于氣血虧虛證（syndrome of qi and blood depletion，SQBD）特征。大量文獻(xiàn)研究提示中藥輔助治療對(duì)肺癌患者化療后不良反應(yīng)有較好的治療作用[2-3]。本研究通過在SQBD型晚期NSCLC患者NP化療方案中，輔助加服參芪歸血湯配方顆粒聯(lián)合治療，考察患者血清中GM-CSF、G-CSF及免疫指標(biāo)水平等的變化情況，總結(jié)并提出了SQBD型晚期NSCLC患者臨床化療方案改進(jìn)和優(yōu)化的中醫(yī)藥解決策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從醫(yī)院信息系統(tǒng)篩選出2020年7月至2021年12月期間，我院血液腫瘤科、消化腫瘤科收治的84例SQBD型晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象，據(jù)不同治療方案分為對(duì)照組、觀察組。對(duì)所有入組患者進(jìn)行KPS（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[4]。對(duì)照組42例，其中女性24例，男性18例；年齡38～81歲，年齡均值（54.38±9.46）歲；病程1.1～2.3年，病程均值（1.73±0.51）年；KPS評(píng)分均值（64.75±5.94）分。觀察組42例，其中女性25例，男性17例；年齡39～82歲，年齡均值（54.92±10.15）歲；病程1.2～2.4年，病程均值（1.75±0.52）年，KPS評(píng)分均值（63.83±7.09）分。兩組晚期NSCLC患者一般資料差異比較，均不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（性別χ2=0.132，P=0.774；年齡t=0.185，P=0.874；病程t=1.135，P=0.285；KPS評(píng)分t=0.692，P=0.582）。本研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參與研究患者必須滿足《臨床診療指南：腫瘤分冊(cè)》[5]NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]相關(guān)中醫(yī)SQBD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且臨床腫瘤分期為Ⅲ期或Ⅳ期。②未接受過手術(shù)治療，且近期沒有接受過放化療者。③入組前患者無嚴(yán)重肝、腎功能病變。④經(jīng)基因檢測(cè)，結(jié)果顯示EGFR基因片段呈陰性、ALK呈陰性者[7]。⑤無化療禁忌證者。⑥臨床病歷資料無缺項(xiàng)者。⑦KPS評(píng)分≥60分者。⑧臨床預(yù)計(jì)生存期（expected survival）＞3個(gè)月者。⑨已清楚本研究全部內(nèi)容，自愿簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法正常交流或者溝通困難者。②合并患有其他MT者。③伴有嚴(yán)重感染者。④懷孕期或者哺乳期者。⑤臨床治療不能積極配合，依從性差者。⑥研究期內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療療程無法延續(xù)者。⑦因突發(fā)因素中途中斷治療療程者。

1.3 方法 對(duì)照組化療過程中給予NP方案治療，第1天、第8天給予酒石酸長春瑞濱注射液（規(guī)格：1 mL∶10 mg；江蘇豪森藥業(yè)；國藥準(zhǔn)字：H20 041149；批號(hào)：603200519），用125 mL生理鹽水溶解，給藥劑量為30 mg/ m2，靜脈滴注，20 min內(nèi)完成；順鉑注射液（規(guī)格：6 mL∶30 mg；江蘇豪森藥業(yè)；國藥準(zhǔn)字：20 040813；批號(hào)：601200410）用250 mL 5%葡萄糖溶解，劑量按25 mg/m2，靜脈滴注給藥，3 h完成，每周期前3 d用藥，3周為1個(gè)化療療程，共計(jì)觀察研究2個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上每日加服參芪歸血湯配方顆粒1劑。組方為當(dāng)歸30 g、熟地15 g、黃芪30 g、黨參30 g、女貞子15 g、白芍10 g、川芎15 g、淫羊藿20 g、菟絲子15 g、枸杞15 g、陳皮6 g、生姜3片、炒白術(shù)10 g、蜜甘草6 g。每劑配方顆粒用開水溶解成300 mL左右，分2次服用，本研究用配方顆粒由江陰天江藥業(yè)有限公司提供。觀察評(píng)價(jià)療程同對(duì)照組。

兩組化療前和化療期間，依據(jù)心電監(jiān)測(cè)、外周血細(xì)胞檢查、肝功腎功檢查等評(píng)估患者病情，按臨床需要給予常規(guī)的止吐治療、水化治療和保胃護(hù)肝治療等基礎(chǔ)性治療。兩組均預(yù)防性給予PE-GrhG-CSF（聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液）（規(guī)格：3.0 mg，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20150013，批號(hào)：202004072KCH），劑量按100 μg/kg，每周期化療24 h后，皮下注射給藥，每周期用藥1次。

