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    cAMP/PKA-pCREB 信號(hào)通路在早期康復(fù)訓(xùn)練改善腦卒中患者神經(jīng)功能中的作用

    2023-10-26 05:23:26孫小星顧玉玲陳文雅周徐周曉茂孫龔衛(wèi)
    分子診斷與治療雜志 2023年9期
    關(guān)鍵詞:組內(nèi)外周血氧化應(yīng)激

    孫小星 顧玉玲 陳文雅 周徐 周曉茂 孫龔衛(wèi)

    缺血性腦卒中是臨床常見的腦卒中類型,以腦組織缺血缺氧損害為基本病理生理特征,雖然通過介入、抗凝、溶栓等治療能夠恢復(fù)缺血腦組織的血流、減輕缺血缺氧損害,但因?yàn)椴糠帜X組織已經(jīng)發(fā)生不可逆損害、所以會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)功能缺損,諸如認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、語言功能障礙等[1-2]。隨著近些年缺血性腦卒中綜合治療手段的不斷發(fā)展,早期康復(fù)訓(xùn)練對(duì)缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的改善作用受到越來越多關(guān)注[3-4]。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)康復(fù)訓(xùn)練改善腦缺血大鼠神經(jīng)功能的作用與激活環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine mono-phosphat,cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)-磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(phosphorylated cAMP-response element binding protein,pCREB)信號(hào)通路 有關(guān)[5]。為深入認(rèn)識(shí)早期康復(fù)訓(xùn)練改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的分子生物學(xué)機(jī)制,本研究對(duì)cAMP/PKA-pCREB 信號(hào)通路在早期康復(fù)訓(xùn)練改善腦卒中患者神經(jīng)功能中的作用展開分析。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2019 年1 月到2022 年5 月期間江蘇南通第三人民醫(yī)院收治的缺血性腦卒中患者作為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn):①符合缺血性腦卒中的診斷[6];②發(fā)病后48 h 內(nèi)入院;③接受常規(guī)保守治療,抗凝、調(diào)脂、改善循環(huán)等;④住院期間進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。排除標(biāo)準(zhǔn):①生命體征不穩(wěn)定、合并意識(shí)障礙或其他無法配合康復(fù)訓(xùn)練的原因;②有腦卒中、腦外傷、腦腫瘤、脊髓損傷等病史;③合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病。共納入84 例患者,根據(jù)住院期間康復(fù)訓(xùn)練的開始時(shí)間不同分為觀察組(n=36)和對(duì)照組(n=48)。觀察組中男性22 例、女性14 例,年齡(53.38±6.32)歲,起病時(shí)間(29.32±5.23)h;對(duì)照組中男性28 例、女性20 例,年齡(51.94±5.88)歲,起病時(shí)間(28.85±4.85)h。兩組間一般資料的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2 干預(yù)方法

    觀察組患者進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練,康復(fù)訓(xùn)練的開始時(shí)間為抗凝、調(diào)脂、改善循環(huán)等缺血性腦卒中常規(guī)治療24 h 內(nèi)且監(jiān)測(cè)生命體征穩(wěn)定、無生命危險(xiǎn)。對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練,康復(fù)訓(xùn)練的開始時(shí)間為缺血性腦卒中常規(guī)治療3~5 d 且病情穩(wěn)定時(shí)。訓(xùn)練內(nèi)容如下:①關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng):在床上進(jìn)行關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng),運(yùn)動(dòng)順序由大關(guān)節(jié)到小關(guān)節(jié)、由健側(cè)到患側(cè),運(yùn)動(dòng)幅度由小到大,每天2 次、每次15 min;②翻身訓(xùn)練和按摩:每2 h 進(jìn)行1 次翻身,翻身后擺放肢體在功能位;對(duì)患者上下肢進(jìn)行有節(jié)奏的按摩;③系統(tǒng)功能訓(xùn)練:待患者神經(jīng)功能逐步恢復(fù)后,先在床邊進(jìn)行肢體和軀干的運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練,然后進(jìn)行上下樓及步行訓(xùn)練、協(xié)調(diào)和平衡訓(xùn)練、日常生活動(dòng)作訓(xùn)練等。本研究經(jīng)江蘇南通第三人民醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn),取得患者知情同意。

    1.3 觀察指標(biāo)

