1例嬰兒期Mowat-Wilson綜合征病例報道

安 陽,李弋飛,李春雨,王 鶴,姜慧軼

(吉林大學白求恩第一醫(yī)院樂群院區(qū) 兒科,吉林 長春130031)

Mowat-Wilson綜合征(MWS)為常染色體顯性遺傳,通常臨床表現(xiàn)為特殊面貌,智力障礙,合并其他并發(fā)癥,包括常見的巨結腸疾病和先天性心臟缺陷或胼胝體發(fā)育不全,泌尿生殖系統(tǒng)異常等?，F(xiàn)對2022 年11 月吉林大學第一醫(yī)院收治的1例Mowat-Wilson綜合征患兒的臨床特點及實驗室結果,結合文獻進行報道,以提高兒科醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料患兒,女,6個月,因“間斷發(fā)熱7 d,腹瀉4 d”入院?；純簽镚1P1,家長自訴產檢時曾有“三尖瓣返流”及“側腦室增寬”,出生體重3.05 kg,生后無窒息史。住院時患兒可抬頭,不能自主翻身,不能獨坐,可逗笑,能注視、追視,可發(fā)出“a、o、ma”等聲音。查體:身高68 cm,體重8 kg,一般狀態(tài)可。特殊面容(前額較突出,眉毛寬,雙眼凹陷,眼距寬、內眥贅皮,鼻梁低,鼻小柱突出、右側外耳廓上緣發(fā)育欠佳,下頜呈三角形),頭圍43 cm。頸部未觸及腫大淋巴結,咽部充血。雙肺呼吸音粗,無干濕啰音。心率120次/分,律齊,心音有力,胸骨左緣第2肋間可聞及3/6級雙期連續(xù)性機器樣隆隆樣雜音。腹軟,肝肋緣下2.5 cm,質地中等,脾臟肋下未觸及腫大。神經系統(tǒng)查體:頸部無抵抗,克氏征、布氏征陰性,雙側巴氏征陽性,四肢肌力正常,上肢肌張力正常,下肢肌張力欠佳。

1.2 影像學檢查腹部及泌尿系彩超未見異常,肺部CT示雙肺炎癥,心臟彩超示先天性心臟病動脈導管未閉,二尖瓣口、三尖瓣口可見少量返流。頭部核磁示腦室系統(tǒng)擴張,雙側側腦室后角鈍圓(圖1)。

圖1 患兒頭部磁共振平掃圖像(腦室系統(tǒng)擴大,雙側側腦室后角鈍圓)

1.3 實驗室檢查有機酸及?；鈮A分析無異常,染色體核型46,XY,染色體未見異常。

1.4 基因檢測對患兒及雙親抽取外周血進行全外顯子基因組測序檢查,檢測報告:本次在送檢樣本中檢出1個與受檢者提供的臨床信息部分相關的致病性變異,基因ZEB2,染色體位于chr2:145147528_145147555,變異信息NM_014795.4C3108_3135delinsTTTGTGTTCGTG(p.Phe1036Leufs*39)雜合,新發(fā)變異(圖2)。

圖2 患兒及雙親分子遺傳檢測報告(患者攜帶的c.3108_3135delinsTTTGTGTTCGTG 是ZEB2 基因編碼區(qū)因非三倍數(shù)堿基缺失插入導致的移碼變異)

2 討論

Mowat-Wilson 綜合征是由 MOWAT等[1]在1998年首次報道的一種常染色體顯性遺傳病,在西方國家其發(fā)病率為 1/50 000～1/70 000[2]。MOWAT等[1]率先描述了6例與先天性巨結腸疾病相關的智力發(fā)育遲緩的患者的面部特征,并提出該綜合征可能是由染色體2q21-2q23的微缺失或該區(qū)域內的一個基因的新生突變引起的。2001年,WAKA等[3-4]發(fā)現(xiàn)導致該綜合征的原因是ZFHX1B基因(也稱為ZEB2基因或SIP1即Smad 交互蛋白1)的缺失或基因內突變。截至目前,已確定約350例MWS患者[5-7]存在ZEB2蛋白編碼序列突變。包括全基因缺失(19%)、無義突變(34%)、小插入或缺失導致基因移碼突變(40%),后者突變會過早終止密碼子,導致蛋白質截斷,使其功能喪失[8]。ZEB2(zinc finger E box-binding homeobox 2)定位于 2q22.3,ZEB2有10個外顯子,起始密碼子位于第2外顯子,終止密碼子位于第10外顯子,ZEB2基因全長約70 kb,編碼由1214個氨基酸組成的AEB2蛋白[9]。ZEB2是鋅指結構轉錄因子家族的一員,ZEB2蛋白與SMAD蛋白相互作用,并作為轉錄抑制因子影響TGFβ信號通路[8-9]。SMAD蛋白是受到嚴格控制的細胞質介質,在將 TGF-β信號從細胞表面受體傳遞到細胞核中發(fā)揮重要作用[10]。同時ZEB2在正常的胚胎發(fā)育過程中至關重要,ZEB家族成員誘導上皮細胞向間充質轉化(EMT),這是一個將上皮細胞通過特定程序轉化為間充質細胞的過程,對原腸胚、神經嵴、心臟形態(tài)、肌肉骨骼系統(tǒng)的形成和顱面結構等發(fā)育過程至關重要[11-14]。此外,在人類胚胎中發(fā)現(xiàn)ZEB2從中腦到脊髓的中樞神經系統(tǒng)(CNS)中均勻表達。ZEB2已被證實在許多CNS部分的發(fā)育中起作用,是神經系統(tǒng)發(fā)育過程中的多功能調節(jié)因子[15],如調節(jié)皮質-皮質下連接、髓鞘形成和海馬的發(fā)育[16-18]。

