楊俊輝,夏景林,2
1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科,浙江 溫州 325000;2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 肝癌研究所,上海 200000
原發(fā)性肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大常見原因,而且其病死率每年持續(xù)上升2%~3%[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占原發(fā)性肝癌的90%以上。早期HCC無明顯癥狀,80%以上患者確診時(shí)已處于中晚期狀態(tài),而且對(duì)常規(guī)化療和放療具有明顯耐藥性[2]。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)是巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期系統(tǒng)推薦的中期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療[3]。然而,部分患者對(duì)TACE治療無效甚至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。亞太原發(fā)性肝癌專家組(Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert,APPLE)總結(jié)了3種不適合TACE(TACE-unsuitability)的情況:(1)TACE治療無反應(yīng);(2)發(fā)生TACE抵抗;(3)TACE后肝功能惡化為Child-Pugh B或C級(jí)[4]。研究表明,發(fā)生TACE抵抗的患者預(yù)后較差[5],早期識(shí)別TACE抵抗(TACE failure/refractoriness)狀態(tài)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)暮罄m(xù)治療有助于改善HCC患者預(yù)后。
“TACE抵抗”最早由日本肝臟病學(xué)會(huì)(Japan Society of Hepatology,JSH)于2010年定義并于2014年修訂后沿用至今,內(nèi)容包括:(1)連續(xù)2次及以上TACE治療后肝內(nèi)靶病灶相較首次TACE治療前仍有50%以上活性,或連續(xù)出現(xiàn)肝內(nèi)新發(fā)病灶;(2)新發(fā)血管浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移;(3)術(shù)后腫瘤標(biāo)志物持續(xù)升高(即使有短暫下降)[6-7]。2011年肝細(xì)胞癌介入治療國際專家組(Expert Panel Opinion on Interventions in Hepatocellular Carcinoma,EPOIHCC)共識(shí)將TACE抵抗定義為同一病灶在6個(gè)月內(nèi)經(jīng)3次及以上TACE治療后仍為穩(wěn)定期狀態(tài)(stable disease,SD)或進(jìn)展期狀態(tài)(progression disease,PD)[8]。歐洲學(xué)者認(rèn)為TACE抵抗的定義主要取決于治療目的,如果將TACE作為姑息性治療,病灶達(dá)到SD時(shí)即可認(rèn)為治療有效;而當(dāng)TACE作為治愈性方案時(shí),患者處于SD和PD狀態(tài)均被視為TACE抵抗[9]。國內(nèi)學(xué)者根據(jù)TACE抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)指出了幾個(gè)爭(zhēng)議點(diǎn):(1)HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是早期且普遍的,重復(fù)TACE治療可以有效控制新發(fā)病灶,因此新發(fā)病灶不應(yīng)作為診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移和門脈栓塞并不是TACE的絕對(duì)禁忌證,部分患者仍可以獲得良好的治療反應(yīng);(3)單個(gè)腫瘤指標(biāo)變化與腫瘤形態(tài)學(xué)變化不完全相符[10]。2022年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)(Chinese College of Interventionalists,CCI)對(duì)“TACE抵抗”概念進(jìn)行了重新定義:經(jīng)連續(xù)3 次及以上規(guī)范化、精細(xì)化TACE治療后,末次術(shù)后1~3 個(gè)月內(nèi)通過增強(qiáng)CT/MRI檢查并基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,若肝內(nèi)靶病灶與首次TACE治療前相比仍處于PD,則為發(fā)生“TACE抵抗”[11]。何時(shí)停止HCC患者的TACE療程一直是個(gè)難題,各國學(xué)者提出的TACE抵抗標(biāo)準(zhǔn)一定程度上幫助了臨床醫(yī)師的決策。但在實(shí)際臨床工作中,許多被鑒定為“TACE抵抗”的HCC患者依舊接受了重復(fù)TACE治療,而且其中部分患者也可以獲得較好的療效。因此,迫切需要更加嚴(yán)格和標(biāo)準(zhǔn)化的TACE抵抗的定義。
