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    鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備及釋放度研究

    2023-11-04 10:18:40苗國力郭洪濤劉文玲崔芹芹
    山東化工 2023年17期
    關(guān)鍵詞:微丸文拉法溶出度

    苗國力,郭洪濤,劉文玲,崔芹芹

    (1.魯南貝特制藥有限公司,山東 臨沂 276006;2.國家手性制藥工程技術(shù)研究中心,山東 臨沂 276000;3.山東省手性制藥技術(shù)創(chuàng)新中心,山東 臨沂 276000;4.藥物新制劑研發(fā)山東省工程研究中心,山東 臨沂 276006)

    鹽酸文拉法辛(Venlafaxine Hydrochloride)是第三代抗抑郁藥,被用于治療各種類型強(qiáng)迫癥、抑郁癥、社交恐懼癥、精神分裂癥、創(chuàng)后應(yīng)激障礙等疾病,療效快、耐受劑量大、ADR少,尤其對重性抑郁癥患者有更好的治療優(yōu)勢。

    鹽酸文拉法辛緩釋膠囊最早由Wyeth Pharmaceuticals LLC研發(fā),1997年10月獲批準(zhǔn)上市,商品名為“怡諾思”(Efexor XL),是第一個上市的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑,給藥劑量1次/d,能更快地改善癥狀,得到廣泛臨床認(rèn)可。怡諾思是通過包封在外部膠囊內(nèi)的球狀微珠實現(xiàn)其緩釋特性。微珠由施加有活性藥物的糖球以及作為速率控制聚合物的乙基纖維素和作為增塑劑的鄰苯二甲酸二乙酯組成。2010年6月,美國FDA 批準(zhǔn)鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(Efexor XR)的首個仿制藥用于嚴(yán)重抑郁癥治療[1-4]。

    由于鹽酸文拉法辛在生物體內(nèi)半衰期較短,普通口服制劑需3次/d服用,用藥頻繁,影響了患者用藥的順應(yīng)性,而其緩釋膠囊僅需1次/d服藥,能夠顯著提高患者用藥的順應(yīng)性。由于原研參比制劑的工藝復(fù)雜、專利保護(hù)等原因,價格昂貴,因此仿制開發(fā)鹽酸文拉法辛緩釋膠囊將具有很好的經(jīng)濟(jì)效益和市場前景。本研究以國家局公布的第六十批參比制劑目錄中的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊作為參比制劑進(jìn)行仿制研究開發(fā)[5]。

    1 材料

    1.1 儀器

    Agilent1260型高效液相色譜系統(tǒng)、7890B/7890A型氣相色譜儀、7697A型頂空(美國安捷倫科技公司);RC806 型溶出儀(天津天大天發(fā)科技有限公司);Mini-CG型濕法混合快速制粒機(jī)(創(chuàng)志科技(江蘇)股份有限公司);LTAES50-380C型多功能制丸包衣機(jī)(深圳市信宜特科技有限公司);LBL-3實驗型流化床制粒包衣機(jī)(重慶科旭制藥機(jī)械設(shè)備制造有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    鹽酸文拉法辛原料藥(常州四藥制藥有限公司);鹽酸文拉法辛對照品(中國食品藥品檢定研究院);鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(商品名:怡諾思,Pfizer Healthcare Ireland);乳糖(一水合物,Friesland Campina DMV B.V);低取代羥丙纖維素(型號:LH-21,信越化學(xué)工業(yè)株式會社);微晶纖維素(型號:101,JRS常州有限公司);玉米淀粉(曲阜市天利藥用輔料有限公司);羥丙甲基纖維素(型號:E5,湖州展望藥業(yè)有限公司);乙基纖維素(型號:10CP,Nutrition &Biosciences USA 1,LLC);枸櫞酸三乙酯(蚌埠豐源涂山制藥有限公司);二氧化硅(湖州展望藥業(yè)有限公司);乙醇(安徽安特食品股份有限公司);明膠空心膠囊(青島益青生物科技股份有限公司);甲醇、二甲基亞砜[賽默飛世爾科技(中國)有限公司];乙腈、四氫呋喃、乙酸銨、25%氨水、乙酸乙酯、甲苯均由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供;水為純化水,其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 鹽酸文拉法辛含量的測定

