專利視角下全球細(xì)胞治療研發(fā)現(xiàn)狀分析

彭圣賢，劉 悅，劉春旸，唐 娟

自貢市第一人民醫(yī)院科研科，四川 自貢 643000

作為一種革命性的治療方法，細(xì)胞治療在腫瘤或癌癥、自身免疫性疾病、遺傳性疾病和傳染病等眾多難治性疾病的治療中取得了令人矚目的突破性進(jìn)展，市場(chǎng)前景廣闊。近年來(lái)，在全球資本、技術(shù)、各地政策和市場(chǎng)等因素的驅(qū)動(dòng)下，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)呈蓬勃發(fā)展態(tài)勢(shì)，極有可能在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中開辟出極具潛力的新賽道[1]。目前學(xué)術(shù)界并無(wú)關(guān)于細(xì)胞治療的專利文獻(xiàn)情報(bào)分析，為了更好地開展細(xì)胞治療的針對(duì)性研究，筆者以“Cell Therapy OR cellular therapy OR 細(xì)胞治療AND 藥物AND 產(chǎn)品”為主題，基于文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)和聚類分析等情報(bào)學(xué)方法開展了相關(guān)研究，旨在為中國(guó)細(xì)胞治療技術(shù)的發(fā)展和產(chǎn)品藥物的研發(fā)提供戰(zhàn)略性的建議，并尋求技術(shù)創(chuàng)新突破的機(jī)會(huì)。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源及分析方法

以智慧芽（PatSnap）全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫(kù)作為本次分析研究的數(shù)據(jù)來(lái)源。該檢索平臺(tái)全方位整合了全球164 個(gè)國(guó)家/地區(qū)自1790 年至今的1.7 億全球?qū)＠麛?shù)據(jù)，覆蓋區(qū)域和時(shí)間范圍廣、信息全面且更新速度及時(shí)，能夠支持多種檢索策略。筆者以“ISD：[20000101 TO 20230228] AND TA：（Cell Therapy OR cellular therapy OR 細(xì)胞治療AND 藥物AND 產(chǎn)品）AND PATENT_TYPE：（B OR U）”為檢索條件，檢索時(shí)間為2000 年1 月1 日—2023 年2 月28 日。同時(shí)輔以授權(quán)專利數(shù)量排名前十的PatSnap 同族國(guó)家/地區(qū)為篩選條件，專利類型為授權(quán)發(fā)明，法律狀態(tài)為有效，當(dāng)前申請(qǐng)（專利權(quán)人）為公司-院校-研究所-個(gè)人-醫(yī)院，排除應(yīng)用領(lǐng)域4 級(jí)中的分析材料、光療法、切割器、X 射線/γ 射線/粒子照射療法、體內(nèi)放射性制劑、化學(xué)療法、放射治療、水解酶，并選擇戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)分類2 級(jí)當(dāng)中的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。根據(jù)以上檢索條件，共從數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出有效授權(quán)發(fā)明專利文獻(xiàn)4 874 件，本文基于此對(duì)全球細(xì)胞治療的研發(fā)現(xiàn)狀和中國(guó)在該領(lǐng)域的技術(shù)機(jī)會(huì)開展分析。

在分析方法上選用專利分析方法和定量分析法。專利分析法采用如文獻(xiàn)計(jì)量和聚類分類等，同時(shí)運(yùn)用同族專利分析、引證分析等方法進(jìn)一步展開核心要點(diǎn)分析并發(fā)掘核心技術(shù)。定量分析法則將數(shù)據(jù)定量化，從客觀的角度進(jìn)行剖析，以使分析結(jié)果更加科學(xué)并更具說(shuō)服力。關(guān)于技術(shù)機(jī)會(huì)，目前國(guó)內(nèi)的主流觀點(diǎn)認(rèn)為其指的是發(fā)掘目標(biāo)技術(shù)領(lǐng)域中已有的技術(shù)研發(fā)趨勢(shì)及相互關(guān)聯(lián)，以此來(lái)發(fā)現(xiàn)未來(lái)的技術(shù)動(dòng)向或者技術(shù)戰(zhàn)略布局方向，描述的是某項(xiàng)技術(shù)未來(lái)發(fā)展的條件、潛力和前景[2-3]。因?yàn)閷＠重S富的具有價(jià)值的信息，所以對(duì)專利信息進(jìn)行整合分析以獲取有價(jià)值的情報(bào)，能夠?yàn)榧夹g(shù)的發(fā)展提供重要參考，即基于專利分析的技術(shù)機(jī)會(huì)。過(guò)去有學(xué)者對(duì)技術(shù)軌道的影響力和創(chuàng)新性采用基于專利的引文網(wǎng)絡(luò)和結(jié)構(gòu)洞方法進(jìn)行了評(píng)價(jià)[4]，還有學(xué)者采用多維度空間專利地圖中的技術(shù)分布來(lái)挖掘潛在的技術(shù)機(jī)會(huì)[5]，使用CiteSpace 軟件繪制知識(shí)圖譜識(shí)別熱點(diǎn)研究，并借助多種分析工具對(duì)科技學(xué)術(shù)論文和專利文獻(xiàn)進(jìn)行整合分析，以識(shí)別相關(guān)研究主題焦點(diǎn)[6-8]。以往的基于專利分析識(shí)別技術(shù)機(jī)會(huì)的方法研究更傾向于挖掘的深度，而忽略了分析的廣度，因此本文擬從多個(gè)層面進(jìn)行系統(tǒng)的比較和綜合的研究。