1.4 觀察指標(biāo) ①外周血細(xì)胞檢查：本研究主要考察WBC、HGB、PLT和Neu（白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板和中性粒細(xì)胞）水平。②免疫檢測(cè)：用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T淋巴亞群細(xì)胞參數(shù)，求CD4+/CD8+值；用散射免疫比濁試驗(yàn)檢測(cè)IgG、IgA和IgM參數(shù)。③腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CEA和CA125腫瘤標(biāo)志物水平。④血清GM-CSF、G-CSF檢測(cè)：分別于研究前和研究后用ELISA法檢測(cè)兩組患者血清樣本。⑤KPS評(píng)分：KPS的得分可以從0～100分不等，得分較高表示患者的健康情況較佳，得分增加值達(dá)到10分及10分以上者為改善；得分減少值達(dá)到10分及10分以上為降低；得分波動(dòng)范圍不足10分（增加值或減少值小于10分）為穩(wěn)定[8]。⑥不良反應(yīng)發(fā)生率：在研究結(jié)束后清晨，抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，檢測(cè)患者肝、腎功能。依據(jù)《WHO癌癥治療結(jié)果報(bào)告手冊(cè)》[9]實(shí)體腫瘤不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，研究完成后對(duì)兩組惡心嘔吐、便秘、外周血細(xì)胞參數(shù)異常（包括WBC、HGB、PLT和Neu）、肝腎功能異常等不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。記錄并統(tǒng)計(jì)研究完成后兩組發(fā)生上述不良反應(yīng)的人次數(shù)。⑦化療療效評(píng)價(jià)：根據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，化療的療效可以分為4種：CR（腫瘤病灶消除）、PR（縮?。?/2）、SD（縮?。?/2或擴(kuò)大＜1/4）及PD（增加＞1/4或出現(xiàn)新的病灶）[10]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究使用SPSS 22.0作為分析工具，用（）表示計(jì)量數(shù)據(jù)，并進(jìn)行t檢驗(yàn)。用例數(shù)、率[n（%）]表示計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05，為兩組比較結(jié)果有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組實(shí)際完成臨床研究情況比較 對(duì)照組發(fā)生1例因中途中斷治療而脫落情況，實(shí)際完成41例；觀察組發(fā)生1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療療程無法延續(xù)和死亡病例1例，共計(jì)2例脫落情況，實(shí)際完成40例。

2.2 兩組外周血細(xì)胞參數(shù)水平比較 第8、22、36天節(jié)點(diǎn)，兩組外周血細(xì)胞中的WBC、HGB、PLT和Neu參數(shù)水平與研究前組內(nèi)比較均下降（P＜0.05），且在3個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)上觀察組上述4個(gè)參數(shù)皆明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組外周血細(xì)胞參數(shù)水平比較（）

表1 兩組外周血細(xì)胞參數(shù)水平比較（）

2.3 兩組免疫指標(biāo)參數(shù)水平比較 T淋巴細(xì)胞亞群參數(shù)（除CD8+）、CD4+/CD8+比值及免疫球蛋白參數(shù)，在研究前后組內(nèi)比較，對(duì)照組顯著下降，而觀察組顯著上升（P＜0.05）；研究后組間比較上述幾項(xiàng)觀察組均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組免疫指標(biāo)參數(shù)水平比較（）

2.4 兩組腫瘤標(biāo)志物參數(shù)水平比較 研究前后組內(nèi)比較兩組CEA和CA125參數(shù)水平均下降（P＜0.05）；研究后組間比較觀察組CEA和CA125參數(shù)水平均低于對(duì)照組，且觀察組CEA和CA125研究前后差值大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組CEA、CA125水平比較（）

表3 兩組CEA、CA125水平比較（）

2.5 兩組血清GM-CSF、G-CSF水平比較 研究前后組內(nèi)比較，兩組GM-CSF、G-CSF水平下降（P＜0.05），研究后兩組GM-CSF、G-CSF水平組間比較，觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組GM-CSF、G-CSF水平比較（）

表4 兩組GM-CSF、G-CSF水平比較（）

2.6 兩組KPS評(píng)分及KPS改穩(wěn)率比較 研究前后組內(nèi)比較對(duì)照組KPS評(píng)分明顯下降，觀察組則顯著上升（P＜0.05），且研究后觀察組KPS評(píng)分及其改穩(wěn)率大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組KPS評(píng)分及KPS改穩(wěn)率比較

2.7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 研究后，觀察組惡心嘔吐、便秘、WBC降低、HGB降低、Neu減少的不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

2.8 兩組化療療效比較 觀察組化療總有效率高于對(duì)照組（χ2=9.584，P＜0.05）。見表7。

表7 兩組化療療效比較[n（%）]

