miR-181b-5p在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

黃俊輝綜述 何迎春審校

微小RNA(microRNA,miRNA)是一類單鏈形式的內(nèi)源小非編碼RNA,長度為19～25個(gè)核苷酸,參與轉(zhuǎn)錄后基因水平的調(diào)節(jié),靶向結(jié)合信使RNA的3′ UTR,抑制其表達(dá)。miRNA的生成經(jīng)歷了細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中的一系列切割,產(chǎn)生兩條成熟miRNA。一條鏈與Argonaute結(jié)合,稱為引導(dǎo)鏈,形成miRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物,發(fā)揮識(shí)別和抑制蛋白質(zhì)的功能;而另一條稱為乘客鏈的miRNA則被清除和降解[1]。在人類基因組中,miR-181b-5p屬于miR-181家族,主要在神經(jīng)元、血液和淋巴組織中表達(dá)[2]。miR-181b-5p是一個(gè)高度保守的單鏈非編碼miRNA,通過與靶mRNA的3’UTR序列互補(bǔ)結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá),干擾致癌或腫瘤抑制靶基因的表達(dá),調(diào)控腫瘤的增殖、凋亡、遷移和侵襲等,在某些腫瘤中,miR-181b-5p的表達(dá)與生存率和預(yù)后密切相關(guān),本文對miR-181b-5p在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述,為進(jìn)一步研究和臨床診斷治療提供參考。

1 miR-181b-5p概述

miR-181b-5p在惡性腫瘤中被認(rèn)為是一種重要的預(yù)后指標(biāo)和治療靶點(diǎn),在許多癌癥中表達(dá)異常,在膽管細(xì)胞癌、肺鱗癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等癌癥中高表達(dá)[3-6],發(fā)揮促癌作用;而在前列腺癌、星形細(xì)胞瘤、肺癌等腫瘤中低表達(dá)[7-9]。在某些腫瘤中,miR-181b-5p的表達(dá)與生存率和預(yù)后密切相關(guān),因此被認(rèn)為是一種重要的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。血清miR-181b-5p的水平可以作為結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌等的診斷標(biāo)志物[4,10],miR-181b-5p與膠質(zhì)瘤的化療敏感性密切相關(guān)[11]。迄今為止,基于 miRNA 診斷的生物標(biāo)志物和療法的已步入臨床試驗(yàn)[12]。

2 miR-181b-5p與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 前列腺癌 前列腺癌(prostate cancer)是全球男性第二大常見癌癥和第五大癌癥死亡原因。局限性前列腺癌多無癥狀,當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí),通常已是晚期并出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而難以治愈[13],因此前列腺癌的早篩查和早診斷尤為重要。Han等[7]證實(shí)miR-181b-5p靶向抑癌素M(OSM) 3‘非編碼區(qū),過表達(dá)miR-181b-5p抑制抑癌素M的mRNA表達(dá),進(jìn)而降低白介素6(IL-6)和雙向調(diào)節(jié)素(amphiregulin,AREG),增加破骨細(xì)胞抑制因子(osteoclastogenesis inhibitory factor,OPG),抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,而OSM的過表達(dá)可以顯著逆轉(zhuǎn)miR-181b-5p過表達(dá)的作用,表明miR-181b-5p介導(dǎo)的前列腺癌的抑制作用可能與靶向OSM及其下游分子相關(guān)。Peika等[14]對23例前列腺癌和22例良性前列腺增生的樣本對比分析,發(fā)現(xiàn)miR-181b-5p在前列腺癌組織和鄰近組織中的表達(dá)較低,miR-181b-5p水平與Gleason評分呈負(fù)相關(guān),而ROC曲線分析顯示miR-181b-5p的AUC為0.875,證實(shí)miR-181b-5p在前列腺癌具有較高的診斷價(jià)值,檢測前列腺癌患者中miR-181b-5p的表達(dá)水平是值得進(jìn)一步研究的診斷方法。另外,在紫杉烷存在的情況下,miR-217和miR-181b-5p的模擬物顯著促進(jìn)轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌細(xì)胞的凋亡,miRNAs模擬物下調(diào)了至少1 000種不同的轉(zhuǎn)錄本,這些轉(zhuǎn)錄本富含細(xì)胞增殖和焦點(diǎn)黏附功能的基因,合成的miR-181b-5p可能通過調(diào)節(jié)紫杉烷反應(yīng)的基因,最大限度地減少紫杉烷耐藥的代償機(jī)制[15-16]。miR-181b-5p表達(dá)水平越高,前列腺癌的惡性程度越低,miR-181b-5p模擬物與紫杉烷的聯(lián)合治療或?qū)⒂兄诟纳魄傲邢侔┑幕煼磻?yīng)。