2 結(jié)果與分析

2.1 全球?qū)＠夹g(shù)發(fā)展趨勢(shì)

2000 年1 月1 日—2023 年2 月28 日，全球有關(guān)細(xì)胞治療的授權(quán)發(fā)明專利共有4 874 件，其申請(qǐng)趨勢(shì)見圖1。由圖1 可知，專利的申請(qǐng)主要集中在2009—2018 年，且2016 年之前逐步遞增然后從2017 年開始快速下降，尤其在2018—2023 年期間下降幅度最大甚至超過(guò)50%，這主要是因?yàn)榇蟛糠职l(fā)明專利仍處于18 個(gè)月的初步審查期，從而導(dǎo)致公開滯后。

圖1 全球細(xì)胞治療相關(guān)專利申請(qǐng)趨勢(shì)

專利技術(shù)的生命周期是指專利申請(qǐng)量與專利申請(qǐng)人數(shù)量隨時(shí)間的推移而變化所呈現(xiàn)出的當(dāng)前技術(shù)領(lǐng)域所處的生命周期階段。作為一種常用的定量分析專利的方法，其可以幫助評(píng)估技術(shù)當(dāng)前的發(fā)展階段和未來(lái)的發(fā)展方向，用于判斷是否需要進(jìn)入該技術(shù)領(lǐng)域。本文以申請(qǐng)人數(shù)為縱坐標(biāo)、申請(qǐng)量為橫坐標(biāo)，統(tǒng)計(jì)時(shí)間段為1 年，考慮到2022 年和2023 年2月份申請(qǐng)的發(fā)明專利還未授權(quán)，就沒有對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，最終繪制出如圖2 所示的細(xì)胞治療的專利技術(shù)生命周期圖。

圖2 細(xì)胞治療的專利技術(shù)生命周期圖

技術(shù)生命周期理論認(rèn)為技術(shù)的發(fā)展和演進(jìn)具有一定有跡可循的規(guī)律，一般可分為導(dǎo)入期或萌芽期、成長(zhǎng)期、成熟期和衰退期?；谶@一理論，專利技術(shù)的發(fā)展同樣包含技術(shù)萌芽期、技術(shù)成長(zhǎng)期、技術(shù)成熟期、技術(shù)衰退期，甚至技術(shù)復(fù)蘇期5 個(gè)周期性變化的發(fā)展階段[9]。如圖2 所示，2006 年之前為細(xì)胞治療研發(fā)的技術(shù)萌芽期，在該階段研發(fā)主要集中在少數(shù)的研究機(jī)構(gòu)或高校中，企業(yè)的投資意愿不高，專利申請(qǐng)人數(shù)和轉(zhuǎn)化力量都不多，集中度較高，但是該時(shí)期一般都有重要的基本發(fā)明的產(chǎn)出；2006—2014 年為技術(shù)成長(zhǎng)期，基本發(fā)明朝縱向和橫向全面發(fā)展，應(yīng)用發(fā)明專利逐漸出現(xiàn)，該階段技術(shù)的發(fā)展取得了突破性的進(jìn)展且在此期間由于對(duì)其市場(chǎng)價(jià)值的認(rèn)可，介入的企業(yè)增多，專利申請(qǐng)量和專利申請(qǐng)人數(shù)急劇增加；2014—2016 年為技術(shù)成熟期，除少量企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)外，大多數(shù)企業(yè)和機(jī)構(gòu)已經(jīng)不再投入研發(fā)力量，同時(shí)愿意進(jìn)入的新企業(yè)較少甚至沒有企業(yè)愿意進(jìn)入，盡管專利的數(shù)量在繼續(xù)增加，但專利增長(zhǎng)的速度變慢，申請(qǐng)人數(shù)基本維持不變；2016—2021 年為技術(shù)衰退期，在此階段技術(shù)的發(fā)展進(jìn)入下降期，進(jìn)展不大，技術(shù)老化后經(jīng)過(guò)市場(chǎng)的淘汰，有不少企業(yè)退出，申請(qǐng)人數(shù)量大大減少，每年申請(qǐng)的專利數(shù)量和企業(yè)數(shù)量呈現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng)趨勢(shì)；基于目前的專利數(shù)據(jù)還不能判斷當(dāng)下是否進(jìn)入技術(shù)復(fù)蘇期，而是否進(jìn)入技術(shù)復(fù)蘇期取決于細(xì)胞治療專利技術(shù)在未來(lái)是否存在突破性創(chuàng)新，以及能否為技術(shù)市場(chǎng)注入活力。

