黃烷酮雙腙類化合物的合成與結構表征*

李春生，陳耀楊，吳利歡

(肇慶學院環(huán)境與化學工程學院，廣東 肇慶 526060)

腙類化合物是一種以肼和羰基化合物為原料通過脫水反應而得的化合物，因含有獨特的活性亞結構基團(-C=N-N-)，而具有廣泛的藥理活性和生物活性，以及具有制備簡單、活性顯著、作用機制各異、毒性低等優(yōu)點[1]，因此在多個領域有巨大的應用價值。近年來，大量深入研究發(fā)現(xiàn)腙類化合物具有極強的潛在生理藥理活性，如抗真菌、抗腫瘤、抗病毒、抗自由基等活性[2-6]。例如某些噻二唑硫醚雙腙對腫瘤細胞有潛在的生長抑制活性[3]。在農(nóng)藥領域，含有腙結構的分子如氟蟻腙、氟吡草腙等，具有有殺蟲[7]、除草[8]、殺菌等作用。在檢測與材料方面，利用腙類化合物可檢測或分離陰離子[9]、羰基和金屬離子[10]，還可作為新型的熒光染料[11]和粘合劑[12]。

黃烷酮類化合物，其母體分子骨架結構上共有多個可被取代的位點使其快速衍生化，該分子骨架具有廣泛地生理、藥理活性，具有殺菌、抗氧化、抗癌、抗毒等[13-16]藥理作用，如楊光富等[13]設計合成的14種含不同基團的黃烷酮衍生物能夠抑制水稻稻瘟病菌絲的生長。然而，在國內(nèi)外文獻中，對合成黃烷酮雙腙類化合物少有報道，因此，為了得到更具生物活性的化合物，根據(jù)活性亞結構拼接原理，本文基于課題組之前的工作[17-18]，以黃烷酮為母體，對黃烷酮結構中的羰基進行結構改造和修飾，與水合肼反應得到腙類中間體，繼而與芳香醛的羰基反應合成具有兩個腙鍵基團(-C=N-N=C-)的新型雙腙化合物，并探討合成中間體的最優(yōu)反應條件。綠色、高效、高選擇性地合成了一系列具有潛在生理、藥理活性的黃烷酮雙腙類化合物。該反應具有反應條件溫和、產(chǎn)率高、官能團容忍度高、化學選擇性好等優(yōu)點。

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

400 MHz DRX-400核磁共振譜儀，德國Bruker公司(未經(jīng)特殊說明，本實驗均以氘代氯仿(CDCl3)為溶劑，四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標，化學位移δ單位為ppm，偶合常數(shù)J單位為Hz)；X-5顯微熔點儀，上海精密科學儀器有限公司；Tensor 22型傅里葉紅外光譜儀，德國Bruker公司；氣質(zhì)聯(lián)用儀、ISQ120511氣相色譜儀，Thermo公司。

本實驗所用化學試劑均為市售分析純級試劑，購買自國內(nèi)試劑公司，如伊諾凱，安耐吉，上海畢得、麥克林試劑等公司；常用溶劑則由上海泰坦試劑公司購買所得；產(chǎn)物分離所用柱層析硅膠及薄層色譜硅膠(型號G254)均購買于青島海洋化工廠。

1.2 中間體黃烷酮單腙2的合成

在干燥的25 mL史萊克管中，依次添加黃烷酮(0.5 mmol)、3 mL無水乙醇，冰醋酸(10 mol%)為催化劑，在45 ℃下的條件，攪拌至固體全部溶解后，再加入79%水合肼(1.5 mmol)。利用TLC薄層色譜跟蹤反應至黃烷酮原料完全反應后(6.5 h)，向體系中加入10 mL水，再用3×10 mL乙酸乙酯進行萃取。減壓蒸餾濃縮后，用展開劑(石油醚/乙酸乙酯體系)，進行柱層析，得白色固體黃烷酮單腙中間體2，收率為83%，m.p.=112.7～113.9 ℃。

1.3 產(chǎn)物黃烷酮雙腙4的合成

在干燥的25 mL圓底燒瓶中依次添加3 mL無水乙醇，黃烷酮單腙中間體2(0.2 mmol)，固體完全溶解后，再加入反應物3(0.25 mmol)，45 ℃的溫度下攪拌反應。薄層色譜跟蹤反應進程，至黃烷酮單腙中間體原料完全消失，反應結束。抽濾，重結晶純化(無水乙醇)，即可得到目標產(chǎn)物黃烷酮雙腙(4a～4l)。

