基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)探討中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝用藥規(guī)律

張順宵，秦利，黃珊，楊超茅，張晟，張妍，陳月，孫明瑜

1. 上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 201999

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092

3. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院，上海 200336

4. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203

5. 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203

6. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是除外酒精和其他明確肝損傷因素所致的臨床病理綜合征[1]。NAFLD 的發(fā)病機(jī)制是多因素的，NAFLD 代表一系列與肝臟脂肪相關(guān)的疾病，從肝臟脂肪變性開始，發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化[2]。隨著肝纖維化嚴(yán)重程度的增加，肝細(xì)胞癌的風(fēng)險也顯著增加。然而，目前尚無批準(zhǔn)用于NAFLD 的有效治療藥物。因此，探尋包括中醫(yī)藥措施在內(nèi)的治療NAFLD 的方法是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。

非酒精性脂肪性肝病在中醫(yī)古籍并無相應(yīng)的病名，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有類似癥狀的記錄，“肝壅者，兩脅痛”。臨床常見腹悶脹滿、脅肋部憋脹疼痛不適、口苦，舌紫暗、或可見齒痕，苔黏膩，脈弦?！笆晃濉眹抑嗅t(yī)藥管理局中醫(yī)肝病協(xié)作組將NAFLD 的中醫(yī)病名確定為肝癖。2009 年發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見》[3]將NAFLD的病名定為肝癖、脅痛、積聚范疇。

健康信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫作為真實(shí)世界研究的主要數(shù)據(jù)來源，其特點(diǎn)是客觀、真實(shí)、維度廣，本研究擬從真實(shí)世界出發(fā)，選取2019 年1 月—2022 年7 月期間在上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診患者445 例，處方1 073 張，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，分析治療NAFLD 的中草藥使用規(guī)律及特征，以期對中醫(yī)臨床治療NAFLD 提供依據(jù)，具有重要的社會應(yīng)用價值和經(jīng)濟(jì)效益。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[4]制定的NAFLD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；以中藥治療為主，基本信息、診斷、處方完整；病歷信息及化驗(yàn)結(jié)果提示好轉(zhuǎn)的患者；治療時間超過1 個月且至少復(fù)診1 次；同一患者取其藥味數(shù)最多的一次處方納入統(tǒng)計(jì)；肝功能異常：血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞50 U/L、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）＞60 U/L；血脂異常：甘油三酯（TG）＞1.70 mmol/L；治療后，肝功能指標(biāo)（ALT 或GGT）較前下降10%，則納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)單純使用中成藥或西藥者，病歷資料不完整；合并嚴(yán)重的其他疾病的患者。

1.3 一般資料選取2019 年1 月—2022 年7 月上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診使用中藥治療的NAFLD 患者，數(shù)據(jù)來源為“健康信息系統(tǒng)”。參考《國際疾病分類（ICD-10）應(yīng)用指導(dǎo)手冊》[5]中的內(nèi)容，診斷代碼為E76.000，診斷名為脂肪肝；同時參考《中醫(yī)病證分類與代碼：GB/T 15657-2021》中的有關(guān)內(nèi)容，診斷代碼為A04.02.06，診斷名為肝癖。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫采集NAFLD 患者的性別、年齡、就診時間、中西醫(yī)診斷名等診療信息建立Excel數(shù)據(jù)庫。根據(jù)《中華人民共和國藥典（2020 年版）》[6]中的有關(guān)內(nèi)容，對藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。高頻藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效等根據(jù)《中藥學(xué)》[7]進(jìn)行歸類標(biāo)注。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel 2017 軟件統(tǒng)計(jì)錄入處方及所有藥物的四氣、五味、歸經(jīng)、功效數(shù)據(jù)，建立Excel 數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用R 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行結(jié)果描述及數(shù)據(jù)分析。使用R4.2.1、R studio 軟件對處方中藥的頻次、四氣、五味、歸經(jīng)、功效頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并使用的plot 函數(shù)對頻次結(jié)果進(jìn)行可視化。使用arules 包的Apriori 算法對處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。基于gower算法對組方高頻藥物的二分類變量進(jìn)行距離校正，使用hclust 函數(shù)ward.D2 算法根據(jù)相異性指數(shù)對高頻藥物進(jìn)行分層分類，用輪廓系數(shù)法判定最佳聚類數(shù)目。fviz_dend 函數(shù)進(jìn)行聚類圖的可視化?；颊呋?yàn)結(jié)果采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用配對t檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。所有結(jié)果均以P＜0.05 為標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究最終納入病案140 例，其中男84 例（60%），女性56 例（40%）。納入病案的患者治療前后的肝功能及血脂情況，見表1。