MWS是一種罕見的遺傳性疾病,目前還沒有建立明確的診斷標準,先天性巨結腸病最初被認為是該綜合征的一個必要特征,因此命名為嚴重智力發(fā)育遲緩-巨結腸疾病綜合征。后來,臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)診斷并不一定基于巨結腸[6,19],其診斷是基于特征性的面部改變伴智力發(fā)育遲滯合并其他并發(fā)癥,包括常見的巨結腸疾病、先天性心臟缺陷或胼胝體發(fā)育不全、泌尿生殖系統(tǒng)異常等,最終結合ZEB2的基因改變而確診該疾病,是典型的基因協(xié)助診斷疾病[20]。因此建議對患有某些并發(fā)癥伴特定面容、智力發(fā)育遲滯的患者應進行遺傳學分析。迄今為止,國外已報道了超過300名患者患有MWS[21]。我國的MWS發(fā)病率低于白種人,截至目前,中文文獻只有32個MWS個體被報道[22-33]。其主要原因可能是MWS的正式臨床診斷標準尚未建立,臨床醫(yī)生缺乏對該疾病的了解,且大多數(shù)情況下缺乏基因檢測。

MWS在所有病例中都報道了獨特的面容外觀[5-6],圓形或方形的臉、眉毛重、內眥贅皮、耳垂大和耳垂上升、鼻子相對較小、鼻根寬、鼻尖較低、鼻翼突出、小而尖下巴[5,34-35]?？赡艽嬖谘例X異常,如牙齒擁擠、牙齒錯位、牙齒萌出延遲。在ALEKSANDRA JAKUBIAK等[36]研究中,該文章82%的病例中有小頭畸形。

除特定面容外,所有患者均伴有發(fā)育遲緩和隨后的智力低下[5,19]。MWS患者的語言發(fā)育嚴重受損[5,35],大運動落后,平均行走年齡為3.5歲,甚至部分患者沒有行走能力[18,35]。MWS患者的性格通常開朗、善于社交。部分患者具有刻板的運動、重復行為和較高的疼痛耐受性[2,18]。大約50%的患者存在先天性巨結腸病,約30%的病例存在無巨結腸的便秘[19,37]。心臟缺陷在MWS患者中也很常見,約占50%～80%,通常包括肺動脈和瓣膜缺損、房室間隔缺損、動脈導管未閉、法洛四聯(lián)癥和主動脈縮窄[18,35]。肌肉骨骼異常最常見的是纖細的手指、輕度跟骨外翻、長腳趾、扁平足和脊柱側彎[5]。MWS中,腦結構性異常也很常見,可以在顱內MRI 上檢測到,有94%的MWS患者顱內MRI結果異常,在研究的54例MWS患者中,胼胝體異常(79.6%)、海馬異常(77.8%)和腦室擴大(68.5%)是最常見的腦結構性異常[38],同時也?？梢姲d癇發(fā)作[39]?；純阂话愠錾鷷r身高和體重都在正常范圍內,此后,患者身材矮小(身高低于平均值2個標準差),有些患者體重也會減少,約30%的患者低于第三百分位[5]。

我國目前發(fā)表的32例[22-33]中文文獻中,均有特殊面容及智力低下,其他并發(fā)癥包括先心病(68.8%,22/32)、巨結腸(50%,16/32)、便秘(18.8%6/32)、幽門狹窄等消化系統(tǒng)疾病(9.4%,3/32)、癲癇發(fā)作(40.6%,13/32)、斜視(3.1%,1/32)、泌尿生殖系統(tǒng)畸形(18.8%,6/32)、胼胝體改變(40.6%,13/32)、側腦室擴大(12.5%,4/32)、腦白質改變(9.4%,3/32)、腦外間隙增寬(6.3%,2/32),其比例不同可能跟數(shù)目較少及種族差異有關。

本例患兒具有典型面部特征,語言運動發(fā)育遲緩、且伴有先天性心臟病,符合MWS 的臨床特征。該患者ZEB2基因變異,變異信息NM014795.4C3108_3135delinsTTGTGTTCGTG(p.Phe1036Leufs*39),該變異為缺失插入,受檢者攜帶ZEB2基因編碼區(qū)因非三倍數(shù)堿基缺失插入導致的移碼變異,即通過無義介導的mRNA降解或編碼氨基酸序列的提前終止,導致正常蛋白功能喪失。經Sanger測序驗證,該變異為新發(fā)變異。該變異未見文獻及大規(guī)模人群頻率數(shù)據(jù)庫。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù),該變異被定義為疑似致病變異[40]。此新發(fā)突變對于擴大該綜合征的分子譜和可能了解更多的基因型-表型相關性有著重要作用。

由于本病屬于罕見病,目前治療主要還是以對癥支持及個體化康復訓練為主,合并先天性心臟病、巨結腸、生殖泌尿系統(tǒng)異常的MWS患者必要時需手術治療。