TACE抵抗發(fā)生的原因尚未完全闡明,部分研究對(duì)其潛在的分子機(jī)制進(jìn)行了闡述。Cheng等[12]的研究表明缺氧相關(guān)基因(包括CTSO、MMP1、SPP1和TPX2)的表達(dá)失調(diào)在TACE抵抗中發(fā)揮了重要作用,提示腫瘤缺氧可能是TACE抵抗的關(guān)鍵因素之一。缺氧是幾乎所有實(shí)體瘤中腫瘤微環(huán)境的典型標(biāo)志,與腫瘤細(xì)胞過度增殖和血液供應(yīng)不足相關(guān)。TACE通過注射化療藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),還借助常規(guī)栓塞劑或栓塞微球阻斷了腫瘤血供,更易導(dǎo)致腫瘤組織缺氧。在慢性缺氧環(huán)境中,TP53突變有利于腫瘤血管生成和腫瘤進(jìn)展[13]。Xue等[14]分析了38例接受TACE治療的晚期HCC患者的基因突變情況,結(jié)果顯示TP53突變頻率最高(22/38,57.9%),而且只有TP53突變?cè)赥ACE抵抗和非TACE抵抗患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。此外,功能富集分析結(jié)果顯示絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡途徑與TACE療效相關(guān),可能是TP53突變導(dǎo)致TACE抵抗的重要中間環(huán)節(jié)。SIRT7(the silent information regulator T7,SIRT7)在HCC患者中普遍表達(dá)上調(diào),與TACE治療耐藥和低生存率相關(guān)。SIRT7通過p53脫乙?;瘻p少p53誘導(dǎo)的NOXA(p53蛋白的靶基因)轉(zhuǎn)錄,在抑制p53介導(dǎo)的細(xì)胞毒性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。總之,這些分子途徑可以為識(shí)別TACE抵抗HCC患者提供證據(jù),也可能成為新的治療靶點(diǎn)。
對(duì)于TACE抵抗的HCC患者,重復(fù)TACE治療可能導(dǎo)致肝功能惡化,以致錯(cuò)失其他全身治療的機(jī)會(huì),從而降低總生存期[2]。評(píng)估腫瘤進(jìn)展和腫瘤治療反應(yīng)有助于指導(dǎo)TACE抵抗后續(xù)治療。Yamanaka等[16]的研究表明TACE后1周評(píng)估腫瘤反應(yīng)有助于早期診斷TACE抵抗。腫瘤反應(yīng)不足被定義為存在>50%活性病變(無效)或腫瘤數(shù)目增加(進(jìn)展),與TACE抵抗相關(guān)。當(dāng)初次TACE治療后同時(shí)觀察到“無效”和“進(jìn)展”時(shí),應(yīng)考慮換用其他治療[17]。雖然TACE治療后評(píng)估可以很好的預(yù)測(cè)TACE抵抗,但時(shí)效性較差。如何在初次TACE治療前識(shí)別可能出現(xiàn)TACE抵抗的患者是目前研究的熱點(diǎn)。為了更好地指導(dǎo)實(shí)踐,研究者們已經(jīng)建立了多種TACE抵抗預(yù)測(cè)模型(見表1),用以預(yù)測(cè)TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。
表1 TACE抵抗預(yù)測(cè)模型的研究結(jié)果
腫瘤影像學(xué)特征是一組通過影像學(xué)圖像獲得的參數(shù),包括腫瘤數(shù)目、直徑、分布、血管浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。Wang等[5]的一項(xiàng)回顧性研究表明超過upto-seven標(biāo)準(zhǔn)(P=0.001)、腫瘤雙葉浸潤(rùn)(P=0.002)和超過三個(gè)腫瘤(P=0.005)是早期TACE抵抗(最初兩次TACE治療后即出現(xiàn)抵抗)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,并基于這三個(gè)參數(shù)構(gòu)建了早期TACE抵抗預(yù)測(cè)模型和列線圖。