3 討論

肺癌為呼吸系統(tǒng)常見MT，近年發(fā)病率持續(xù)升高，臨床預(yù)后不理想。從中醫(yī)學(xué)角度看，肺屬于人體五臟之一，人體氣血生化與五臟的功能密切相關(guān)?；熕帉儆诰业乃幎荆ㄍ庑埃?，其入侵人體后，對(duì)患者腫瘤細(xì)胞發(fā)起猛烈進(jìn)攻的同時(shí)，也同樣損傷了人體的五臟。五臟受損，精血互化失能，氣血生化無源，臨床上晚期NSCLC患者化療后最常出現(xiàn)SQBD，中醫(yī)臨床治則理當(dāng)緊抓氣和血兩個(gè)主要矛盾，通過補(bǔ)氣和養(yǎng)血，迅速恢復(fù)患者氣血不足狀態(tài)，從而達(dá)到正氣存內(nèi)，邪不可干這一目標(biāo)。參芪歸血湯配方顆粒組方在四君子湯[11]和四物湯[12]基礎(chǔ)上巧妙加裁，精心配伍，諸藥協(xié)同增效，共奏補(bǔ)氣養(yǎng)血之功。

本研究第8、22、36天組間比較，觀察組外周血細(xì)胞中的WBC、HGB、PLT和Neu四個(gè)指標(biāo)參數(shù)水平均顯著高于對(duì)照組；觀察組血清GM-CSF、G-CSF水平大幅超過對(duì)照組；觀察組化療總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示觀察組加服參芪歸血湯配方顆粒后，可明顯干預(yù)和減輕骨髓抑制現(xiàn)象，患者SQBD癥狀得到了有效緩解。這與陳皎皎[13]等人針對(duì)肺癌化療患者使用四君子湯加味治療，觀察其骨髓抑制作用機(jī)制的研究結(jié)果十分相似。另外陳鑫麗[14]等人針對(duì)氣陰兩虛型中晚期肺癌化療患者使用四君子湯加減治療，觀察骨髓抑制影響及其機(jī)制的研究也得到了相似的結(jié)果。上述研究結(jié)論表明，本研究觀察組實(shí)施參芪歸血湯配方顆粒聯(lián)合給藥后，患者骨髓抑制現(xiàn)象得到顯著緩解和改善，可能與參芪歸血湯配方顆粒組方中四君子湯組份藥物提高患者血清中GM-CSF和G-CSF水平的作用機(jī)制有關(guān)。

本研究觀察組T淋巴亞群細(xì)胞、免疫球蛋白Ig水平及CD4+/CD8+值呈顯著上升趨勢(shì)，與對(duì)照組3項(xiàng)均呈下降趨勢(shì)截然相反；且組間比較，觀察組上述3項(xiàng)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示觀察組加服參芪歸血湯配方顆粒后患者免疫力明顯提高，免疫功能下降趨勢(shì)得到扭轉(zhuǎn)。這與楊曉晴針對(duì)肺癌放療患者應(yīng)用黃芪人參陳皮四物湯的臨床觀察研究所得結(jié)論一致[15]。以上研究結(jié)果揭示本研究觀察組加服參芪歸血湯配方顆粒能促進(jìn)和提高患者免疫功能，可能與參芪歸血湯配方顆粒組方中四物湯組份藥物調(diào)節(jié)患者體內(nèi)T淋巴亞群細(xì)胞和Ig水平有關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)評(píng)估臨床治療療效具有重要作用。CEA、CA125為臨床肺癌診斷檢測(cè)的常見腫瘤標(biāo)志物[16]。本次臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組腫瘤標(biāo)志物水平有著更為顯著的下降；觀察組KPS評(píng)分更為突出；觀察組KPS改穩(wěn)率更為優(yōu)秀。這都表明，聯(lián)用參芪歸血湯配方顆粒給藥方案的觀察組患者腫瘤負(fù)荷得到明顯緩解，生活質(zhì)量也有了顯著提升，獲得了更好的治療效果。研究后觀察組部分不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組也有明顯下降，說明聯(lián)用參芪歸血湯配方顆粒給藥方案可降低部分化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，提升患者對(duì)化療治療的耐受能力，提高臨床化療療效。

綜上所述，本研究揭示，參芪歸血湯配方顆粒聯(lián)合化療的中西聯(lián)合給藥方案對(duì)SQBD型晚期NSCLC患者化療治療更具優(yōu)勢(shì)，對(duì)患者血清GM-CSF、G-CSF及免疫指標(biāo)水平有調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)腫瘤標(biāo)志物水平下降。聯(lián)用參芪歸血湯配方顆粒給藥方案能從補(bǔ)氣、養(yǎng)血兩個(gè)方面，改善晚期NSCLC患者的SQBD癥狀，從而提升患者生活質(zhì)量，降低部分不良反應(yīng)發(fā)生率，提高臨床化療療效，值得推廣應(yīng)用。