    2.1.1 色譜條件

    用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(Waters XTerra RP18,4.6 mm×150 mm,5 μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱);以甲醇-乙酸銨溶液(乙酸銨2.0 g,加350 mL水使溶解,加甲醇650 mL,用25%氨水調(diào)節(jié)pH值至8.9)為流動相;流速為1.0 mL/min;柱溫30 ℃;檢測波長226 nm;進(jìn)樣體積10 μL。該色譜條件下,空白輔料不干擾鹽酸文拉法辛的測定,分離良好??瞻纵o料溶液、對照品溶液和供試品溶液的色譜圖見圖1。

    2.1.2 方法學(xué)考察

    對照品溶液中文拉法辛峰拖尾因子1.08,理論塔板數(shù)按文拉法辛峰計算為7 067。在70%~130%濃度范圍內(nèi),至少配制5份濃度不同的供試液,以測得的響應(yīng)信號(峰面積)對被分析物的濃度函數(shù)作圖,最小二乘法進(jìn)行線性回歸,要求線性回歸系數(shù)r的數(shù)值不得小于0.998。以濃度C為橫坐標(biāo),以峰面積為縱坐標(biāo),線性回歸方程為A=74.444C-539.39,回歸系數(shù)r=0.999 3。鹽酸文拉法辛在142.0~263.7 μg/mL(相當(dāng)于供試品溶液濃度的71.0%~131.9%)范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。方法重復(fù)性RSD=0.22%(n=6);中間精密度RSD=0.22%(n=12);準(zhǔn)確度回收率為99.9%(RSD=0.37%,n=9)。

    2.2 鹽酸文拉法辛緩釋膠囊的制備

    2.2.1 含藥微丸的制備

    將鹽酸文拉法辛、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素加入Mini-CG型濕法混合快速制粒機(jī)中,混合均勻,混合參數(shù):攪拌速度200 r/min,剪切速度500 r/min,時間15 min。再加入適量的純化水制作軟材,制作軟材的參數(shù):攪拌速度400 r/min,剪切速度1 200 r/min,時間3 min。將制得的軟材用LTAES50-380C型多功能制丸包衣機(jī)擠出滾圓,擠出參數(shù):篩板孔徑0.8 mm,擠出轉(zhuǎn)速40~50 r/min,實時水溫25~30 ℃,擠出速度:約80 g/min;滾圓參數(shù):轉(zhuǎn)速800 r/min,時間5 min,滾圓開始后流加處方量的玉米淀粉。出料,將制得含藥微丸轉(zhuǎn)移至LBL-3流化床制粒包衣機(jī)中干燥,干燥參數(shù):進(jìn)風(fēng)溫度60 ℃,風(fēng)機(jī)頻率20~30 Hz,待物料溫度達(dá)55 ℃以上時出料[6-8]。

    2.2.2 隔離層包衣

    用純化水制備含5%羥丙甲纖維素、3%乳糖的包衣溶液,將含藥微丸進(jìn)行底噴包衣,包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)頻率18~20 Hz,霧化壓力0.3 MPa,供液頻率15~25 Hz,物料溫度控制在37~43 ℃,包衣增重4%~6%。包衣結(jié)束后進(jìn)行干燥。

    2.2.3 緩釋層包衣

    制備5%乙基纖維素、0.5%枸櫞酸三乙酯的90%乙醇水溶液作為包衣溶液,將隔離層微丸進(jìn)行底噴包衣,包衣參數(shù):風(fēng)機(jī)頻率18~22 Hz,霧化壓力0.25 MPa,供液頻率15~20 Hz,物料溫度控制在27~33 ℃,包衣增重8%~10%。包衣結(jié)束后進(jìn)行干燥。對同一個批次的包衣微丸,進(jìn)行不同包衣增重摸索,結(jié)果顯示溶出結(jié)果無明顯差異。