2.2 專利技術(shù)來(lái)源區(qū)域和趨勢(shì)分析

細(xì)胞治療相關(guān)專利來(lái)自美國(guó)的最多，有2 725件（全球占比56.94%）；其次是歐洲專利局（551件）、中國(guó)（454 件）和韓國(guó)（268 件），更多的專利來(lái)源見圖3。細(xì)胞治療技術(shù)來(lái)源國(guó)/地區(qū)的申請(qǐng)趨勢(shì)如圖4 所示，可以看出美國(guó)遠(yuǎn)高于排在其后的歐洲專利局和中國(guó)，且各國(guó)的專利申請(qǐng)主要集中在2012—2018 年。這可能與美國(guó)醫(yī)學(xué)界于2011 年首次提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念和時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)的奧巴馬（Obama）在2015 年國(guó)情咨文中提出的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”有關(guān)。

圖3 細(xì)胞治療專利技術(shù)來(lái)源國(guó)/地區(qū)

圖4 細(xì)胞治療專利技術(shù)來(lái)源國(guó)/地區(qū)趨勢(shì)

2.3 專利技術(shù)申請(qǐng)人分析

對(duì)檢索到的授權(quán)發(fā)明專利數(shù)量排名前20 的申請(qǐng)人（或?qū)＠麢?quán)人）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（見圖5），以了解該領(lǐng)域中哪些機(jī)構(gòu)或公司擁有的專利總量最多，幫助了解該技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的主要公司或機(jī)構(gòu)及競(jìng)爭(zhēng)威脅。

圖5 申請(qǐng)人排名分析

由圖5 可知，授權(quán)專利數(shù)量排名前20 的申請(qǐng)人絕大多數(shù)來(lái)自美國(guó)，而且申請(qǐng)人主要為公司和研究機(jī)構(gòu)，研究機(jī)構(gòu)主要包括高校、研究中心或院所。從圖5 可以看出美國(guó)的高校院所和公司是細(xì)胞治療領(lǐng)域的核心創(chuàng)新主體，一方面體現(xiàn)出美國(guó)在生物醫(yī)藥基礎(chǔ)領(lǐng)域極強(qiáng)的技術(shù)研發(fā)能力和創(chuàng)新能力，另一方面相對(duì)于中國(guó)及其他海外國(guó)家，美國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)意識(shí)和市場(chǎng)的敏銳性較強(qiáng)，研發(fā)投入大。亞洲只有日本安斯泰來(lái)制藥有限公司能夠排進(jìn)前20 名。中國(guó)本土卻沒有一家企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)擠進(jìn)前20 名，這也反映出中國(guó)亟須提高該領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)的數(shù)量和質(zhì)量，加強(qiáng)在該領(lǐng)域重要專利的戰(zhàn)略布局。由圖6 可知，中國(guó)對(duì)細(xì)胞治療的研究主要集中于上海、廣東、江蘇和北京，其中上海的量最大達(dá)到61 件。

