基于FAERS數(shù)據(jù)庫的聚乙二醇重組尿酸酶注射液不良事件信號挖掘研究

龔中潔　于佳　盧云　余謙　楊靜　梁江

【摘 要】目的：基于美國食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫，檢索并分析治療痛風(fēng)藥物聚乙二醇重組尿酸酶注射液（普瑞凱希，peglolicase）的不良事件信號，為臨床安全用藥提供參考。方法：以“peglolicase”為關(guān)鍵詞，檢索數(shù)據(jù)庫內(nèi)2018年第1季度至2022年第2季度該藥的不良事件報告，刪除重復(fù)項，用比例失衡法中的報告比值比法和比例報告比值法計算、評估并確立不良事件預(yù)警信號。結(jié)果：獲得以聚乙二醇重組尿酸酶為目標(biāo)藥物的不良事件有效報告數(shù)988起（來自569例患者），檢測篩選獲得有效信號119個，主要涉及13個系統(tǒng)器官分類，其中報告數(shù)位于前3位的為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)（87起，8.81%），血尿酸升高（66起，6.68%），痛風(fēng)治療反應(yīng)下降（66起，6.68%）。結(jié)論：聚乙二醇重組尿酸酶的不良事件主要集中在原發(fā)疾病癥狀及化驗值、各類檢查，建議臨床用藥時應(yīng)注意監(jiān)測患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)、腎功能異常等不良反應(yīng)，及時采取相應(yīng)措施。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)；聚乙二醇重組尿酸酶；尿酸；報告比值比法；比例失衡法；不良事件報告信號

Research on Signal Mining of Adverse Event Caused by Polyethylene Glycol Recombinant Uricase Injection Based on FAERS Database

GONG Zhong-jie，YU Jia，LU Yun，YU Qian，YANG Jing，LIANG Jiang

【ABSTRACT】Objective：Based on FAERS database，to search and analyze the adverse event signals of the gout treatment drug polyethylene glycol recombinant uratase injection，and to provide reference for clinical safe medication.Methods：Using "peglycase" as the keyword，search for adverse event reports of the drug from the first quarter of 2018 to the second quarter of 2022 in the database，and delete duplicates.Calculate，evaluate，and establish adverse event warning signals using the reporting odds ratio and the proportional reporting ratio in the proportional imbalance method.Results：A total of 988 effective reports of adverse events were obtained with polyethylene glycol recombinant uratase as the target drug（from 569 patients），and 119 effective signals were detected and screened，mainly involving 13 system organ classifications.Among them，the top three reported cases were recurrent gout（87 cases，8.81%），elevated blood uric acid（66 cases，6.68%），and poor therapeutic response of gout

（66 cases，6.68%）.Conclusion：The adverse events of polyethylene glycol recombinant uratase mainly focus on the symptoms and laboratory values of the primary disease，as well as various examinations.It is recommended to pay attention to monitoring the recurrence of gouty arthritis and abnormal renal function in patients during clinical medication，and take corresponding measures in a timely manner.

【Keywords】 gout;polyethylene glycol recombinant uratase;uric acid;reporting odds ratio;proportional imbalance;reporting signal of adverse event

