深部腦電刺激后帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善與黑質(zhì)紋狀體不同亞區(qū)的相關(guān)性

王 靜,吳 平,張慧瑋,鮑偉奇,魯佳熒,琚紫昭,管一暉,葛璟潔,左傳濤

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)/PET中心,上海 200235)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直及靜止性震顫為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,與黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退化及功能異常密切相關(guān)[1-2]。靶向丘腦底核(subthalamic nucleus, STN)深部腦電刺激(deep brain stimulation, DBS)可影響黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)通路,為當(dāng)前改善PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀的有效手段[3-5]。作為非侵入性影像技術(shù),多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dopamine transporter, DAT)PET腦顯像可用于觀測(cè)腦多巴胺能神經(jīng)元密度及功能,現(xiàn)已廣泛用于評(píng)估PD多巴胺神經(jīng)通路異?；顒?dòng)[6-8]。本研究采用DAT PET觀察STN-DBS后PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀改善與黑質(zhì)紋狀體不同亞區(qū)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年5月—2022年10月6例于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院接受STN-DBS治療的PD患者,男3例、女3例,年齡56～69歲,平均(61.5±5.09)歲;PD病程5.75～10.75年,中位病程9.25年;均為右側(cè)起病;運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)為姿勢(shì)不穩(wěn)伴跌倒5例、凍結(jié)步態(tài)4例、四肢肌張力增高5例、肢體靜止性震顫5例、上肢姿勢(shì)性震顫2例。納入標(biāo)準(zhǔn):①于STN-DBS前及其后7個(gè)月接受PD統(tǒng)一評(píng)分量表第Ⅲ部分(unified Parkinson’s disease rating scale part Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)及Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)評(píng)估和11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)DAT PET腦顯像;②STN-DBS后運(yùn)動(dòng)癥狀改善。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征;②腦部外傷、卒中或手術(shù)史;③嚴(yán)重抑郁、焦慮等精神疾病史。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2022)臨審第(031)號(hào)];檢查前患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Biograph 64 HD PET/CT掃描儀行顱腦掃描。參考文獻(xiàn)[9]方法制備放射化學(xué)純度>95%的11C-CFT。經(jīng)靜脈注射370 MBq11C-CFT后,囑患者于安靜、避光環(huán)境中休息60 min后仰臥于掃描床;先行頭顱CT掃描,管電壓120 kV,管電流300 mA,層厚3.0～5.0 mm,掃描時(shí)間18～30 s;再以三維模式采集PET圖像,采集時(shí)間15～20 min;對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正及迭代重建,獲得軸位、冠狀位及矢狀位PET/CT圖像。

1.3 圖像處理 于MATLAB R18a(Mathworks)平臺(tái)采用SPM12(Wellcome認(rèn)知神經(jīng)研究所)Normalize模塊處理圖像。將PET圖像標(biāo)準(zhǔn)化至11C-CFT PET模板后,以半高寬8 mm×8 mm×8 mm對(duì)圖像進(jìn)行平滑處理,之后軟件自動(dòng)于雙側(cè)尾狀核、殼核前部、殼核后部及黑質(zhì)勾畫(huà)ROI(圖1),獲得各ROI內(nèi)平均放射性計(jì)數(shù)。

1.4 觀察指標(biāo) 計(jì)算運(yùn)動(dòng)癥狀改善值:運(yùn)動(dòng)癥狀改善值=STN-DBS前UPDRS-Ⅲ評(píng)分-STN-DBS后UPDRS-Ⅲ評(píng)分。以小腦為參考,計(jì)算雙側(cè)尾狀核、殼核前部、殼核后部及黑質(zhì)DAT攝取及DAT攝取改善率:DAT攝取值=(各部位平均放射性計(jì)數(shù)/小腦放射性計(jì)數(shù))-1;DAT攝取改善率=(STN-DBS后平均放射性計(jì)數(shù)-STN-DBS前平均放射性計(jì)數(shù))/STN-DBS前平均放射性計(jì)數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,行配對(duì)t檢驗(yàn)。選擇STN-DBS后7個(gè)月DAT攝取顯著高于治療前腦區(qū),采用Spearman相關(guān)分析觀察運(yùn)動(dòng)癥狀改善值與STN-DBS前DAT攝取及STN-DBS后DAT攝取改善率的相關(guān)性:|r|≥0.8為高度相關(guān),0.5≤|r|<0.8為中度相關(guān),0.3≤|r|<0.5為低度相關(guān),0<|r|<0.3為弱相關(guān)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

STN-DBS前與后7個(gè)月,PD患者UPDRS-Ⅲ評(píng)分及H-Y分級(jí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見(jiàn)表1。