化合物4a：黃色晶體，產(chǎn)率54%，m. p. 154.0～151.1 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.52 (s，1H)，8.24 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.80 (t，2H，J=4.0 Hz)，7.52 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.45～7.35 (m，7H)，7.06～7.01 (m，2H)，5.22 (dd，1H，J=4.0 Hz，16.0 Hz)，3.94 (dd，1H，J=4.0 Hz，20.0 Hz)，2.90 (q，1H，J=10.6 Hz)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ159.7，159.1，158.4，140.0，134.6，132.5，131.0，128.8，128.7，128.5，128.4，126.4，125.5，121.6，120.1，118.0，78.0，33.8；GC-MS (calcd)，m/z (%)：326.14 (M+)；GC-MS(found)，m/z (%)：326.20 (M+)。

化合物4b：黃色晶體，收率為73%，m. p. 189.6～187.8 ℃；1H NMR (400 MHz，Chloroform-d)δ11.72 (s，1H)，8.73 (s，1H)，8.24 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.49～7.33 (m，8H)，7.07～6.93 (m，4H)，5.21 (dd，J=12.6，2.8 Hz，1H)，3.60 (dd，J=17.2，2.8 Hz，1H)，2.99 (dd，J=17.2，12.6 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ163.5，159.9，159.8，158.6，139.4，133.1，132.9，132.3，128.9，128.7，126.3，125.6，121.8，121.8，119.7，119.6，118.1，118.0，116.8，77.8，34.1；GC-MS (calcd)，m/z (%)：342.13 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：342.10 (M+)。

化合物4c：黃色晶體，收率為85%，m. p. 130.8～129.4 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.92 (s，1H)，8.24 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.19 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.01 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.65 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.58～7.51 (m，3H)，7.45～7.38 (m，4H)，7.05 (dd，J=17.6，8.0 Hz，2H)，5.23 (dd，J=12.8，2.8 Hz，1H)，3.81 (dd，J=17.2，2.8 Hz，1H)，2.91 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ160.5，158.6，154.1，139.8，133.2，133.0，130.8，129.5，129.4，128.8，128.6，126.4，125.8，124.6，121.7，119.7，118.0，77.9，33.9；GC-MS (calcd)，m/z (%)：371.12 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：371.10 (M+)。

化合物4d：黃色晶體，收率為70%，m. p. 212.5～212.4 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ11.71 (s，1H)，8.65 (s，1H)，8.23 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.49～7.36 (m，6H)，7.33～7.26 (m，2H)，7.08～7.02 (m，2H)，6.92 (d，J=8.0 Hz，1H)，5.22 (dd，J=12.7，2.8 Hz，1H)，3.56 (dd，J=17.2，3.2 Hz，1H)，2.99 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ162.1，160.7，158.7，158.3，139.3，133.3，132.6，131.1，128.9，128.7，126.3，125.7，124.3，121.8，119.5，119.0，118.4，118.2，77.8，34.1；GC-MS (calcd)，m/z (%)：376.09 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：376.00 (M+)。

化合物4e：棕黃色晶體，收率為82%，m. p. 219.7～217.9 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ12.20 (s，1H)，8.77 (s，1H)，8.27 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.50～7.40 (m，6H)，7.10～6.98 (m，4H)，6.92 (t，J=8.0 Hz，1H)，5.23 (dd，J=12.8，2.8 Hz，1H)，3.93 (s，3H)，3.64 (dd，J=17.2，3.2 Hz，1H)，3.01 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ163.4，160.3，158.7，149.8，148.3，139.3，133.1，128.9，128.7，126.3，125.6，123.7，121.8，119.7，119.2，118.1，118.0，114.4，77.9，56.1，34.3；GC-MS (calcd)，m/z (%)：372.14(M+)；GC-MS(found)，m/z(%)：372.15(M+)。