    1.3.1 干預(yù)前后的神經(jīng)功能評(píng)分

    干預(yù)前后均參照指南[6]對(duì)兩組的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià),所用工具包括簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)、Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)功能量表(Fugl -Meyer assessment,F(xiàn)MA)、Berg 平衡量表(Berg balance scale,BBS)。

    1.3.2 干預(yù)前后的血清標(biāo)志物

    干預(yù)前后均在生化采血管內(nèi)采集空腹外周靜脈血3~5 mL,靜置凝血后按照半徑10 cm、速度3 000 r/m 離心10 min,分離血清并采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(上海西唐生物科技公司)進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)指標(biāo)包括cAMP、PKA、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、總抗氧化力(TAOC)、B 淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2 相關(guān)X 蛋白(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)。

    1.3.3 干預(yù)前后的外周血pCREB 表達(dá)水平

    干預(yù)前后均在血常規(guī)采血管內(nèi)采集空腹外周靜脈血3~5 mL,采用密度梯度離心法分離單個(gè)核細(xì)胞,加入細(xì)胞裂解液、提取細(xì)胞蛋白,采用Western blot 法檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞中pCREB的表達(dá)水平,pCREB 一抗為美國(guó)Abcam 公司、稀釋比例為1∶800,以β-actin 為內(nèi)參、計(jì)算pCREB 的表達(dá)水平。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布、計(jì)量資料以()描述,并進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)樣本t檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組干預(yù)前后神經(jīng)功能評(píng)分的比較

    干預(yù)后,兩組MMSE、MoCA、FMA、BBS 評(píng)分均高于組內(nèi)干預(yù)前(P<0.05),且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

    表1 兩組干預(yù)前后認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)評(píng)分的比較()Table 1 Comparison of cognitive function and motor function related scores between the two groups before and after intervention()

    表1 兩組干預(yù)前后認(rèn)知功能及運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)評(píng)分的比較()Table 1 Comparison of cognitive function and motor function related scores between the two groups before and after intervention()

    注:組內(nèi)干預(yù)后與干預(yù)前比較,aP<0.05。

    2.2 兩組治療前后血清cAMP、PKA 及外周血pCREB 的比較

    干預(yù)后,兩組血清cAMP、PKA 含量及外周血pCREB 表達(dá)水平均高于組內(nèi)干預(yù)前,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2、圖1。

    圖1 兩組治療前后外周血pCREB 的蛋白條帶Figure 1 Protein bands of pCREB in peripheral blood of patients before and after treatment in both groups

    表2 兩組治療前后血清cAMP、PKA 及外周血pCREB 的比較()Table 2 Comparison of serum cAMP,PKA and peripheral blood pCREB before and after treatment between the two groups()

    表2 兩組治療前后血清cAMP、PKA 及外周血pCREB 的比較()Table 2 Comparison of serum cAMP,PKA and peripheral blood pCREB before and after treatment between the two groups()

    注:組內(nèi)干預(yù)后與干預(yù)前比較,aP<0.05。

    2.3 兩組治療前后血清炎癥因子的比較

    干預(yù)后,兩組血清TNF-α、IL-1β、IL-6 含量均低于組內(nèi)干預(yù)前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

    表3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6 的比較()Table 3 Comparison of serum TNF-α,IL-1β and IL-6 before and after treatment between the two groups()

    表3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6 的比較()Table 3 Comparison of serum TNF-α,IL-1β and IL-6 before and after treatment between the two groups()

    注:組內(nèi)干預(yù)后與干預(yù)前比較,aP<0.05。

    2.4 兩組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

    干預(yù)后,兩組血清MDA 含量均低于干預(yù)前且觀察組低于對(duì)照組,SOD、TAOC 含量均高于干預(yù)前且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

    表4 兩組治療前后血清MDA、SOD、TAOC 的比較()Table 4 Comparison of serum MDA,SOD and TAOC before and after treatment between the two groups()

    表4 兩組治療前后血清MDA、SOD、TAOC 的比較()Table 4 Comparison of serum MDA,SOD and TAOC before and after treatment between the two groups()

    注:組內(nèi)干預(yù)后與干預(yù)前比較,aP<0.05。

    2.5 兩組治療前后血清凋亡指標(biāo)的比較

    干預(yù)后,兩組血清Bax、Caspase-3 含量均低于干預(yù)前且觀察組低于對(duì)照組,Bcl-2 含量均高于干預(yù)前且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