表1 6例PD患者接受STN-DBS前、后UPDRS-Ⅲ評(píng)分及H-Y分級(jí)比較

STN-DBS后7個(gè)月,雙側(cè)殼核后部部分區(qū)域及起病側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取高于、而雙側(cè)尾狀核及殼核前部部分區(qū)域DAT攝取低于治療前(P均<0.01),見(jiàn)表2及圖2。

表2 6例PD患者接受STN-DBS前、后黑質(zhì)紋狀體不同亞區(qū)DAT平均攝取計(jì)數(shù)

圖2 STN-DBS前與后7個(gè)月DAT攝取存在顯著差異腦區(qū) (色帶代表t值;黃色及紅色代表DAT攝取增加,藍(lán)色代表DAT攝取降低)

PD患者STN-DBS前起病對(duì)側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取與治療后運(yùn)動(dòng)癥狀改善值呈高度負(fù)相關(guān)(r=-1.0,P<0.05),見(jiàn)圖3;雙側(cè)殼核后部及起病側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取、雙側(cè)殼核后部及雙側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取改善率與運(yùn)動(dòng)癥狀改善值均無(wú)明顯相關(guān)(P均>0.05)。

圖3 STN-DBS前起病對(duì)側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取與運(yùn)動(dòng)癥狀改善值的相關(guān)性

3 討論

腦基底節(jié)由紋狀體(殼核與尾狀核)、蒼白球、STN及黑質(zhì)等構(gòu)成。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元可經(jīng)黑質(zhì)-紋狀體通路將多巴胺輸送至紋狀體而參與運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)[10]。PD患者黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元退化,臨床可出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直、靜止性震顫及步態(tài)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀,且隨疾病進(jìn)展逐漸加重、藥物治療效果逐漸減退[11]。DBS具有微創(chuàng)、安全及可調(diào)控等優(yōu)勢(shì),為目前改善PD運(yùn)動(dòng)癥狀的主要方法。既往研究[12]結(jié)果表明,STN-DBS后PD患者殼核、蒼白球、尾狀核、丘腦、小腦、腦橋及嗅覺(jué)區(qū)攝取18F-FDG均增加。本研究針對(duì)黑質(zhì)紋狀體不同亞區(qū)進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示,盡管PD患者STN-DBS后雙側(cè)殼核后部DAT平均攝取降低,但部分區(qū)域攝取顯著增加,原因可能在于刺激STN使部分區(qū)域多巴胺釋放明顯增加、信號(hào)傳遞改善、促進(jìn)紋狀體功能恢復(fù),進(jìn)而改善運(yùn)動(dòng)癥狀。

STN與多巴胺系統(tǒng)具有重要聯(lián)系,是興奮性谷氨酸傳遞至黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的主要來(lái)源核團(tuán)[10]。動(dòng)物研究[13]結(jié)果顯示,高頻刺激STN可提高黑質(zhì)致密部神經(jīng)元放電活動(dòng)、誘導(dǎo)紋狀體外釋放多巴胺。本研究發(fā)現(xiàn)PD患者經(jīng)STN-DBS干預(yù)后,殼核后部部分區(qū)域及起病側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取顯著高于STN-DBS前,提示STN-黑質(zhì)通路可直接和/或間接與黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元相互作用,DBS激活紋狀體及丘腦-黑質(zhì)系統(tǒng)中的多巴胺神經(jīng)元經(jīng)使其增加釋放、促進(jìn)黑質(zhì)功能恢復(fù),在一定程度上改善運(yùn)動(dòng)癥狀[13]。本研究并發(fā)現(xiàn)STN-DBS前起病對(duì)側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取與運(yùn)動(dòng)改善呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-1.0,P<0.05),或可為STN-DBS前預(yù)估療效提供幫助。

LOKKEGAARD等[14]報(bào)道,STN-DBS后PD患者存在黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元丟失現(xiàn)象, 使N-氟丙基-2b-甲酯基-3b-(4-123I-碘苯基)降托烷[N-vfluoro-propyl-2b-carbomethoxy-3b-(4-123I-iodophenyl)nortropane,123I-FP-CIT]與紋狀體的特異性結(jié)合率降低10.3%。本組PD患者STN-DBS后雙側(cè)尾狀核DAT攝取顯著低于治療前,考慮與PD進(jìn)展導(dǎo)致尾狀核攝取進(jìn)行性降低或DBS引發(fā)尾狀核抑制有關(guān)[15]。

綜上所述,STN-DBS后PD患者雙側(cè)殼核后部部分區(qū)域及起病側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取增高,且治療前起病對(duì)側(cè)黑質(zhì)致密部DAT攝取與STN-DBS后運(yùn)動(dòng)癥狀改善值呈高度負(fù)相關(guān)。但本研究樣本量過(guò)小、隨訪時(shí)間短,僅為初步觀察,有待擴(kuò)大樣本量、持續(xù)隨訪后進(jìn)一步分析。