圖6 中國(guó)各?。ㄊ小⒆灾螀^(qū)）細(xì)胞治療專利當(dāng)前申請(qǐng)（專利權(quán)）人排名

分析圖7 所示的主要申請(qǐng)人的技術(shù)分布情況可知，美國(guó)的伊利諾伊大學(xué)關(guān)于細(xì)胞治療的技術(shù)主要集中在A61P35（抗腫瘤藥）細(xì)分領(lǐng)域，在該技術(shù)領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量擁有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)；賓夕法尼亞大學(xué)則在A61P35、A61K39（含有抗原或抗體的醫(yī)藥配制品）、C07K14/16（抗受體，細(xì)胞表面抗原或細(xì)胞表面決定因子等）細(xì)分技術(shù)領(lǐng)域均有很好的布局；而日本安斯泰來(lái)制藥有限公司則在A61K39 細(xì)分技術(shù)領(lǐng)域取得了豐碩的成果，其在該領(lǐng)域的技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)能力有著顯著優(yōu)勢(shì)。

圖7 主要申請(qǐng)人IPC 技術(shù)分布

2.4 專利技術(shù)構(gòu)成分析

目前，全球細(xì)胞治療的專利技術(shù)構(gòu)成主要分布在A61P35、A61K31/35/38/39、C12N5/15 細(xì)分領(lǐng)域，如圖8 所示。這些技術(shù)主要涉及抗腫瘤藥物的研發(fā)和細(xì)胞基因重編程等改造，例如US9505839B2 提供了特異性結(jié)合LAG-3 的分離的單克隆抗體，并且與先前描述的抗LAG-3 抗體，如抗體25F7（US 2011/0150892 A1）相比具有優(yōu)化的功能特性。其創(chuàng)新點(diǎn)在于減少了脫酰胺位點(diǎn)，同時(shí)仍保持著與人LAG-3的高親和力結(jié)合，以及物理（即熱和化學(xué)）穩(wěn)定性。該技術(shù)還提供了編碼本發(fā)明抗體的核酸分子、表達(dá)載體、宿主細(xì)胞和表達(dá)本發(fā)明抗體的方法，以及包含這些抗體的免疫偶聯(lián)物、雙特異性分子和藥物組合物。該專利在5 年內(nèi)被引用次數(shù)高達(dá)116 次。US8058065B2 是一個(gè)高維持期（20 年）專利，主要涉及核重編程因子，其具有對(duì)分化的體細(xì)胞進(jìn)行重編程以產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干（iPS）細(xì)胞的作用，并提供了一種能夠產(chǎn)生、維持及使用iPS 細(xì)胞的方法，包括篩選和測(cè)試方法及干細(xì)胞治療方法。

排名前10 的主要技術(shù)分支美國(guó)均有涉獵且占比最大，其次是歐洲專利局和中國(guó)，中國(guó)主要聚焦在A61P35、A61K31/39 技術(shù)領(lǐng)域，如圖9 所示。

圖9 細(xì)胞治療重要技術(shù)分支地域分布

2.5 重點(diǎn)專利技術(shù)分析

2.5.1 同族專利分析

如果一項(xiàng)發(fā)明專利能夠在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)內(nèi)申請(qǐng)專利保護(hù)，那么獲得授權(quán)國(guó)家/地區(qū)的數(shù)量就被定義為該專利的同族數(shù)量。同族數(shù)量的多寡常被用來(lái)評(píng)估一項(xiàng)專利的質(zhì)量、價(jià)值和影響力[10]。PatSnap同族是由智慧芽公司自主深度加工的同族數(shù)據(jù)，它的同族歸類規(guī)則被定義為：專利彼此之間直接或間接有至少一個(gè)相同的優(yōu)先權(quán)，并且包含專利的所有分案、PCT 申請(qǐng)、接續(xù)案。通過(guò)PatSnap 同族識(shí)別全球范圍內(nèi)規(guī)模最大的專利家族，這些專利在全球范圍內(nèi)被廣泛布局保護(hù)。圖10 展示了細(xì)胞治療領(lǐng)域中規(guī)模最大的專利家族，且主要來(lái)自海外機(jī)構(gòu)。其中US10918721B2 公開了一種用于治療人類患者中表達(dá)Trop-2 的癌癥的治療性免疫偶聯(lián)物（該免疫偶聯(lián)物包含與抗Trop-2 抗體或抗原結(jié)合抗體片段連接的SN-38）。

圖10 專利家族規(guī)模

2.5.2 專利技術(shù)引證分析

圖11 列舉了細(xì)胞治療領(lǐng)域中被引次數(shù)較高的10 項(xiàng)專利，其全部來(lái)自美國(guó)機(jī)構(gòu)的申請(qǐng)。其中US8058065B2（210 次）和US7563869B2（196 次）被引次數(shù)最多，分別公開了一種能夠產(chǎn)生誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的方法和一種可用于治療或預(yù)防由免疫病引起的疾病的PD-1 特異性物質(zhì)。