    2.2.4 微丸篩分情況

    將制備的微丸進(jìn)行篩分,篩分情況見表1。

    表1 微丸篩分情況

    由表1可以看出,制備出的微丸粒度分布主要集中在0.425~0.850 mm(20~40目),粒徑越大的微丸含量會越高,但均符合要求。

    2.2.5 膠囊充填

    將制得的鹽酸文拉法辛緩釋微丸過1.700 mm(12目)、0.850 mm(20目)篩進(jìn)行篩分,取0.850~1.700 mm(12~20目)的微丸加入適量二氧化硅,混合后進(jìn)行膠囊充填。微丸篩分情況見表2。

    表2 微丸篩分情況

    由表2可知,制備的膠囊微丸粒數(shù)、堆密度、粒徑均與參比制劑基本一致,在各項目上無明顯差異。

    2.3 釋放度測定方法

    參照美國FDA溶出度數(shù)據(jù)庫公布的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊釋放度測定方法進(jìn)行體外釋放試驗。采用籃法,釋放的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)為水,轉(zhuǎn)速為100 r/min,體積為900 mL,溫度為(37±0.5) ℃。分別在2,4,6,8,12,16,24 h取樣5 mL(取樣的同時補(bǔ)加等溫的釋放介質(zhì)5 mL),過0.45 μm微孔濾膜過濾,采用HPLC(高效液相色譜法)測定鹽酸文拉法辛的含量,計算累積釋放度。溶出的限度標(biāo)準(zhǔn)為:2 h溶出度≤30%,4 h溶出度在30%~55%范圍內(nèi),8 h溶出度在55%~80%范圍內(nèi),12 h溶出度在65%~90%范圍內(nèi),24 h溶出度≥80%。

    2.4 劑量傾瀉下溶出曲線

    配制含有不同濃度乙醇的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì),檢測自制制劑和參比制劑的劑量傾瀉,并進(jìn)行比較,詳情見表3[9-10]。

    表3 自制制劑與原研制劑在不同乙醇濃度標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的劑量傾瀉比較

    由表3可見,在純化水(含5%乙醇)、純化水(含40%乙醇)中,自制鹽酸文拉法辛緩釋膠囊與參比制劑的溶出行為基本一致,在純化水(含20%乙醇)中,自制制劑溶出較參比制劑慢。整體來看,自制制劑對乙醇的耐受性比參比制劑略好。

    2.5 與參比制劑的體外釋放度比較

    參照《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[11]規(guī)定,需對鹽酸文拉法辛緩釋膠囊進(jìn)行多介質(zhì)釋放度對比研究,以評價自制的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊與參比制劑的差異。采用“2.3”項下的體外釋放度測定方法,分別考察4種釋放介質(zhì)(0.1 mol/L鹽酸溶液、pH值4.5醋酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液、水)中自制鹽酸文拉法辛緩釋膠囊與參比制劑(怡諾思)的溶出曲線,采用f2相似因子法[12-13]比較相似性。自制制劑與參比制劑在不同介質(zhì)中的溶出曲線相似性比較見表4。

    表4 自制制劑與原研制劑在不同介質(zhì)中的溶出曲線相似性比較

    由表4可知,在4種溶出介質(zhì)中,自制鹽酸文拉法辛緩釋膠囊與參比制劑的f2因子均大于50,說明自制制劑與參比制劑在4種溶出介質(zhì)中藥物釋放行為相似,見圖2。

    2.6 殘留溶劑檢測方法

    用頂空氣相色譜法對鹽酸文拉法辛緩釋膠囊里面的殘留溶劑進(jìn)行方法學(xué)驗證,驗證詳情見表5[14-15]。

    表5 殘留溶劑檢測方法學(xué)驗證

    3 討論

    用擠出滾圓法制備鹽酸文拉法辛的含藥微丸,微丸具有外觀表面光滑平整、圓整度好、大小均勻、不易破碎、擠出孔板決定微丸的大小等優(yōu)點。通過對產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑進(jìn)行方法學(xué)驗證,保證了檢測本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可行性;又通過對本品與參比制劑的釋放度和乙醇劑量傾瀉的對比研究,結(jié)果表明制備的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊與參比制劑體外釋放行為一致,可應(yīng)用于商業(yè)化生產(chǎn)。

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