陳 紅, 胡文彬,2
肝豆狀核變性(HLD)是一種罕見遺傳性疾病,與ATP7B 基因的突變有關,該疾病的特征是銅離子在體內沉積過多,主要累及基底節(jié)區(qū)[1,2]。當銅離子在大腦內沉積過多引起大腦高級中樞損害時,HLD患者尤其是腦型患者可以出現(xiàn)焦慮、抑郁等各種心理障礙及精神癥狀[3,4],但其發(fā)病機制復雜,至今仍未能完全明確。海馬位于大腦顳葉內側,與焦慮、抑郁的發(fā)生密切相關[5,6]。有研究證實腦型HLD 患者存在明顯海馬萎縮[7],但是,海馬體由多個亞區(qū)組成,各亞區(qū)損傷特點及其與臨床表現(xiàn)的關系還不清楚。MRI 是診斷HLD 的重要工具,所有腦型HLD 患者均可觀察到MRI 異常信號[8,9],無論是否存在神經系統(tǒng)癥狀,都可能發(fā)生腦部病變[10]。本研究應用T1像,分析HLD 患者與對照組之間的海馬亞區(qū)體積差異,評估HLD患者海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD評分的相關性。
1.1 一般資料 本研究納入安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所附屬醫(yī)院2022 年2 月-9 月HLD 患者45例,招募健康對照組30例。收集所有參與者的年齡、性別、身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)。
1.2 納入和排除標準 HLD 患者納入標準:(1)HLD 患者的診斷標準按照2003 年萊比錫國際會議制定的標準,總分均≥4[11];(2)自愿參加并簽署知情同意書。排除標準:(1)有嚴重精神障或其他嚴重疾患無法配合;(2)處于妊娠期或者是哺乳期的婦女;(3)其他原因無法進行頭部磁共振掃描。健康對照組為均無視力、語言、認知障礙;無精神病或精神疾病史的健康人。所述工作符合世界醫(yī)學協(xié)會(赫爾辛基宣言)的實驗倫理準則。本研究方案得到了中國合肥安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所附屬醫(yī)院倫理委員會的批準。
1.3 MRI 數(shù)據(jù)采集及海馬亞區(qū)體積計算 所有圖像在西門子掃描儀上獲得,設備序列號:179418。掃描參數(shù):重復時間(TR)=2 200 ms;回波時間(TE)=3.31 ms;翻轉角度=12;面內矩陣尺寸=240×240;切片=140;視野(FOV)=250 mm;體素大小=1 mm×1 mm×1 mm,無層間隙。切片厚度=1 mm。掃描時間3分44秒。
FreeSurfer 7.2(http://surfer. nmr. mgh. harvard.edu/)手動將海馬分割為頭、體、尾3 個亞區(qū),同時估算顱內總體積。
1.4 焦慮、抑郁評分 采用漢密爾頓焦慮(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評估HLD 患者焦慮情緒,總分≤7 分,無焦慮癥狀;>7 分,可能有焦慮;>14分,肯定有焦慮;>21分,肯定有明顯焦慮;>29分,可能為嚴重焦慮。采用漢密爾頓抑郁(Hamilton Depression Scale,HAMD)評估HLD 患者抑郁情緒,輕度抑郁:HAMD17 項評分>7 分,≤17 分;中度抑郁:HAMD17 項評分>17 分,≤24 分;重度抑郁:HAMD17項評分>24分。
1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0 進行統(tǒng)計學分析,符合正態(tài)分布的資料用(±s)表示,χ2檢驗分析性別,單因素方差分析檢驗組間年齡、BMI。協(xié)方差分析比較組間的海馬亞區(qū)體積(性別、年齡、BMI、顱內總體積作為協(xié)變量控制對結果的潛在影響)。配對t檢驗比較HLD 患者左右兩側海馬體積差異,偏相關分析(以性別、年齡、BMI 為控制變量)分析HLD 患者的海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD 評分之間的相關性。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。
2.1 HLD 患者及健康對照組的一般資料 累計納入HLD 患者45 例,健康對照組30 例,組間性別、年齡、BMI均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(見表1)。
表1 兩組參與者的一般資料
2.2 海馬亞區(qū)體積差異 與對照組相比,HLD患者雙側海馬頭、體、尾體積均縮小,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。除海馬體外,HLD 患者右側的海馬頭、海馬尾及海馬整體的體積都大于左側(P<0.05)(見表3)。
表2 組間左右兩側海馬亞區(qū)體積比較(±s)
表2 組間左右兩側海馬亞區(qū)體積比較(±s)
注:*P<0.05。
?