2.2 肺癌 肺癌病理類型分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及小細(xì)胞肺癌(SCLC),其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌的85%,是全球癌癥死亡的主要原因[17]。篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群和早期診斷尤為重要,肺癌患者的預(yù)后與疾病分期密切相關(guān),然而大多數(shù)肺癌患者(>75%)確診時(shí)已處于Ⅲ期或Ⅳ期,迫切需要新的生物標(biāo)志物[18]。

血清和組織中的miR-181b-5p可能成為非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)分型的有效標(biāo)志物。有學(xué)者對血清和組織樣本中miRNAs進(jìn)行了測序和生物信息學(xué)靶標(biāo)預(yù)測,發(fā)現(xiàn)miR-181b-5p的表達(dá)在肺鱗癌組織中顯著增加,而Ras相關(guān)區(qū)域家族1(RASSF1)表達(dá)減少,RASSF1家族基因?qū)Ψ伟┑哪[瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥性和復(fù)發(fā)過程發(fā)揮重要作用[19-20],上調(diào)的miR-181b-5p可能通過抑制RASSF1促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白D1的積累和細(xì)胞周期進(jìn)展,促進(jìn)細(xì)胞增殖,減少細(xì)胞凋亡。Li等[9]從無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)的A549細(xì)胞中分離出CD133 / CD326細(xì)胞亞級(jí),這些細(xì)胞過度表達(dá)干性相關(guān)基因,顯示出較高的致瘤性,被視為腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞。他們的研究證實(shí)miR-181b-5p通過抑制正常肺癌人類肺泡基底上皮A549細(xì)胞和具有腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞特征的CD133 / CD326細(xì)胞中的E-鈣黏蛋白表達(dá),介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)細(xì)胞EMT,并且,NSCLC患者外周血中miR-181b-5p的水平升高,特別是在Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期患者中。miR-181b-5p參與了NSCLC的腫瘤進(jìn)展,可能是NSCLC的臨床分期診斷指標(biāo)。然而,另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),let-7c-5p和miR-181b-5p在A549細(xì)胞來源的外泌體中表達(dá)降低,21例健康者和37例NSCLC患者血清miRNA對比分析也得了同樣的結(jié)果,利用A549細(xì)胞的外泌體處理正常肺上皮細(xì)胞BEAS-2B后,細(xì)胞遷移和侵襲以時(shí)間和劑量依賴顯著增強(qiáng);let-7c-5p和miR-181b-5p抑制劑分別轉(zhuǎn)染BEAS-2B細(xì)胞后,細(xì)胞遷移和侵襲顯示出輕微的增強(qiáng),而兩個(gè)miRNAs共轉(zhuǎn)染的組合則顯著增強(qiáng)了細(xì)胞遷移和侵襲,提示let-7c-5p和miR-181b-5p促進(jìn)了細(xì)胞發(fā)展為惡性腫瘤,miR-181b-5p和let-7c-5p可能存在協(xié)同作用[21]。綜上,血清中miR-181b-5p具有對肺癌分期區(qū)分和腫瘤轉(zhuǎn)移的診斷潛力,為肺癌的分期管理提供分子依據(jù),但是目前研究中miR-181b-5p的表達(dá)有所差異,這可能是由于肺癌類型的差異、組織細(xì)胞和血清中miR-181b-5p表達(dá)量不同導(dǎo)致的,闡明miR-181b-5p在肺癌中的機(jī)制仍然是研究重點(diǎn)。