    表5 兩組治療前后血清Bax、Bcl-2、Caspase-3 的比較()Table 5 Comparison of serum Bax,Bcl-2 and Caspase-3 before and after treatment between the two groups()

    表5 兩組治療前后血清Bax、Bcl-2、Caspase-3 的比較()Table 5 Comparison of serum Bax,Bcl-2 and Caspase-3 before and after treatment between the two groups()

    注:組內(nèi)干預(yù)后與干預(yù)前比較,aP<0.05。

    3 討論

    缺血性腦卒中會(huì)引起神經(jīng)功能損害,除了通過溶栓、介入、抗凝、改善循環(huán)等治療手段改善缺血腦組織血流灌注以改善神經(jīng)功能外,發(fā)病后及時(shí)進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練也對(duì)改善神經(jīng)功能具有重要意義[7-8]。

    相關(guān)的臨床研究認(rèn)為康復(fù)訓(xùn)練的開始時(shí)間是影響缺血性腦卒中患者康復(fù)效果的重要因素,早期康復(fù)訓(xùn)練是神經(jīng)功能改善的保護(hù)因素[9]。根據(jù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者的臨床研究,早期康復(fù)訓(xùn)練的開始時(shí)機(jī)是缺血性腦卒中患者入院治療24 h 內(nèi)且病情穩(wěn)定、無生命危險(xiǎn),早期進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練的神經(jīng)功能優(yōu)于常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練[10]。本研究收集了接受早期康復(fù)訓(xùn)練和常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的缺血性腦卒中患者,進(jìn)行不同康復(fù)訓(xùn)練干預(yù)后從認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能兩方面評(píng)價(jià)神經(jīng)功能,與接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的患者比較,早期康復(fù)訓(xùn)練后的各項(xiàng)神經(jīng)功能評(píng)分均明顯增加,提示早期康復(fù)訓(xùn)練改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能,與既往其他研究的結(jié)果一致。

    缺血性腦卒中發(fā)病過程中神經(jīng)功能的損害涉及復(fù)雜的分子生物學(xué)機(jī)制,缺血缺氧是導(dǎo)致神經(jīng)功能損害的直接因素,與之相關(guān)的信號(hào)通路眾多,所涉及的分子生物學(xué)因素包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等[11]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示:康復(fù)訓(xùn)練促進(jìn)腦缺血大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)的作用與激活cAMP/PKA-pCREB 信號(hào)通路有關(guān)。cAMP 是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使,激活PKA后使下游CREB 磷酸化為pCREB;pCREB 具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性,通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)的方式在多種疾病模型中起到保護(hù)作用。在缺血性腦卒中、腦外傷、帕金森病等疾病中,cAMP、PKA、pCREB 均明顯降低,激活cAMP/PKA-pCREB 通路起到神經(jīng)保護(hù)作用[12]。本研究對(duì)該信號(hào)通路的檢測(cè)結(jié)果顯示:與接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的患者比較,早期康復(fù)訓(xùn)練后的血清cAMP、PKA 含量及外周血pCREB 表達(dá)水平均明顯增加,提示缺血性腦卒中患者進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練能夠顯著激活cAMP/PKA-pCREB通路。

    cAMP/PKA-pCREB 信號(hào)通路的生物學(xué)作用多樣,該通路在不同疾病模型中發(fā)揮保護(hù)作用與抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡有關(guān)[13]。在缺血性腦卒中的治療過程中,抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡有利于神經(jīng)元的存活和再生,進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[14]。本研究對(duì)cAMP/PKA-pCREB 信號(hào)通路下游的炎癥標(biāo)志物、氧化應(yīng)激標(biāo)志物、細(xì)胞凋亡標(biāo)志物展開分析,與接受常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的患者比較,早期康復(fù)訓(xùn)練后的血清炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、氧化應(yīng)激產(chǎn)物MDA、促凋亡分子Bax、Caspase-3 的含量均降低,抗氧化物質(zhì)SOD、TAOC 及抗凋亡分子Bcl-2 的含量均增加,提示缺血性腦卒中患者進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練能夠抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡,這一作用與早期康復(fù)訓(xùn)練激活cAMP/PKA-pCREB 通路一致,同時(shí)以上作用可能是早期康復(fù)訓(xùn)練改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制。

    綜上所述,早期康復(fù)訓(xùn)練能夠改善腦卒中患者的神經(jīng)功能,這一改善作用與激活cAMP/PKApCREB 信號(hào)通路并抑制炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡有關(guān)。

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