表1 治療前后谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、ALT、GGT、TG、TC 比較[M（P25，P75）]

2.2 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析在140 首方劑信息中，涉及中藥265 種，合計(jì)頻次為2 438 次，將15 味高頻藥物（頻次≥37）納入分析，使用頻數(shù)排名前5 位的中藥分別是柴胡（69 次）、茯苓（56 次）、黃芩（53 次）、郁金（52 次）、丹參（51 次），見圖1。

圖1 藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析（頻次≥37）

2.3 高頻藥物功效統(tǒng)計(jì)分析在140 條方劑中使用頻數(shù)前5 類的中藥類別分別是補(bǔ)虛藥（503 次，占20.63%）、利水滲濕藥（344 次，占14.11%）、清熱藥（329 次，占13.49%）、活血化瘀藥（292 次，占11.98%）、理氣藥（164 次，占6.73%），見圖2。

圖2 高頻藥物功效分類情況

2.4 高頻藥物性味統(tǒng)計(jì)分析依據(jù)《中藥學(xué)》和《中華人民共和國藥典（2020 年版）》分類標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析15 味高頻藥物的藥性藥味，累計(jì)出現(xiàn)3 944 次藥味，其中苦（1154 次，占29.26%）、甘（1119 次，占28.37%）、辛（895 次，占22.69%）藥味最為常見；再將中藥的四氣按照使用頻率由高到低進(jìn)行排列，其中藥性溫（588 次，占24.12%）、藥性平（527 次，占21.62%）、藥性微寒（503 次，占20.63%）使用頻次較多，見圖3。

圖3 高頻藥物藥味、藥性歸納統(tǒng)計(jì)

2.5 高頻藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析依據(jù)《中藥學(xué)》和《中華人民共和國藥典（2020 年版）》分類標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析15 味高頻藥物的歸經(jīng)，其中肝經(jīng)（1 294 次，占19.31%）、脾經(jīng)（1 122 次，16.74%）、肺經(jīng)（1 090 次，16.27%）、胃經(jīng)（857 次，12.79%）最常見，見圖4。

圖4 高頻藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析

2.6 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析對高頻藥物（使用頻次≥37）采用R 統(tǒng)計(jì)軟件的arules 包的Apriori 算法對處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。按照預(yù)定義角色，設(shè)置最低支持度20%，最小置信度50%，對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2、圖5。藥物之間網(wǎng)絡(luò)圖以degree 為節(jié)點(diǎn)，圖邊的深淺為藥對的權(quán)重，用ggraph 包進(jìn)行可視化，見圖6。

圖5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖6 高頻藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖

表2 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 中藥聚類分析本研究設(shè)定聚類數(shù)目為3～10 類，其中5 類的輪廓系數(shù)為最高，為0.313 128 7，故將中藥聚為5 類。采用R 統(tǒng)計(jì)軟件中fviz-dend 函數(shù)進(jìn)行聚類圖的可視化，見圖7。共出現(xiàn)26 種常見中藥，通過系統(tǒng)聚類方法分析，結(jié)合臨床進(jìn)行用藥分類，并對其分析，見表3。

圖7 藥物聚類分析圖

表3 聚類方藥物組成

3 討論

在我國，NAFLD 已經(jīng)成為最常見的慢性肝病，對公共衛(wèi)生的威脅日益增加?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無直接干預(yù)的特效藥物和治療手段，中醫(yī)藥對防治脂肪肝積累了非常充足的臨床經(jīng)驗(yàn)，存在獨(dú)特的優(yōu)勢。

從圖1 可見，治療NAFLD 使用頻數(shù)最高的中藥為柴胡。柴胡和解表里，疏肝，升陽，歸肝膽經(jīng)，調(diào)暢氣機(jī)助肝之疏泄進(jìn)而助脾胃傳化水谷精氣?，F(xiàn)代藥理研究表明，其主要活性成分有皂苷類、黃酮類、揮發(fā)油類、多糖類、香豆素類等，具有保護(hù)肝臟、抗纖維化、抗炎、抗氧化、抗病毒等作用[8]。目前臨床上柴胡常與其他藥物配伍，治療肝臟疾病，如柴胡疏肝散、小柴胡湯等[9-11]。