2.3 膽道腫瘤 膽囊癌(GBC)是最常見的膽道惡性腫瘤之一,占膽道惡性腫瘤的70%以上[22]。有研究發(fā)現(xiàn)miR-181b-5p在GBC中顯著上調(diào),miR-181b-5p抑制劑可以通過上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶(PDHX),損害缺氧下GBC細(xì)胞的線粒體功能,并抑制GBC細(xì)胞能量代謝、增殖、遷移和侵襲。PDHX是調(diào)控惡性腫瘤細(xì)胞由三羧酸循環(huán)途徑向糖酵解途徑轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)控酶,丙酮酸脫氫酶激酶信號(hào)通路是癌癥藥物開發(fā)和靶點(diǎn)治療重要研究方向[23-24],miR-181b-5p可能是膽囊癌丙酮酸脫氫酶激酶信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。人參皂苷Rg3具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移、血管生成和逆轉(zhuǎn)耐藥性的作用[25],進(jìn)一步研究miR-181b的藥理作用發(fā)現(xiàn),人參皂苷Rg3給藥降低了GBC-SD細(xì)胞系和裸鼠皮下瘤中miR-181b的表達(dá),免疫熒光顯示GBC細(xì)胞自噬增加,而外源性miR-181b過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了人參皂苷Rg3的抗腫瘤作用,結(jié)果表明,miR-181b通過CREBRF/CREB3信號(hào)通路促進(jìn)自噬,人參皂苷Rg3調(diào)節(jié)miR-181b信號(hào)通路發(fā)揮抗GBC作用[26]。這些結(jié)果表明,miR-181b-5p在膽囊癌中發(fā)揮促癌因子的作用,干擾miR-181b-5p的表達(dá)可以抑制膽囊癌的發(fā)生發(fā)展,機(jī)制與PDHX、CREBRF和CREB3相關(guān),并且miR-181b-5p是藥物的作用靶點(diǎn),闡明miR-181b-5p的作用機(jī)制和明確其功能學(xué)意義將有助于靶點(diǎn)治療和臨床藥物開發(fā)。

此外,膽管癌(CCA)是一種高度致死的肝膽系統(tǒng)腺癌,其病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確,患者在癌癥早期通常無癥狀,進(jìn)展至晚期時(shí)才會(huì)出現(xiàn)癥狀或體征[27]。研究發(fā)現(xiàn)miR-181b-5p在CCA患者血清、組織和細(xì)胞系中高表達(dá),miR-181b-5p的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期顯著相關(guān),基于miR-181b-5p在CCA患者血清和組織中的表達(dá)進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果顯示,ROC曲線下面積為0.828,其敏感度為0.762,特異度為0.765,生存曲線顯示miR-181b-5p高表達(dá)組總生存期較miR-181b-5p低表達(dá)組更短,多因素COX回歸分析顯示,他們的研究證實(shí)了miR-181b-5p在血清和組織中的表達(dá)水平是預(yù)測CCA預(yù)后的獨(dú)立因素。致癌的PI3K-AKT通路是人類癌癥最活躍的信號(hào)通路之一,另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),過表達(dá)miR-181b-5p激活了PTEN/PI3K/AKT信號(hào)通路,顯著促進(jìn)膽管癌細(xì)胞系的增殖、遷移和侵襲,miR-181b-5p抑制CAA的機(jī)制可能與PI3K-AKT通路有關(guān)[13]。綜上,CCA患者血清和組織中miR-181b-5p具有較高的診斷和預(yù)后價(jià)值,列入分期管理,并有可能成為CCA新的生物標(biāo)志物。