化合物4f：棕黃色晶體，收率為83%，m. p. 123.1～122.2 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.92 (s，1H)，8.26 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.58 (d，J=2.8 Hz，1H)，7.51 (d，J=7.4 Hz，2H)，7.43 (t，J=7.4 Hz，2H)，7.39～7.34 (m，2H)，7.06～7.00 (m，2H)，6.96 (dd，J=9.2，3.2 Hz，1H)，6.86 (d，J=9.0 Hz，1H)，5.22～5.19 (m，1H)，3.91 (dd，J=17.2，2.1 Hz，1H)，3.84 (s，3H)，3.78 (s，3H)，2.88 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz)δ159.0，158.3，154.9，153.8，153.6，140.0，132.5，128.8，128.5，126.5，125.6，123.6，121.6，120.1，118.5，117.9，112.8，111.1，78.0，56.4，55.9，33.7；GC-MS (calcd)，m/z (%)：386.16 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：386.20 (M+)。

化合物4g：黃色晶體，收率為86%，m. p. 140.8～140.1 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.94 (s，1H)，8.31 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.70 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.56 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.47 (t，J=7.6 Hz，2H)，7.41 (t，J=7.8 Hz，2H)，7.12～7.05 (m，3H)，7.01 (d，J=8.0 Hz，1H)，5.25 (dd，J=12.8，2.4 Hz，1H)，4.00 (d，J=2.6 Hz，1H)，3.95 (s，3H)，3.92(s，3H)，2.93(dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ159.7，158.4，155.0，153.0，149.6，140.0，132.6，128.8，128.5，128.4，126.4，125.6，124.1，121.6，120.0，118.8，118.0，114.5，78.0，61.9，55.9，33.8；GC-MS (calcd)，m/z (%)：386.16 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：386.20 (M+)。

化合物4h：黃色固體，收率為72%，m. p. 119.5～118.7 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.23 (d，J=8.0 Hz，1H)，8.14 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.51 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.43 (t，J=7.2 Hz，2H)，7.39～7.24 (m，3H)，7.02～6.99 (m，2H)，6.93 (dd，J=19.2，8.2 Hz，2H)，5.21 (d，J=11.2 Hz，1H)，4.34～4.31 (m，2H)，3.79 (d，J=16.0 Hz，1H)，3.27 (dt，J=17.2，5.4 Hz，1H)，3.30～3.23 (m，1H)，3.03～2.96 (m，1H)，2.80 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ158.1，156.1，140.0，132.2，132.1，128.8，128.5，126.4，125.6，125.4，121.5，121.3，120.5，118.0，117.7，78.0，65.7，33.7，26.5；GC-MS (calcd)，m/z (%)：368.15 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：368.25 (M+)。

無償獻血采血護理質(zhì)量關系到采血質(zhì)量以及獻血者的健康安全,需要引起足夠的重視,對于干擾和妨礙采供血的風險因素,應采取有效的護理干預和風險控措施,進而提高采供血質(zhì)量,為臨床醫(yī)療應用提供支持。因此,在無償獻血采血護理工作當中,應著重加強風險評估和控制。深入到采血過程的各個步驟、環(huán)節(jié)進行風險評估,從中發(fā)現(xiàn)安全隱患[2]。

化合物4i：淺黃色晶體，產(chǎn)率66%，m. p. 126.5～125.7 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.23 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.76 (d，J=2.4 Hz，1H)，7.48 (d，J=7.2 Hz，2H)，7.41 (t，J=7.2 Hz，2H)，7.34 (dd，J=12.4，7.2 Hz，2H)，7.08～7.00 (m，3H)，6.88 (dd，J=8.4，2.6 Hz，1H)，5.20 (dd，J=12.4，2.4 Hz，1H)，3.80 (s，3H)，3.59 (dd，J=17.2，2.8 Hz，1H)，2.95 (dt，J=17.6，6.2 Hz，1H)，2.77～2.74 (m，2H)，2.68 (dd，J=16.8，4.2 Hz，1H)，2.64～2.58 (m，1H)，1.89 (p，J=6.4 Hz，2H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ159.5，158.0，157.9，152.9，140.0，133.5，133.4，131.8，129.8，128.8，128.5，126.4，125.5，121.6，120.5，117.9，117.3，108.9，77.9，55.5，33.6，29.1，27.5，22.4；GC-MS (calcd)，m/z(%)：396.18(M+)；GC-MS(found)，m/z(%)：396.25(M+)。