研究發(fā)現(xiàn)，其中涉及藥物的種類共14 種，居前5 位的藥物種類分別是補(bǔ)虛藥＞利水滲濕藥＞清熱藥＞活血化瘀藥＞理氣藥。提示NAFLD 病機(jī)較為復(fù)雜，其治法主要為扶正、祛濕、清熱、理氣、活血。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為NAFLD 可因飲食、勞逸、情志、稟賦不足及虛勞等因素誘發(fā)，以痰、濕、瘀為主要病理因素?！镀⑽刚摗吩疲骸鞍俨〗杂善⑽杆ザ??！睆堝a純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》主張：“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，以聽肝木之自理?！惫什∥粋?cè)重點(diǎn)在肝，脾氣虛為其本虛部分，痰濕交阻為其標(biāo)實(shí)部分，病性屬本虛標(biāo)實(shí)證。腎藏精，為先天之本，主持和調(diào)節(jié)人體津液代謝。若腎精不足，則脾失健運(yùn)，后天不能滋養(yǎng)先天，久則元?dú)馓撍ビ绊懜纹⒐δ苁д{(diào)，無法相互滋養(yǎng)，氣血運(yùn)化失常致痰濁、瘀血阻滯而引發(fā)本病。本病初期多為實(shí)證，后期可轉(zhuǎn)化為虛證或虛實(shí)夾雜證，故治療應(yīng)重視求本，補(bǔ)腎益精、健脾養(yǎng)陰，扶固正氣，補(bǔ)先后天之本而提高機(jī)體功能。縱觀藥物功效統(tǒng)計(jì)結(jié)果，可得出治療本病的基本原則是疏肝健脾、化痰祛濕、活血化瘀、清熱解毒。同時針對NAFLD 痰濕瘀的病理特點(diǎn)，臨床辨證治療時要抓住疾病的主次虛實(shí)，方能獲得更好的療效。

藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療NAFLD 所用中藥以溫、平、微寒為主，藥性較平和。藥味以苦、甘、辛味為主?？?，能泄、能燥，有清熱燥濕、泄熱降濁之效，《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿。”肥甘太過則壅滯中焦，濕濁內(nèi)蘊(yùn)不化生熱，壅滯于肝膽，肝膽失疏、痹阻于肝絡(luò)而發(fā)為本病，苦味藥多用于濕熱蘊(yùn)結(jié)，濕濁內(nèi)停者；甘，能補(bǔ)，能和，能緩，補(bǔ)虛健脾，補(bǔ)腎養(yǎng)陰，本病本質(zhì)為虛，包括脾虛，腎虛，甘味藥多用于脾胃腎虛弱者。辛能散、能行，有發(fā)散、行氣、行血等作用，具有活血化瘀、理氣化痰功效，“百病多由痰作祟，痰瘀清，則百病消”，故辛味藥多用于痰瘀互結(jié)、瘀血阻滯者。故治療NAFLD 主要以辛溫、苦寒、甘平為主，達(dá)到疏肝行氣、清熱燥濕、平補(bǔ)中焦的作用。歸經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)以肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，肺經(jīng)、胃經(jīng)為次。NAFLD 病位在肝，與脾、肺、腎三臟關(guān)系密切，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)。肝失疏泄、脾失健運(yùn)，肺失通調(diào)，腎失蒸化，導(dǎo)致痰濕食內(nèi)停、瘀血內(nèi)阻，氣、血、痰、濕、瘀互結(jié)于肝臟，肝絡(luò)閉阻不通而發(fā)為此病是本病的主要病機(jī)。因此臨床上在兼顧主臟的同時，還要兼顧臟腑之間相互協(xié)調(diào)的作用。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，支持度最高的是柴胡-郁金、茯苓-白術(shù)。柴胡-郁金是疏肝解郁治則治法中的代表性藥對。柴胡可和解退熱、疏肝解郁、升陽舉陷。郁金可活血止痛、行氣解郁、利膽退黃。二者合用可增強(qiáng)疏肝行氣之功，為臨床治療NAFLD 的常用藥對。茯苓具有利水滲濕、健脾安神的作用。其有效成分具有防止肝細(xì)胞壞死、保肝、鎮(zhèn)靜等功效。有研究表明其可以防止肝細(xì)胞壞死，從而保護(hù)肝細(xì)胞，對非酒精性脂肪性肝病具有良好的治療作用[12-14]。白術(shù)具有補(bǔ)氣健脾、燥濕利水、固表止汗等作用?！侗静輩R言》曰：“白術(shù)，乃扶植脾胃，散濕除痹，消食除痞之要藥。脾虛不健，術(shù)能補(bǔ)之；胃虛不納，術(shù)能助之。”現(xiàn)代研究表明，其提取物顯著減少肝細(xì)胞脂肪變性、空泡樣變及炎癥浸潤程度的作用，從而發(fā)揮治療NAFLD 的作用[15-16]。二者為健脾利濕的經(jīng)典藥對，補(bǔ)脾土以除濕，利水道以去滯，共奏治病求本之功。置信度排列前三的藥物組合為地耳草-矮地茶、枳殼-柴胡、莪術(shù)-柴胡。柴胡多次出現(xiàn)，反映出其實(shí)治療NAFLD 的核心藥物，與頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果吻合。地耳草主治利濕退黃、清熱解毒、活血消腫，矮地茶化痰止咳，清利濕熱，活血化瘀。兩藥相輔相成，增強(qiáng)清熱利濕退黃之效，為治療NAFLD 的常用配伍。