但值得注意的是,目前國內(nèi)指南傾向于3 次規(guī)范化TACE治療后進(jìn)行腫瘤評(píng)估[11],更早期的評(píng)估可能使得部分TACE遠(yuǎn)期療效較好的HCC患者被視為TACE抵抗。Chen等[18]提出另一種TACE抵抗評(píng)分方法,該評(píng)分由腫瘤數(shù)量和腫瘤雙葉浸潤(rùn)兩個(gè)因素組成,腫瘤數(shù)目的分值記為腫瘤個(gè)數(shù)×1,存在/不存在雙葉浸潤(rùn)的分值分別為7.5分和0分,兩個(gè)變量的分值之和為最終評(píng)分,評(píng)分為0~3.5 分的患者TACE抵抗發(fā)生率較低,而評(píng)分>3.5分的患者易發(fā)生TACE抵抗。章娜等[19]利用腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、腫瘤邊界和BCLC分期構(gòu)建了TACE抵抗HCC列線圖,列線圖總分為0~2分的患者為TACE抵抗低風(fēng)險(xiǎn)組,3~5 分為TACE抵抗高風(fēng)險(xiǎn)組。此外,有研究表明乏血供肝癌結(jié)節(jié)(P<0.001)和超過up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)(P=0.002)是初次TACE治療后更短的TACE抵抗發(fā)生時(shí)間(the time to TACE refractoriness,TTTR)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。Up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)是構(gòu)建TACE抵抗預(yù)測(cè)模型的一個(gè)重要候選參數(shù),APPLE共識(shí)將達(dá)到up-to-seven標(biāo)準(zhǔn)作為判斷TACE抵抗的指標(biāo)之一[4]。對(duì)于中國HCC患者而言,其首次確診時(shí)腫瘤負(fù)荷普遍較大(首診時(shí)中位腫瘤直徑即已達(dá)到6.5~6.7 cm),所以需要更加精細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)來對(duì)患者進(jìn)行分組。Wang等[27]開發(fā)的six-and-twelve評(píng)分根據(jù)腫瘤直徑和數(shù)量之和≤6,>6且≤12和>12將患者劃定為三個(gè)預(yù)后水平,可有效地區(qū)分出不同預(yù)后的HCC患者。相較于up-to-seven標(biāo)準(zhǔn),six-and-twelve評(píng)分可能更適用于中國HCC人群的TACE抵抗危險(xiǎn)分層。
腫瘤標(biāo)志物(tumor marker,TM)是反映腫瘤存在的血清學(xué)指標(biāo)。在JSH的定義中,腫瘤標(biāo)志物的持續(xù)升高(即使存在短暫的下降)是TACE抵抗診斷的標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。甲胎蛋白(a-fetoprotein,AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體3(lens culinaris-agglutinin-reactive fraction of AFP,AFP-L3)和異常凝血酶原(desgamma-carboxy prothrombin,DCP)是臨床上應(yīng)用較為廣泛的HCC標(biāo)志物。Hiraoka等[28]建立了一種簡(jiǎn)單的TM評(píng)分:AFP≥100 ng/mL、AFP-L3≥10%和DCP≥100 mAU/mL各計(jì)1分,TM總評(píng)分≥2分的患者易發(fā)生TACE抵抗且預(yù)后更差,而TM總評(píng)分<2分的HCC患者重復(fù)TACE治療有效且預(yù)后更佳,兩組中位生存時(shí)間為23.2個(gè)月和37.7個(gè)月(P=0.014)。Hu等[20]設(shè)計(jì)的P-TACE模型包含AFP、γ-GT、ALBI分級(jí)、血管強(qiáng)化類型和最大腫瘤直徑。其中,AFP與腫瘤分化程度相關(guān),ALBI分級(jí)和γ-GT反應(yīng)患者肝功能狀態(tài),血管強(qiáng)化類型和腫瘤直徑會(huì)影響TACE治療效果,這5 個(gè)因素的協(xié)同效應(yīng)提升了模型的預(yù)測(cè)能力。P-TACE評(píng)分將HCC患者分為六個(gè)風(fēng)險(xiǎn)亞組(評(píng)分<4、≥4~<7、≥7~<10、≥10~<13、≥13~<16,≥16),評(píng)分越高代表患者發(fā)生TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)越高。其中,評(píng)分達(dá)到第6級(jí)(≥16分)的HCC患者發(fā)生TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)85%。