聚乙二醇重組尿酸酶注射液（普瑞凱希，peglolicase）是一種尿酸特異性酶，可催化尿酸氧化為尿囊素，從而降低血清尿酸水平［1-2］，用于常規(guī)治療無效或常規(guī)治療無法耐受的成年痛風(fēng)患者。該藥自美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市以來，在歐美及亞太地區(qū)應(yīng)用后療效受到業(yè)界肯定，說明書提示不良反應(yīng)為痛風(fēng)發(fā)作、輸注反應(yīng)、惡心、挫傷或瘀斑、鼻咽炎、便秘、胸痛、過敏反應(yīng)和嘔吐［3-4］，禁忌證為葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者使用該藥可能加重溶血［5］。該藥新近被多個地區(qū)的痛風(fēng)指南列為難治性痛風(fēng)可選用的二線用藥。目前，我國僅在港澳地區(qū)應(yīng)用該藥?？紤]到近年來我國痛風(fēng)患者增多而可選藥物較少的現(xiàn)狀，該藥獲批全面進(jìn)入國內(nèi)臨床已經(jīng)提上日程，因此，確有必要提前關(guān)注其不良反應(yīng)以便指導(dǎo)未來安全用藥。筆者研究團(tuán)隊將通過挖掘美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）對普瑞凱希的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，為業(yè)界同行提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 以“peglolicase”為關(guān)鍵詞檢索美國FAERS數(shù)據(jù)庫中2018年第1季度至2022年第2季度共11個季度的關(guān)于普瑞凱希的不良反應(yīng)報告，包括患者信息（年齡、性別、地區(qū)），藥物使用信息（廠家、規(guī)格、劑量及合并用藥情況），不良事件名稱，結(jié)果與轉(zhuǎn)歸（死亡、住院治療、耐受等），報告來源（患者自身、主管醫(yī)生、藥劑師等），報告日期和原發(fā)疾病等內(nèi)容。使用通過openFDA應(yīng)用程序編程接口（API）檢索FAERS數(shù)據(jù)，獲取藥品不良事件（ADE）報告的病例年齡、性別、報告國家、報告來源等基本信息。FAERS數(shù)據(jù)庫中的ADE數(shù)據(jù)采用《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（medi-cal dictionary for regularly activities，MeDRA）載MedRA 2.1版，以首選語（preferred terms，PT）編碼。高位語（high level term，HLT），高位組語（high level group term，HLGT），系統(tǒng)／器官分類（systemorgan，SOC）編碼和語言漢化，采用MeDRA的SOC和PT對挖掘的信號進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘方法 采用比例失衡法中的報告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，具有較高的靈敏性和可信度。該方法以比例失衡法四格表為基礎(chǔ)，通過ROR與PRR公式及閾值表格計算ROR和PRR的數(shù)值［6］。如果目標(biāo)藥物與不良事件之間的頻次和信號強(qiáng)度均大于閾值，則稱為失衡，此時提示生成1個信號。計算得到的ROR值和PRR值越大，表示信號越強(qiáng)，提示目標(biāo)藥物越可能與目標(biāo)不良事件存在關(guān)聯(lián)。

2 結(jié) 果

2.1 不良事件報告病例基本特征 從美國FAERS數(shù)據(jù)庫中得到以普瑞凱希為目標(biāo)藥物的ADE共1344起，刪除重復(fù)項后為988起（來自569例患者），這些事件中149起來自女性患者，遠(yuǎn)少于男性（710起，71.86%）。988起在年齡分布上以18～79歲成人居多。ADE報告上報者以消費者為主，報告地域分布上以北美地區(qū)數(shù)量最多。具體報告情況見表1。對提取到的以普瑞凱希為目標(biāo)藥物的ADE，通過ROR法和PRR法進(jìn)行篩選，共得到有效信號132個，涉及23個SOC。其中報告數(shù)最多的為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)，共計87起占8.81%，血尿酸升高66起占6.68%，痛風(fēng)治療反應(yīng)下降66起占6.68%。具體見表2。

2.2 ADE信號系統(tǒng)器官分類 988起普瑞凱希相關(guān)ADE，采用比例失衡法（滿足ROR或PRR標(biāo)準(zhǔn)之一即可）篩選ADE陽性信號132個，排除6個無法判定的ADE（復(fù)蘇、酒精中毒、食物中毒、未進(jìn)行藥物監(jiān)測分析、藥物管理不當(dāng)、非特異反應(yīng)），合并同義信號后最終篩選出119個ADE陽性信號。按照MedRA進(jìn)行SOC，報道達(dá)到3例及以上，各種肌肉骨骼肌結(jié)締組織疾病、皮膚及皮下組織疾病、各類檢查的ADE最多；排名前３位的ADE均檢測出陽性信號。見表３。