2.4 腦腫瘤 星形細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的原發(fā)性腦腫瘤,通常預(yù)后不良[28]。Zhi等[8]對星形細(xì)胞瘤組和癌旁正常組織進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)隨著miR-181b-5p表達(dá)降低,星形細(xì)胞瘤從WHO分級(jí)Ⅰ級(jí)逐漸變?yōu)棰艏?jí),過表達(dá)的miR-181b-5p直接靶向抑制神經(jīng)腫瘤腹側(cè)抗原1(neuro-oncological ventral antigen 1,NOVA1),進(jìn)而抑制星形細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,促進(jìn)細(xì)胞凋亡。miR-181b-5p對星形細(xì)胞瘤調(diào)控作用可能與剪接機(jī)制有關(guān)。進(jìn)一步研究對比星形細(xì)胞瘤患者和健康對照者血清miRNAs,發(fā)現(xiàn)miR-181b-5p在星形細(xì)胞瘤患者血清中上調(diào)超過2倍;對手術(shù)切除腫瘤的患者術(shù)前和術(shù)后血清樣品分析,術(shù)后樣本miR-181b-5p的水平顯著降低;根據(jù)腫瘤分級(jí)對樣品進(jìn)行分層時(shí),隨著miR-181b-5p的表達(dá)增加,WHO分級(jí)從Ⅱ級(jí)增加到Ⅳ級(jí),表明miR-181b-5p的上調(diào)與星形細(xì)胞瘤的臨床晚期密切相關(guān);前瞻性隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析顯示,miR-181b-5p的高表達(dá)與患者生存率低顯著相關(guān)[29]。他們的研究初步揭示了miR-181b-5p在星形細(xì)胞瘤中的分子機(jī)制,驗(yàn)證了血清miR-181b-5p作為星形細(xì)胞瘤分期診斷和預(yù)后的無創(chuàng)生物標(biāo)志物的可能性。

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是成人常見的原發(fā)顱內(nèi)腫瘤,根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分類,GBM是最致命和最具侵襲性人類癌癥之一,化療是腦膠質(zhì)瘤術(shù)后和輔助治療的主要手段。替莫唑胺固有的或獲得性耐藥的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,Zhan等[11]將miR-181b-5p模擬物導(dǎo)入膠質(zhì)瘤細(xì)胞并用替莫唑胺處理,TMZ和miR-181b-5p聯(lián)合處理的細(xì)胞早期和晚期凋亡水平比單用替莫唑胺分別增加了55.61%和40.37%,G1期細(xì)胞百分率下降,而S期細(xì)胞百分率分別增加至20.16%(替莫唑胺)、29.73%(miR-181b-5p模擬物)、41.34%(miR-181b-5p模擬物+替莫唑胺),miR-181b-5p模擬物和TMZ單用組及聯(lián)用組均能抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,阻滯細(xì)胞周期在S期,且聯(lián)合處理組效果均作用優(yōu)于單用組,雙熒光素酶報(bào)告基因分析表明miR-181b-5p特異性地靶向Bcl-2的3’-UTR區(qū),表明miR-181b-5p通過靶向Bcl-2抑制GBM增殖、遷移和侵襲,并提高TMZ的化療敏感性。另一項(xiàng)研究證實(shí)了miR-181b-5p在化療藥物利多卡因中的作用,miR-181b-5p在膠質(zhì)瘤組織和細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),CircEZH2是miR-181b-5p的海綿,利多卡因通過抑制CircEZH2的表達(dá)上調(diào)miR181b-5p的表達(dá),進(jìn)而抑制腦膠質(zhì)瘤的增殖、遷移、侵襲,促進(jìn)細(xì)胞分化,抑制腫瘤生長[13]。綜上,miR-181b-5p在膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制中與Bcl-2、CircEZH2相關(guān),miR-181b-5p的模擬物與化療藥物結(jié)合,靶向化療藥物,可能為常規(guī)化療和分子靶向治療開發(fā)新的療法,有助于解決當(dāng)前膠質(zhì)瘤化療耐藥相關(guān)的問題。