機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)是一個(gè)新興的領(lǐng)域,擁有龐大的數(shù)據(jù)來源,可以將計(jì)算機(jī)科學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)融合到醫(yī)學(xué)問題中。隨機(jī)森林(random forest,RF)是一種以決策樹為基礎(chǔ)的有監(jiān)督機(jī)器學(xué)習(xí),被認(rèn)為是最有前途的機(jī)器學(xué)習(xí)算法之一[29]。Zou等[21]利用RF算法開發(fā)和驗(yàn)證了一種TACE抵抗的預(yù)測(cè)模型。他們根據(jù)RF算法生成每個(gè)候選因素的重要性評(píng)分(importance score)并計(jì)算方差膨脹系數(shù)(variance inflation factor,VIF)。VIF<5的參數(shù)被認(rèn)為共線性較小。最終,中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)(評(píng)分=0.178)、血小板數(shù)目(評(píng)分=0.175)、患者年齡(評(píng)分=0.157)、腫瘤分布(評(píng)分=0.081)和腫瘤數(shù)量(評(píng)分=0.065)被納入模型中。RF模型除了常見的腫瘤特征參數(shù)外,還納入了年齡、PLT和NLR。在普通預(yù)測(cè)模型中,這些參數(shù)由于顯著性不強(qiáng)并不會(huì)被納入模型當(dāng)中,這可能會(huì)使得其價(jià)值被忽略。
放射組學(xué)是一種基于圖像的計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù),通過對(duì)CT、PET-CT或MRI圖像的目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行分割,提取放射組學(xué)特征(包括原始圖像中的形狀特征、一階特征和所有圖像中的紋理特征),并將這些數(shù)據(jù)與臨床終點(diǎn)相關(guān)聯(lián)[30]。最近,研究者們也將放射組學(xué)應(yīng)用于TACE抵抗的預(yù)測(cè)。Sheen等[22]從CT圖像中提取了40 個(gè)放射組學(xué)特征,并通過Lasso回歸模型篩選出2組紋理特征(即GLZLM-LZLGE和GLZLM-GLNU)用于建立放射組學(xué)評(píng)分(Rad-score)。隨后,他們將Rad-score與臨床參數(shù)進(jìn)行組合后獲得了3 個(gè)新的評(píng)分。受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)分析的結(jié)果提示3 個(gè)評(píng)分均具有較好的預(yù)測(cè)能力,AUC分別為0.95(Rad-score+T stage),0.95(Rad-score+logAFP)和0.91(Rad-score+BI)。另一項(xiàng)研究利用8個(gè)放射組學(xué)特征(包括2個(gè)體積紋理特征和6個(gè)小波紋理特征)構(gòu)建了Rad-score[31]。類似的,他們將Rad-score和臨床特征結(jié)合后使模型獲得了更好的預(yù)測(cè)能力。然而,相較于影像圖像上可直接獲取的腫瘤特征,放射組學(xué)特征的獲取相對(duì)繁瑣。此外,仍需要進(jìn)一步的技術(shù)改進(jìn)以克服復(fù)雜計(jì)算機(jī)相關(guān)模型固有的局限性,特別是圖像采集缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的問題[30]。
高通量測(cè)序技術(shù)(high-throughput sequencing,HTS)也被稱為下一代測(cè)序技術(shù)(next generation sequencing,NGS),是對(duì)傳統(tǒng)測(cè)序的一次革命性的改變,一次可對(duì)幾十萬到幾百萬個(gè)分子進(jìn)行測(cè)序。癌癥是HTS發(fā)揮巨大作用的一個(gè)重要領(lǐng)域。He等[23]聯(lián)合基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(gene expression omnibus,GEO)和癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(the cancer genome atlas program,TCGA)的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)鑒定了487 個(gè)TACE抵抗相關(guān)基因,并篩選出4 個(gè)關(guān)鍵基因(包括TTK、EPO、SLC7A11和PON1)用于構(gòu)建TACE抵抗診斷評(píng)分和預(yù)后評(píng)分。