化合物4j：淡黃色晶體，收率為85%，m. p. 107.8～107.2 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.21 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.52 (d，J=7.8 Hz，2H)，7.45 (t，J=7.6 Hz，2H)，7.41～7.34 (m，2H)，7.08～7.03 (m，2H)，5.19 (dd，J=12.6，2.4 Hz，1H)，3.60 (dd，J=17.2，2.4 Hz，1H)，2.65 (dd，J=17.2，12.8 Hz，1H)，2.10 (s，3H)，2.02 (s，3H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ162.6，157.9，153.2，140.1，131.8，128.7，128.4，126.3，125.3，121.5，120.4，117.9，33.4，25.3，18.6；GC-MS (calcd)，m/z (%)：278.14 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：278.25 (M+)。

化合物4k：亮黃色晶體，收率為92%，m. p. 111.5～110.3 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.16 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.48 (d，J=7.6 Hz，2H)，7.41 (t，J=7.6 Hz，2H)，7.37～7.29 (m，2H)，7.03～6.98 (m，2H)，5.15 (dd，J=12.6，2.4 Hz，1H)，3.53 (dd，J=17.2，2.6 Hz，1H)，2.57 (dd，J=17.2，12.6 Hz，1H)，2.47～2.40 (m，1H)，2.38～2.29 (m，3H)，1.15 (t，J=7.6 Hz，3H)，1.02 (t，J=7.6 Hz，3H).；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ169.9，157.7，152.3，140.2，131.6，128.8，128.7，128.4，126.3，125.3，121.5，120.5，117.9，77.7，33.2，29.6，24.6，11.0，10.9；GC-MS (calcd)，m/z (%)：306.17 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：306.25 (M+)。

化合物4l：淡黃色晶體，收率為78%，m. p. 136.9～136.8 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ8.21 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.53 (d，J=7.4 Hz，2H)，7.46 (t，J=7.4 Hz，2H)，7.38 (dt，J=14.8，7.4 Hz，2H)，7.05 (t，J=8.6 Hz，2H)，5.19 (dd，J=12.6，2.4 Hz，1H)，3.63 (dd，J=17.2，2.6 Hz，1H)，2.68～2.60 (m，2H)，2.54～2.48 (m，1H)，2.45～2.36 (m，2H)，1.80～1.73 (m，3H)，1.71～1.63 (m，3H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ168.0，157.8，153.5，140.1，131.7，128.7，128.4，126.3，125.3，121.5，120.5，117.9，77.8，77.4，77.1，76.8，35.8，33.3，28.8，27.6，26.6，25.9；GC-MS (calcd)，m/z (%)：318.17 (M+)；GC-MS (found)，m/z (%)：318.25 (M+)。

2 結果與討論

2.1 合成路線及反應條件討論

基于已報道文獻及本課題組已有的工作基礎，我們對該縮合反應的最優(yōu)反應條件進行了考察。首先，在該反應歷程中，由于黃烷酮單腙中間體化學性質(zhì)非常活潑，在反應溶劑中化學穩(wěn)定性較差，易于分解為黃烷酮起始原料。進而與未完全分解的黃烷酮單腙活性中間體發(fā)生脫水縮合反應得到大量穩(wěn)定的黃烷酮雙腙副產(chǎn)物。而無法與其他結構多樣的醛、酮分子脫水縮合得到對應的目標產(chǎn)物(4a～4l)。因此在反應中需要對高活性中間體黃烷酮單腙合成反應的反應條件進行控制。本文主要探討了黃烷酮單腙中間體合成反應的溫度、原料配比及催化劑的用量等三個維度對最優(yōu)反應條件進行了探討。

2.1.1 反應溫度對黃烷酮單腙中間體產(chǎn)率的影響

基于課題組的工作，我們以無水乙醇為反應溶劑，反應原料n(黃烷酮)和n(水合肼)的物質(zhì)的量分別為0.2 mmol及0.8 mmol。本文主要依據(jù)原料黃烷酮完全轉(zhuǎn)化所需的時間以及產(chǎn)物及副產(chǎn)物的種類兩個維度，探究該反應的最佳溫度。由表1數(shù)據(jù)可知，將反應溫度升高，原料黃烷酮完全轉(zhuǎn)化所需要的時間縮短，即該反應速率增快，但由于生成的中間體不穩(wěn)定，易于發(fā)生其他類型的副反應，生成其他雜質(zhì)；但當反應溫度過低時，由于完全轉(zhuǎn)化所需時間長，易于導致高活性中間體黃烷單腙2與黃烷酮進一步脫水縮合，生成黃烷酮雙腙副產(chǎn)物；因此，在綜合考慮目標產(chǎn)物黃烷酮單腙的產(chǎn)率、副產(chǎn)物的數(shù)量及原料成本的情況下，本實驗合成中間體黃烷酮單腙2的最佳溫度是45 ℃。