2.5 乳腺癌 乳腺癌的耐藥性仍然是當(dāng)前治療的主要問題,并且容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[30-31]。Tamoxifen主要用于治療雌激素受體陽性乳腺癌,Behringer等[32]構(gòu)建了Tamoxifen耐藥的MCF-7細(xì)胞,證實(shí)miR-181b-5p的表達(dá)在4-OH-Tamoxifen治療后的3個(gè)MCF-7細(xì)胞系中顯著上調(diào)。三陰性乳腺癌中化療耐藥與miR-181b-5p的上調(diào)相關(guān),這可能是三陰性乳腺癌逃避化療、早期復(fù)發(fā)和高死亡風(fēng)險(xiǎn)的部分原因[33]。炎性乳腺癌(IBC)是一種罕見但侵襲性強(qiáng)的乳腺癌變體,伴有進(jìn)展迅速和預(yù)后不良,由于沒有明顯的腫塊,常常被誤診為乳腺炎,多數(shù)患者進(jìn)展至ⅢB-C或Ⅳ期才被診斷[34],早診斷是當(dāng)前炎性乳腺癌的研究重點(diǎn)。Fahim等[35]對IBC患者和非IBC患者組織樣本分析顯示,IBC 中 miR-181b-5p 表達(dá)升高,通過受試者工作特征曲線分析評估,miR-181b-5p的曲線下面積為0.724,區(qū)分IBC與非IBC患者的敏感度為0.770,特異度為0.705。這與Ahmed等[6]研究中血漿小細(xì)胞外囊泡miR-181b-5p結(jié)果相同,miR-181b-5p在血漿小細(xì)胞外囊泡中表達(dá)水平顯著上調(diào)(>2倍),ROC分析評估AUC為0.826,靈敏度為0.739,特異度為0.853。這些研究揭示了miR-181b-5p作為炎性乳腺癌診斷生物標(biāo)志物的可能性,還需要全面深入研究miR-181b-5p基因靶標(biāo)和相關(guān)信號(hào)通路,以及大量前瞻性的IBC患者研究,驗(yàn)證將其用作為非侵入性血液循環(huán)生物標(biāo)志物的可能性。

2.6 腎癌 腎細(xì)胞癌(RCC)占腎癌(KC)病例的絕大多數(shù)(90%),早期診斷治療的患者預(yù)后通常良好[36]。miR-181b-5p參與的RNAs網(wǎng)絡(luò)有助于提高診斷準(zhǔn)確性和治療效果。Li等[5]對108例RCC患者和112例正常對照者血清中miRNAs進(jìn)行分析、訓(xùn)練和驗(yàn)證,包括miR-181b-5p在內(nèi)的6個(gè)miRNAs表達(dá)水平顯著降低,選其中4個(gè)miRNAs(miR-18a-5p、miR-181b-5p、miR-138-5p和miR-141-3p)構(gòu)建miRNAs組合診斷模型后,4-miRNAs組合的 AUC 為 0.908,靈敏度為0.808,特異度為0.889,4-miRNAs組合可能是篩選和診斷RCC的非侵入性和新型生物標(biāo)志物。另外,miR-181b-5p與其他miRNAs形成miRNAs調(diào)控反饋網(wǎng)絡(luò)共同介導(dǎo)了RCC的發(fā)生發(fā)展,Hanusek等[37]發(fā)現(xiàn)TGF-β1上調(diào)了786-O和CAKI-2細(xì)胞miR-181a-5p、miR-181b-5p和miR-125b-5p的表達(dá),抑制了細(xì)胞中miR-155-5p和miR-30c-5p的表達(dá),TGF-β1對miRNAs的影響是由TGFBR1a介導(dǎo)的,加入TGFBR1抑制劑后逆轉(zhuǎn)了TGF-β1誘導(dǎo)的miRNAs的異常表達(dá),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),上調(diào)的miR-181b-5p抑制Smad3的表達(dá),miR-181a-5p的過表達(dá)下調(diào)TGFBR1、TGFBR3、Smad3和Smad7的表達(dá),miR-155-5p過表達(dá)抑制TGFBR1和Smad1的表達(dá),共同調(diào)節(jié)RCC細(xì)胞的增殖[13]。針對腎癌轉(zhuǎn)TGF-β1信號(hào)通路的藥物和miRNA相關(guān)的診療指標(biāo)目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)[38-39],檢測miR-181b-5p的表達(dá)水平可應(yīng)用于區(qū)分對此類治療效果較好的患者。另外,亞型腎透明細(xì)胞(ccRCC)是最具侵襲性和抗藥性的腎癌[40],有研究表明,在ceRNA網(wǎng)絡(luò)(RP11-478C19.2/hsa-miR-181b-5p,has-miR-181a-5p和has-miR-181c-5p/E2F7)中,靶向miR-181b-5p有助于提高亞型腎透明細(xì)胞免疫治療成功率[13]。