2.3 ADE信號檢測情況 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)、血尿酸升高、輸液相關(guān)反應(yīng)、痛風(fēng)治療反應(yīng)下降在ADE中占比最大，為排行前4的信號；而緊隨其后的皮膚損害（蕁麻疹、瘙癢、皮疹等可疑過敏性損害）、背痛、胸痛在說明書不良反應(yīng)中也有提及。對比普瑞凱希說明書，發(fā)現(xiàn)有較多報告例數(shù)超過5個的ADE信號未在說明書中提及。其中報告數(shù)排序靠前的ADE包括血糖升高、存在藥物特異性抗體、呼吸困難、血壓升高或下降超過正常、意識喪失、多汗癥。從信號強(qiáng)度來看，信號最強(qiáng)的是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)，PRR值達(dá)

236.24，ROR 95%下界值286.85。而值得引起注意的是，呼吸困難雖然報告數(shù)為31例，位列第6，報告例數(shù)多，對生命質(zhì)量威脅度也比較高，臨床應(yīng)該警惕。新檢出的意識喪失、血糖升高、存在藥物特異性抗體也應(yīng)該注意觀察。新檢出的不良信號比較集中在心血管事件（如自覺心悸、血壓變化、胸痛、血栓），神經(jīng)系統(tǒng)（意識喪失、對刺激無反應(yīng)、自覺發(fā)熱及冷汗癥等感覺異常）2個方面，盡管病例報告不多，但仍值得警惕。

3 討 論

痛風(fēng)是一種嘌呤代謝異常的尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、腎臟引起的炎癥性疾病，不斷沉積的尿酸鹽結(jié)晶可造成關(guān)節(jié)畸形、骨質(zhì)破壞和腎臟損傷［7］。目前，本病的對癥處理是非甾體抗炎藥抗炎止痛，秋水仙堿減少白細(xì)胞趨化聚集，對因治療是別嘌醇、非布司他抑制尿酸合成或用苯溴馬隆促進(jìn)尿酸排泄，從而控制尿酸穩(wěn)定達(dá)標(biāo)，使沉積的尿酸鹽慢慢溶解、排泄［8］，痛風(fēng)石逐步減小，骨質(zhì)破壞減緩；此治療過程緩慢，難以滿足患者較快消除多發(fā)痛風(fēng)石的愿望。普瑞凱希是一種促進(jìn)尿酸快速溶解的制劑［9］，自上市以來在北美地區(qū)獲得了肯定的療效；快速促進(jìn)尿酸鹽結(jié)晶的過程中易導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作是所有降尿酸藥物常見的不良反應(yīng)，普瑞凱希同樣難以避免；同時，靜脈輸液制劑也并存輸液反應(yīng)，價格較貴也制約其推廣使用。隨著亞太地區(qū)痛風(fēng)患者的增多和低齡化，該藥的需求也在增多。近期該藥也被歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟作為二、三線推薦藥物寫入指南備選用于難治性痛風(fēng)患者，我國港澳地區(qū)已經(jīng)有患者使用，有望在我國全面引進(jìn)該藥。美國FAERS數(shù)據(jù)庫已經(jīng)積累了近年來該藥使用中的不良反應(yīng)報道，確有必要對其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，發(fā)現(xiàn)不良事件預(yù)警信號，了解不良反應(yīng)的累及器官組織和嚴(yán)重程度，增加未來對該藥的安全認(rèn)識和不良反應(yīng)應(yīng)對措施，以確保使用該藥患者的安全。