圖11 細(xì)胞治療領(lǐng)域高被引專利

3 討論與建議

3.1 專注提升專利質(zhì)量

自2000 年以來(lái)，關(guān)于細(xì)胞治療的專利申請(qǐng)量快速增加，尤其在2012—2016 年期間增速最快，這可能與2011 年“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出和美國(guó)在2015年提出的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”有關(guān)，在中國(guó)則可能是由跟風(fēng)研究熱點(diǎn)，以及各級(jí)政府、高校、研究院所等的短期不合理的激勵(lì)政策所導(dǎo)致。雖然中國(guó)在細(xì)胞治療領(lǐng)域的專利申請(qǐng)數(shù)量總量較大，但是授權(quán)發(fā)明專利數(shù)量排名前20 名的申請(qǐng)人中絕大部分是美國(guó)的企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)，同時(shí)被引次數(shù)較高的10 項(xiàng)專利全部來(lái)自美國(guó)機(jī)構(gòu)的申請(qǐng)。因此，中國(guó)應(yīng)在提高細(xì)胞治療知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)的同時(shí)，及時(shí)調(diào)整專利激勵(lì)政策導(dǎo)向，完善專利等科研成果考核機(jī)制，提高細(xì)胞治療的技術(shù)創(chuàng)新水準(zhǔn)，并注重專利的成果轉(zhuǎn)化，切實(shí)防止為了申請(qǐng)專利而去申請(qǐng)專利的功利性目的[10]。

3.2 加強(qiáng)高效協(xié)同的產(chǎn)學(xué)研合作平臺(tái)建設(shè)

從專利申請(qǐng)（專利權(quán)）人的角度來(lái)看，國(guó)內(nèi)外細(xì)胞治療相關(guān)專利申請(qǐng)量和授權(quán)量較高的機(jī)構(gòu)主要是各高校、研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥企業(yè)。建議加快搭建協(xié)同創(chuàng)新與研發(fā)資源共享平臺(tái)，整合高校、研究院所和企業(yè)等各方力量，同時(shí)高效整合政府、醫(yī)藥研發(fā)、制造、金融等行政產(chǎn)學(xué)研資優(yōu)質(zhì)資源，開展多學(xué)科、多領(lǐng)域、多機(jī)構(gòu)、跨地域、全方位、深層次的聯(lián)合攻關(guān)。此外，可借鑒國(guó)內(nèi)外成功的臨床藥物有效性平臺(tái)模式的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，提高藥物研發(fā)的成功率并降低研發(fā)成本[11]。

3.3 聚焦核心熱點(diǎn)專利技術(shù)，加快藥物研發(fā)篩選的進(jìn)程

在重點(diǎn)熱門技術(shù)的研發(fā)方面，建議研發(fā)人員重點(diǎn)關(guān)注該領(lǐng)域的核心專利，尤其是高同族和高被引專利技術(shù)，為細(xì)胞治療相關(guān)藥物的研發(fā)和進(jìn)一步篩選提供更多可靠的選擇方案。組合藥物的研發(fā)需要特別關(guān)注“降低系統(tǒng)性調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平或活性用于治療阿爾茨海默?。≧educing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of Alzheimer's disease）”“降低PD-L1 誘導(dǎo)的免疫耐受（Reducing immune tolerance induced by PD-L1）”技術(shù)，它們分別提供了一種包含活性劑的藥物組合物和用于降低與CAR T 細(xì)胞療法相關(guān)的免疫耐受的組合物和方法。靶向治療方面應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注“靶向治療的重組腺相關(guān)載體（Recombinant adeno-associated vectors for targeted treatment）”“一種基于復(fù)制缺陷性重組慢病毒的CAR-T 轉(zhuǎn)基因載體及其構(gòu)建方法和應(yīng)用”“人類PD-1 特異性物質(zhì)（Substance specific to human PD-1）”。干細(xì)胞療法要重點(diǎn)關(guān)注“Oct3/4、Klf4、c-Myc 和Sox2 產(chǎn)生誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Oct3/4, Klf4, c-Myc and Sox2 produce induced pluripotent stem cells）”技術(shù)。在單克隆抗體制備方面應(yīng)特別關(guān)注“結(jié)合淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3）的人抗體及其用途（Human antibodies that bind lymphocyte activation gene-3（LAG-3），and uses thereof）”。