診斷評(píng)分在訓(xùn)練集(AUC=0.806)和外部驗(yàn)證集(AUC=0.791)中均具有良好的預(yù)測(cè)能力。預(yù)后評(píng)分高的腫瘤表現(xiàn)出免疫抑制表型,對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)和索拉非尼表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。另一項(xiàng)類似的研究篩選出了4 種免疫相關(guān)基因(包括S9A1、TREM12、COLEC1和IFIT887),并利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法構(gòu)建了TACE抵抗預(yù)測(cè)模型[24]。此外,COLEC12、S100A9和TREM1基因低表達(dá)、IFIT1基因高表達(dá)以及TACE治療后有反應(yīng)的患者免疫治療效果好。總之,高通量測(cè)序技術(shù)從基因角度探究了腫瘤HCC患者的異質(zhì)性,有助于TACE抵抗的機(jī)制研究。
3.6.1 微小RNA(microRNA,miRNA)異常miRNA表達(dá)是包括HCC在內(nèi)的許多癌癥中普遍存在的特征[32]。一項(xiàng)回顧性研究表明,血漿高miR-122(100)水平與接受TACE治療的HCC患者的早期TACE抵抗顯著相關(guān)[33]。此外,Kim等[34]的研究表明血漿高miRNA-21(≥2.5)、高miRNA-26a(≥1.5)和低miRNA-29a-3p(<0.4)的組合(滿足3個(gè)條件)是早期TACE抵抗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。盡管這兩項(xiàng)研究結(jié)果均提示miRNA對(duì)總體TACE抵抗的預(yù)測(cè)價(jià)值不大,但目前相關(guān)研究較少,未來仍需要更多的研究去挖掘miRNA在TACE抵抗中的價(jià)值。
3.6.2 蛋白質(zhì) 精氨酸酶-1(ARG1)是一種在尿素循環(huán)中將精氨酸轉(zhuǎn)化為尿素的酶,主要存在于肝門周圍的肝細(xì)胞中。Xia等[25]的研究顯示TACE抵抗患者的平均ARG1水平顯著低于非抵抗患者(36.55 ng/mL和54.22 ng/mL,P<0.05)。在不可切除HCC患者中,ARG1水平較高的患者發(fā)生早期TACE抵抗的風(fēng)險(xiǎn)較低,這可能與ARG1介導(dǎo)的精氨酸消耗相關(guān)。
3.6.3 血清炎癥因子 炎癥是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),各種炎癥因子在HCC的發(fā)育、進(jìn)展和遷移中起重要作用[35]。Kim等[36]分析了TACE治療前各種血清炎癥因子(包括EGF、FGF2、G-CSF、IFN-γ、IL-8、IL-12和IL-17A等)的水平,結(jié)果表明TN、TD及AFP和IL-8的組合(AFP>400 ng/mL或IL-8>32 pg/mL)與總體TACE抵抗相關(guān),而較高的EGF(>35 pg/mL)和較低的G-CSF水平(≤12.5 pg/mL)僅與早期TACE抵抗相關(guān)。
在JSH于2010 年引入TACE抵抗概念后,已有多項(xiàng)研究對(duì)TACE抵抗后續(xù)治療的選擇進(jìn)行了嘗試。由于TACE抵抗的概念并沒有區(qū)分常規(guī)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(conventional TACE,cTACE)和載藥微球經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(drug-eluting beads TACE,DEBTACE),所以目前的研究針對(duì)的是cTACE或DEBTACE抵抗的患者。TACE抵抗后續(xù)治療的探索主要包括:(1)換用其他TACE技術(shù):包括DEB-TACE、球囊阻斷經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(balloon occluded TACE,B-TACE);(2)換用系統(tǒng)治療(包括靶向治療和靶免治療)聯(lián)合/不聯(lián)合TACE治療;(3)換用局部治療:包括局部消融、局部放療和肝動(dòng)脈輸注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)等。Zhang等[37]詳細(xì)總結(jié)了2021年4月前在國外期刊發(fā)表的23項(xiàng)有關(guān)TACE抵抗研究的結(jié)局。因此,本文僅對(duì)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)單的歸納,并將2021 年4 月以來國內(nèi)外最新進(jìn)展整理于表2中。