FARES數(shù)據(jù)庫是目前公認(rèn)較為完備的開放性藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，在保障患者個人隱私不泄露的前提下為各國醫(yī)學(xué)專家提供了2004年至2022年2季度（截至2022年6月30號）的開放海量數(shù)據(jù)資料［10］。但數(shù)據(jù)的清洗、特定格式的查詢解讀較為繁瑣，因此，各國不同醫(yī)學(xué)組織也開發(fā)了鏈接FAERS數(shù)據(jù)庫的在線分析網(wǎng)站。如部分資源一站式獲取分析數(shù)據(jù)但收費較貴的FDAable，免費開放且直接連接FDA官網(wǎng)的OPenVigil_FDA，且為官方所承認(rèn)，是近期很多藥物預(yù)警信號文獻(xiàn)采用的挖掘與信息工具，可以自動用目前公認(rèn)的ROR、PRR篩選預(yù)警信號，導(dǎo)出文件［11］。國內(nèi)藥智網(wǎng)（企業(yè)版）也可查詢部分FAERS數(shù)據(jù)源且為全中文，但更新相對滯后，且由于格式、算法、文字翻譯不同，略微少于FAERS。因此，本研究主要用對接FAERS的OPenVigil_FDA2.1版本，在線工具查詢FAERS數(shù)據(jù)庫，搜集并篩選2018年1月至2022年6月30日的普瑞凱希的不良事件。最終查到來自569例患者的988起不良事件，整理出119個預(yù)警信號。目前發(fā)現(xiàn)，ADE信號主要和說明書一致，尤其痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)、痛風(fēng)治療反應(yīng)下降、血尿酸升高報道最多，與降尿酸藥的初期使用不良反應(yīng)相同。而靜脈輸注時輸液反應(yīng)報道也居于前列，這也是部分醫(yī)學(xué)家主張使用前注意抗炎，必要時使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防輸液反應(yīng)的原因［12］，但這尚存在爭議。此外，皮疹、潮紅、瘙癢多種皮膚損害也比較多，與口唇腫脹等聯(lián)系起來考慮過敏反應(yīng)的可能性大；而部分患者注射該藥后出現(xiàn)藥物相關(guān)特異性抗體，可能也是導(dǎo)致不良反應(yīng)以及療效下降的證據(jù)，但尚待研究。在說明書未報道方面，心、肺、神經(jīng)、腎4個重要器官的反應(yīng)時有發(fā)生，尤其輸注過程中心率、血壓波動較大，也有并發(fā)呼吸困難、氣緊、胸痛者，誘發(fā)心衰、心梗的病例在老年患者中增多，因此，心肺功能的評估與監(jiān)測在用藥前后應(yīng)該重視。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)了血糖異常、自覺發(fā)熱、冷汗癥、意識模糊、感染等說明書沒有提及的一些預(yù)警信號，盡管報告案例相對少，也提示要重視患者罕見不良反應(yīng)癥狀的發(fā)生，提前做好應(yīng)對和救治預(yù)案。

本研究還存在一些局限，由于中國僅在港澳地區(qū)使用該藥，數(shù)據(jù)庫報道仍是以北美大陸人群為主，白種人占70%以上，ADE在不同人種之間的分布并不好評估。填報上傳不良反應(yīng)的報告者以消費者為主，醫(yī)生、藥師填報較少，可能該藥實際不良反應(yīng)發(fā)生率并不高，沒有引起專業(yè)人員重視，藥品使用者對部分不良反應(yīng)和該藥的關(guān)聯(lián)性認(rèn)識可能有偏差，填報信息遺漏比較多，值得引以為戒。其次，2018年至今的數(shù)據(jù)仍較少。如果藥智網(wǎng)、vigil2.1、OPENFDA三個網(wǎng)站工具有兼容性，或者FAERS采取更友好的檢索查閱界面，為患者信息保密的同時給科研工作者更方便查閱的界面或文件格式，消除2014年以前與以后文件數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換格式的壁壘，可能可以去偽存真，對比參考得到更準(zhǔn)確的信息，減少數(shù)據(jù)流失對預(yù)警信號挖掘和評估的影響。盡管通過統(tǒng)計方法根據(jù)既往ADE報道數(shù)據(jù)提取出較強(qiáng)的預(yù)警信號，但并不意味著就能一定規(guī)避臨床風(fēng)險。真實世界回顧性病例分析、前瞻性的隨機(jī)對照大樣本研究對于不良反應(yīng)的證據(jù)支持力度仍然不可或缺。

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收稿日期：2023-04-26；修回日期：2023-05-27

基金項目：貴州省“十四五”中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥重點學(xué)科建設(shè)規(guī)劃項目〔QZYYZDXK（PY）-2021-04〕

作者單位：1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550000

通信作者：梁江 貴州省貴陽市寶山北路71號，truekingboy-999@163.com