表1 反應溫度對中間體2產(chǎn)率的影響

2.1.2 原料配比對中間體2產(chǎn)率的影響

在確定了該反應的最佳溫度后，隨后對反應原料黃烷酮與水合肼的最優(yōu)配比進行了探討。由表2實驗結果可得，隨著反應原料水合肼的投入量的增大，原料黃烷酮完全轉(zhuǎn)化的反應時間越短；而當原料黃烷酮的投入量增大時，由于中間體黃烷酮單腙的穩(wěn)定性差，易在反應溶劑中轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定性更高的對稱的黃烷酮雙腙副產(chǎn)物，使得目標產(chǎn)物產(chǎn)率降低。最終，我們確定了合成中間體黃烷酮單腙2的最佳配比為n(7-甲氧基-1-萘滿酮)∶n(水合肼)=1∶3。

表2 原料配比對中間體2產(chǎn)率的影響

表3 催化劑對中間體2產(chǎn)率的影響

2.1.3 催化劑用量對中間體2產(chǎn)率的影響

最后，通過改變催化劑的用量，以原料反應完全所需的時間以及產(chǎn)物的數(shù)量，研究了催化劑對目標產(chǎn)物產(chǎn)率的影響。如表5結果所示。在最優(yōu)的反應溫度及原料配比的情況下，冰乙酸的用量對反應的結果有顯著地影響。當不加入催化劑時，完全轉(zhuǎn)化黃烷酮原料所需的時間較長，同時產(chǎn)率僅為72%。隨著醋酸的添加量增加，反應速率提高，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率也隨之升高。當醋酸的添加量提高至10mol%后，目標產(chǎn)物2的收率可達83%。

2.2 反應底物的拓展

通過反應的溫度、反應原料配比及催化劑的添加量的探究后，我們確定了得到了最優(yōu)的反應條件為以3 mL無水乙醇為反應溶劑，以1∶3的比例加入黃烷酮與水合肼原料，在45 ℃的反應溫度下反應6.5 h，即可高產(chǎn)率地得到高活性黃烷酮單腙2中間體，經(jīng)進一步分離提純，隨后與12不同結構的醛、酮衍生物發(fā)生脫水縮合反應即可合成目標的不對稱黃烷酮雙腙產(chǎn)物4(圖1)?？傮w來說，在最優(yōu)的反應條件下，無論是醛或是酮類衍生物均可順利地轉(zhuǎn)化為目標不對稱黃烷酮雙腙產(chǎn)物，最高產(chǎn)率可高達92%。該反應具有官能團容忍度高、底物普適性廣等特點，無論是吸電子基團鹵素、硝基，還是供電子基團羥基、甲氧基都不影響反應的發(fā)生。同時，取代基在苯環(huán)上的位置對于目標產(chǎn)物的產(chǎn)率也沒有較大的影響，產(chǎn)率均可達到中等至良好。值得一提的是，烷基酮例如丙酮、3-戊酮、環(huán)己酮都適用于該反應。

圖1 反應底物拓展

3 結 論

本文以生物活性分子黃烷酮為初始原料，實現(xiàn)了與水合肼的高效脫水縮合反應合成高活性中間體黃烷單腙2，探究得到合成該高活性中間體的最佳的反應條件為：以3 mL無水乙醇為溶劑，以1∶3的比例加入黃烷酮與水合肼，在45 ℃的條件下反應6.5 h。隨后，可與多種不同類型的取代芳香醛、芳香酮及烷基酮分子，以中等至高收率合成了一系列的不對稱雙腙類化合物。該研究為不對稱黃烷酮雙腙類化合物的合成提供了一條綠色、簡便的新途徑。該類化合物的抗腫瘤、抗菌活性正在進一步探究中。