TACE是全球使用最廣泛的不可切除HCC的治療方法,對(duì)無血管浸潤(rùn)或肝外擴(kuò)散的多灶性病變的無癥狀患者具有生存獲益[3]。cTACE和DEB-TACE是目前最常用的藥物輸送方式。cTACE通過導(dǎo)管將化療藥物-碘油混合乳劑以及栓塞劑(明膠海綿等)輸送到肝動(dòng)脈,殺傷腫瘤細(xì)胞并導(dǎo)致栓塞區(qū)域缺血壞死。DEB-TACE利用載藥微球緩慢釋放化療藥物,增加了腫瘤缺血強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。關(guān)于cTACE和DEB-TACE的療效和安全性優(yōu)劣仍有爭(zhēng)議。B-TACE技術(shù)最早于2013年在日本開展,其理論優(yōu)勢(shì)是由于球囊膨脹引起的腫瘤血管閉塞,減少因腫瘤血管纖細(xì)或痙攣導(dǎo)致的栓塞劑反流,從而導(dǎo)致化療藥物和碘油在腫瘤內(nèi)的密集積聚,增加了治療成功率[48]。幾項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果初步證實(shí)了DEB-TACE[39,46]和B-TACE[49]治療在cTACE抵抗的HCC患者中的療效,但這些研究都沒有設(shè)置對(duì)照組,而且樣本量較小??傊?,對(duì)于cTACE發(fā)生抵抗的患者,在切換為系統(tǒng)治療和其他局部治療前,可以先嘗試使用DEBTACE和B-TACE技術(shù)。
分子靶向治療是晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,通過特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)而發(fā)揮抗腫瘤效果。對(duì)于不適合TACE治療的患者,APPLE共識(shí)建議優(yōu)先使用分子靶向治療,其次是選擇性的局部治療[4]。索拉非尼(Sorafenib)是第一種被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,具有抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用。根據(jù)目前一些回顧性研究的證據(jù),索拉非尼是TACE抵抗患者的首選替代方案[37]。研究表明,TACE抵抗患者單用索拉非尼治療比繼續(xù)TACE治療有更好的生存獲益,顯著延長(zhǎng)了中位OS(25.4個(gè)月vs11.5個(gè)月,P=0.003)和疾病進(jìn)展時(shí)間(22.3個(gè)月vs7.7個(gè)月,P=0.001)[50]。索拉非尼和TACE的聯(lián)合治療可能較單用索拉非尼[47]或TACE[51]效果更好,但不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)升高。此外,索拉非尼聯(lián)合TACE的基礎(chǔ)上加用ICI可以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期(中位OS:13.8個(gè)月vs23.3個(gè)月,P=0.012;中位PFS:7.30 個(gè)月vs16.26 個(gè)月,P<0.001),這可能與免疫治療逆轉(zhuǎn)了腫瘤微環(huán)境的免疫衰竭相關(guān)[52]。阿帕替尼(Apatinib)[38]和侖伐替尼(Lenvatinib)[43-44]是兩種新型的酶抑制劑,也被證明在TACE抵抗患者中有效。而且對(duì)于索拉非尼-TACE聯(lián)合治療抵抗患者,阿帕替尼可作為進(jìn)一步治療的選擇[51]。
局部消融治療通常用于腫瘤數(shù)目≤3 個(gè),每個(gè)腫瘤直徑≤3 cm的早期HCC患者[53]。Chen等[54]比較了索拉非尼與微波消融(microwave ablation,MWA)在TACE抵抗的中期HCC患者的益處,他們發(fā)現(xiàn),MWA在改善腫瘤大小為≤7 cm,腫瘤數(shù)量≤5的中期HCC患者的生存率方面優(yōu)于索拉非尼,提示MWA可能更適用于腫瘤負(fù)荷更小的患者。但在最近的一項(xiàng)研究中,分步減瘤MWA(強(qiáng)化消融階段:消除80%以上的腫瘤病灶;殘余腫瘤消融階段:行重復(fù)消融消除殘余腫瘤和子病灶)被證明可以改善巨大不可切除(直徑≥10 cm)HCC患者的長(zhǎng)期OS和PFS[42]。