表3 HLD患者左右兩側海馬體積比較(±s)
表3 HLD患者左右兩側海馬體積比較(±s)
注:*P<0.05。
?
2.3 偏相關分析 左側海馬頭(r=-0.256,P=0.047)與HAMA 評分負相關;左側海馬頭(r=-0.267,P=0.037)、尾(r=-0.017,P=0.037),右側海馬頭(r=0.331,P=0.009)、體(r=-0.265,P=0.039),與HAMD評分負相關(見表4)。
表4 HLD患者左右兩側海馬亞區(qū)與焦慮、抑郁得分的相關性
肝豆狀核變性是位于人染色體13 q14.3 的P 型銅轉運ATP酶基因突變所致的常染色體隱性遺傳銅代謝障礙疾?。?2]。肝豆狀核變性患者體內的銅離子主要沉積在大腦基底節(jié)區(qū),以殼核和尾狀核頭部最常見,常伴有腦萎縮[13,14]。海馬位于大腦顳葉的內側面,是邊緣系統(tǒng)一部分,由多個亞區(qū)組成,與情緒調節(jié)密切相關。HLD 患者普遍存在焦慮、抑郁等精神障礙[15]。這些臨床表現(xiàn)與海馬體積的變化密不可分。本研究比較HLD患者與健康對照組之間的海馬亞區(qū)體積,明確HLD患者的海馬損傷特點,并分析了海馬亞區(qū)體積與HAMA、HAMD評分之間的相關性。
各亞區(qū)體積比較結果顯示,除海馬體外,HLD患者右側的海馬頭、海馬尾及海馬整體的體積都大于左側,可以認為在HLD疾病發(fā)展的過程中,海馬損傷主要集中在左側。HLD患者左右側海馬亞區(qū)都明顯萎縮,海馬雙側結構不對稱與大腦半球的不對稱有關[16],HLD患者雙側海馬亞區(qū)體積明顯萎縮可能與銅離子在大腦的沉積造成神經元纖維纏結有關[17]。
相關性研究結果顯示,HLD 患者左右兩側海馬都存在亞區(qū)與焦慮、抑郁評分呈負相關,海馬亞區(qū)體積縮小越厲害患者焦慮抑郁程度更嚴重。HLD患者左右兩側頭部體積與HAMA、HAMD 評分呈負相關。海馬通過杏仁核-海馬神經環(huán)路參與抑郁癥的發(fā)生[18]。研究證實,海馬頭部體積減少與抑郁的增加有關[19]。唐靜等[20]發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的大鼠海馬亞區(qū)的少突膠質細胞總數(shù)量降低。湯艷清[21]發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者的海馬與前額葉腦區(qū)的功能鏈接明顯降低。近年來,有學者發(fā)現(xiàn)海馬的功能及微觀結構都具有遺傳性[22]。及時發(fā)現(xiàn)海馬萎縮可以側面了解HLD 患者的神經功能損害程度,緩解焦慮、抑郁情緒,輔助臨床治療。電休克療法(ECT)可以增加海馬及海馬亞區(qū)的體積[23],HLD 的治療中是否也可以使用ECT,還需要進一步研究。
海馬體積萎縮在神經系統(tǒng)疾病中十分常見。阿爾茨海默病、癲癇、帕金森等多個神經系統(tǒng)疾病被證明存在海馬萎縮[24~28]。隨著MRI 技術的發(fā)展,基于海馬體積建立的機器學習模型被證實診斷阿爾茨海默病,預測記憶障礙[29,30]。這為本研究帶來啟示,海馬體積可能可以作為特定的神經影像學標記物輔助診斷神經系統(tǒng)疾病,在后續(xù)研究中將擴大樣本量進行分析。
綜上,本研究結果表明,HLD患者雙側海馬亞區(qū)存在嚴重萎縮,左側損傷更為明顯。HLD 患者的焦慮抑郁程度與海馬亞區(qū)體積密切相關。本研究為HLD的診斷與治療提供了新的思路與方法,同時,也存在一些不足,首先我們的結果應該得到更大樣本量的證實。其次,我們使用的是場強為1.5 T核磁共振成像,在未來的研究中可以使用清晰度更高的磁共振成像數(shù)據(jù)進行分析。
倫理學聲明:本研究方案經由安徽中醫(yī)藥大學神經病學研究所附屬醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會審批(批號2021倫字[09]號),患者均簽署知情同意書。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明:陳紅負責設計論文框架、起草論文及論文修改;胡文彬負責擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。