通過聚類分析共得到5 大類，類1 為柴胡、虎杖、厚樸、大黃、五味子、垂盆草、郁金、赤芍、枳殼、莪術(shù)、木香、連錢草、矮地茶、地耳草。此為疏肝利膽湯加減，具有疏肝行氣，化瘀消積之效。高慶東[17]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝利膽湯對非酒精性單純性脂肪肝治療效果顯著。此方強(qiáng)調(diào)疏利肝臟氣機(jī)，疏導(dǎo)水液運(yùn)行，疏通瘀濁為主，主要體現(xiàn)了治療邪實(shí)的目的。類2 為茯苓、白術(shù)。茯苓專入脾經(jīng)，健脾利濕，白術(shù)專入脾經(jīng)，益氣健脾，兩者共奏健脾益氣利濕之效。類3 為當(dāng)歸、甘草、白芍、黃芩、茵陳。此方柔肝健脾為主，茵陳清肝膽濕熱而利小便，使?jié)駸嶂皬男”愠?，黃芩清熱燥濕，五味藥共用使木臟得以條達(dá)，痰瘀得以消散，體現(xiàn)了祛邪當(dāng)不忘扶正，祛邪不傷正的治病特點(diǎn)；類4 為丹參、山楂。丹參，黃元御《玉楸藥解》謂其：“味甘，氣平，入足厥陰肝經(jīng)。行血破瘀，通經(jīng)止痛?！庇艚?，《本草新編》曰：“郁金，血家要藥，能開郁通滯氣”。兩者主治活血化瘀，一溫一寒兩藥合用，使祛瘀排濁之力倍增，相輔而行治療NAFLD。研究亦發(fā)現(xiàn)山楂黃銅和丹酚酸B 聯(lián)用能減少肝細(xì)胞凋亡[18]，改善肝功能，從而防治NAFLD。類5 為黃芪、半夏、陳皮。方中黃芪，《本草匯言》曰：“補(bǔ)肺健脾，實(shí)衛(wèi)斂汗?！币虼吮粴v代醫(yī)家推為黃芪衛(wèi)補(bǔ)中益氣要藥?，F(xiàn)代藥理研究顯示黃芪具有抑制脂質(zhì)合成、緩解胰島素抵抗，抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)免疫功能等有效果，故此對NAFLD 患者具有較好效果[19]。半夏燥濕化痰，散結(jié)以除痞滿，痰濕內(nèi)生阻滯氣機(jī)，臣以陳皮，理氣健脾，氣行則痰消。臨床治療上既要注重痰濁之標(biāo)，更要注重生成痰濁之源，故應(yīng)健運(yùn)脾胃，補(bǔ)益肝腎。由聚類分析可知在用藥上多以補(bǔ)虛藥、利水滲濕、活血化瘀為主，提示出“肝臟宜補(bǔ)不宜伐”，故在臨床上需要根據(jù)每位患者不同體質(zhì)、病程等辨證論治治療。在予以中藥治療同時，合理飲食及運(yùn)動的干預(yù)也能一定程度的改善肝臟的脂肪沉積[20]，故需要給予患者個性化的綜合管理。

綜上，NAFLD 病機(jī)復(fù)雜，虛實(shí)夾雜，病位在肝，多累及脾、肺、腎等臟腑，均是圍繞痰、濕、瘀互結(jié)，困阻肝臟這一主要病機(jī)而成的，此次分析得出治療NAFLD 多采用補(bǔ)虛藥、利水滲濕、活血化瘀、清熱藥，其核心藥物為柴胡、茯苓、黃芩、郁金、丹參，體現(xiàn)了活血化瘀、化痰祛濕、疏肝健脾、清熱解毒的治療原則，使利濕不傷陰、活血不耗血，共奏痰化瘀散濁泄之效。

本研究通過挖掘并整理上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診治療NAFLD 的中醫(yī)臨床用藥，此次只選擇了單中心研究，故樣本量較為有限，未來可以進(jìn)行多中心研究擴(kuò)大樣本含量加以驗(yàn)證。此類數(shù)據(jù)挖掘不但有助于中醫(yī)醫(yī)生在臨床上的辨證論治、遣方用藥，也為中醫(yī)的科研提供了良好的切入點(diǎn)。