2.7 其他腫瘤 胰腺導(dǎo)管腺癌患者術(shù)前放化療具有較高的應(yīng)用前景,然而放化療的耐藥性仍然是目前胰腺導(dǎo)管腺癌治療的主要難題之一[41-42]。Tomihara等[43]通過放療照射胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞,證實(shí)輻射誘導(dǎo)miR-181b-5p下調(diào),抑制的miR-181b-5p誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中的c-Met轉(zhuǎn)錄因子ETS-1表達(dá),上調(diào)的ETS-1增強(qiáng)了c-Met轉(zhuǎn)錄。c-Met表達(dá)與PDAC患者的總生存期相關(guān),在術(shù)前CRT期間應(yīng)用靶向c-Met通路靶點(diǎn)、miR-181b-5p抑制劑調(diào)節(jié)c-Met的表達(dá),為PDAC提供新的多學(xué)科治療策略。

miRNAs在黑色素瘤免疫治療、靶向治療、腫瘤微環(huán)境、診斷和預(yù)后分層中發(fā)揮著重要作用[44]。夏利等[45]發(fā)現(xiàn)與人表皮黑素細(xì)胞相比,黑色素瘤細(xì)胞高表達(dá)PLEK mRNA和蛋白,miR-181b-5p低表達(dá),干擾miR-181b-5p后PLEK的mRNA和蛋白表達(dá)水平顯著升高,黑色素瘤細(xì)胞增殖和侵襲能力增強(qiáng),過表達(dá)miR-181b-5p后結(jié)果相反,并且,敲低PLEK后,干擾miR-181b-5p促進(jìn)的黑色素瘤細(xì)胞增殖和侵襲均被逆轉(zhuǎn),熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)miR-181b-5p和PLEK靶向結(jié)合,因此,miR-181b-5p在黑色素瘤中充當(dāng)腫瘤抑制因子,通過靶向下調(diào)PLEK抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力。

3 小結(jié)與展望

綜上,miR-181b-5p通過直接或間接影響上下游癌癥相關(guān)因子和信號(hào)通路,參與前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膽囊癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等,其調(diào)控機(jī)制與多個(gè)靶點(diǎn)多基因作用相關(guān),是網(wǎng)絡(luò)化相互影響的。miR-181b-5p的這些機(jī)制在多種腫瘤診斷分期、分層治療和預(yù)后判斷等方面具有一定指導(dǎo)意義和應(yīng)用潛力。目前,miR-181b-5p尚未在臨床腫瘤管理中進(jìn)行試驗(yàn)和應(yīng)用,仍然需要進(jìn)一步完善miR-181b-5p在腫瘤中的分子機(jī)制,為miR-181b-5p的臨床診斷和治療的開發(fā)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。