立體定向放療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)可以向局灶性腫瘤提供高輻射劑量以殺滅腫瘤細(xì)胞,廣泛應(yīng)用于腫瘤分期較早或伴有局部靜脈血栓形成的HCC患者的局部治療和等待肝轉(zhuǎn)移患者的橋接治療[55]。Lee等[56]的研究表明對(duì)于出現(xiàn)TACE抵抗但意大利肝癌(CLIP)評(píng)分≤1分的晚期HCC患者,SBRT(生物有效劑量≥85 Gy10)可以實(shí)現(xiàn)實(shí)質(zhì)性的腫瘤控制。此外,在局部晚期(腫瘤局部分期較差但尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)HCC患者,聯(lián)用SBRT和ICI比繼續(xù)TACE治療預(yù)后更好而且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[57]。
釔90(90Y)經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞術(shù)(transarterial radioembolization,TARE)是TACE的一種安全有效的替代方法。在早中期HCC患者中,釔90TARE比DEB-TACE具有更好的腫瘤控制和生存率,而且兩者的安全性無明顯差異[58]。一項(xiàng)針對(duì)30 例DEBTACE抵抗患者的研究顯示TARE在晚期HCC患者中也是安全有效的。11例患者(36.7%)實(shí)現(xiàn)了部分緩解(partial response,PR),8例患者(26.7%)保持在SD,10例患者(33.3%)出現(xiàn)了PD。其中3例(10.0%)患者實(shí)現(xiàn)了腫瘤降期并最終接受了肝移植[59]。
125I粒子屬于內(nèi)放射治療,通過產(chǎn)生γ射線直接殺傷腫瘤細(xì)胞,具有局部高劑量,副作用小等特點(diǎn)。Xu等[60]對(duì)19 例TACE抵抗患者的21 個(gè)腫瘤病灶進(jìn)行了CT引導(dǎo)下的125I放射性治療,結(jié)果顯示其中12個(gè)病灶(57.1%)實(shí)現(xiàn)完全緩解(complete response,CR),7個(gè)病灶(33.3%)實(shí)現(xiàn)PR,6個(gè)月的客觀緩解率達(dá)到90.5%(19/21)。另一項(xiàng)回顧性對(duì)照研究顯示,TACE抵抗后125I治療組的腫瘤客觀緩解率和生存時(shí)間均優(yōu)于繼續(xù)TACE治療組,而且兩組患者術(shù)后栓塞綜合征發(fā)生率并無明顯差異[45]。
HAIC是晚期HCC的一種治療方式,需要通過經(jīng)皮導(dǎo)管置入將化療藥灌注到肝動(dòng)脈。HAIC提供了更高的腫瘤內(nèi)化療藥物濃度,避免了首過效應(yīng),理論上可以產(chǎn)生更高的治療效果和更少的肝細(xì)胞損傷。JSH在2014年對(duì)TACE抵抗概念進(jìn)行了修訂,并建議出現(xiàn)TACE抵抗的HCC患者(即使仍處于中期階段)應(yīng)盡快將治療從TACE轉(zhuǎn)到索拉非尼或HAIC。其中,HAIC是出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或門靜脈主干栓塞的TACE抵抗患者的首選治療,而索拉非尼是出現(xiàn)門靜脈小分支栓塞的TACE抵抗患者的推薦藥物[7]。但最近2 項(xiàng)關(guān)于HAIC與索拉非尼的回顧性對(duì)照研究結(jié)果并沒有顯示HAIC在TACE抵抗患者治療中的優(yōu)勢(shì)[61-62]。此外,兩月一次的HAIC(bi-monthly HAIC,B-HAIC)方案被證明可以保護(hù)失代償期肝硬化患者的肝功能儲(chǔ)備[63]。對(duì)于TACE抵抗的晚期HCC患者,B-HAIC可能是有效的替代方案。
“TACE抵抗”在HCC患者中客觀存在,如何早期識(shí)別TACE抵抗和管理后續(xù)治療是目前研究的熱點(diǎn)。較大的腫瘤負(fù)荷、腫瘤雙葉浸潤(rùn)、腫瘤邊界不規(guī)則、血管強(qiáng)化模式Ⅲ或Ⅳ型和AFP升高等指標(biāo)與TACE抵抗相關(guān),這些臨床指標(biāo)評(píng)價(jià)方式簡(jiǎn)便且容易獲取。目前多種基于臨床指標(biāo)的TACE抵抗預(yù)測(cè)模型被建立,但并未在臨床上廣泛應(yīng)用,其預(yù)測(cè)性能有待進(jìn)一步驗(yàn)證。最近,部分研究探索了放射組學(xué)和基因組學(xué)在TACE抵抗中的應(yīng)用價(jià)值,其中放射組學(xué)是從影像圖片中挖掘高維數(shù)據(jù),旨在實(shí)現(xiàn)TACE抵抗精準(zhǔn)診斷,而基因組學(xué)研究生物遺傳信息,有助于TACE抵抗的機(jī)制探索。對(duì)于TACE抵抗的患者,索拉非尼被推薦為首選的替代方案。此外,幾項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果顯示ICI、DEB-TACE、B-TACE、SBRT、TARE、125I粒子放射治療及HAIC可以使得部分TACE抵抗患者獲益,是潛在的替代治療方案。但未來仍需更大樣本量的多中心研究來驗(yàn)證這些治療方案的確切療效和受益人群,為臨床醫(yī)師的治療決策提供更可靠的證據(jù)。