2017-2021年國家自然科學(xué)基金中醫(yī)學(xué)科方劑類研究項(xiàng)目分析

雷洪濤,荊志偉

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院 醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心,北京 100700;2.中國中醫(yī)科學(xué)院,北京 100700)

“藥有個(gè)性之專長(zhǎng),方有和群之妙用”,方劑是中醫(yī)臨床用藥的主要形式[1]。方劑是在整體觀念和辨證論治原則指導(dǎo)下,綜合運(yùn)用陰陽五行、藏象學(xué)說、病因病機(jī)、治則治法等中醫(yī)理論,根據(jù)藥物性味,按照“君、臣、佐、使”配伍組成的能夠協(xié)同治療疾病的有機(jī)整體[2]。方劑研究最能體現(xiàn)中醫(yī)臨床實(shí)踐的理論應(yīng)用,因此開展能闡釋中醫(yī)理論科學(xué)內(nèi)涵的方劑研究,有助于發(fā)展和創(chuàng)新中醫(yī)理論[3]。國家自然科學(xué)基金(NFSC)所資助項(xiàng)目代表了國內(nèi)基礎(chǔ)研究的最高水平,致力于培育科技創(chuàng)新能力,為科研人員和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)提供直接的經(jīng)費(fèi)支持,以基礎(chǔ)研究為依托,推動(dòng)了科技衛(wèi)生領(lǐng)域的融合和創(chuàng)新[4-6]。本研究通過分析2017-2021年NFSC中醫(yī)學(xué)科(H31)代碼下科學(xué)基金面上項(xiàng)目、青年科學(xué)基金項(xiàng)目和地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目中方劑類研究項(xiàng)目,旨在了解闡明中醫(yī)理論的方劑類項(xiàng)目研究現(xiàn)狀及存在問題,供中醫(yī)科研人員參考。

1 資料與方法

通過NSFC官方網(wǎng)站(www.nsfc.gov.cn)、NSFC大數(shù)據(jù)知識(shí)管理服務(wù)門戶(kd.nsfc.gov.cn)檢索2017-2021年中醫(yī)學(xué)科代碼下資助項(xiàng)目,采集項(xiàng)目名稱、批準(zhǔn)年份、資助類型、學(xué)科代碼、負(fù)責(zé)人、依托單位、資助經(jīng)費(fèi)、關(guān)鍵詞、摘要等資料信息,錄入Excel 2019建立中醫(yī)學(xué)科數(shù)據(jù)庫,學(xué)科代碼統(tǒng)一以《2021年度國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目指南》[7]版本為準(zhǔn)。由2名研究人員獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì),從中醫(yī)學(xué)科數(shù)據(jù)庫提取和確認(rèn),以方劑作為研究對(duì)象干預(yù)條件的資助項(xiàng)目資料信息,錄入Excel 2019建立方劑類項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫。

2 結(jié)果

2.1 2017-2021年NSFC中醫(yī)學(xué)科總體資助情況

在2017-2021年,中醫(yī)學(xué)科獲資助項(xiàng)目3 175項(xiàng),其中,面上項(xiàng)目1 464項(xiàng),青年項(xiàng)目1 258項(xiàng),地區(qū)項(xiàng)目453項(xiàng)。從2017-2021年的資助數(shù)量和資助金額上分析,資助數(shù)量和資助金額均逐年遞增,這與國家對(duì)中醫(yī)基礎(chǔ)研究的重視密不可分,其中,面上項(xiàng)目資助數(shù)從2017年的267項(xiàng)上升至2018年的296項(xiàng),其后一直穩(wěn)定在300項(xiàng)左右,資助金額與資助數(shù)趨勢(shì)基本相同;青年項(xiàng)目逐年上升,資助金額也隨著資助數(shù)的增加而大幅提高,反映了國家對(duì)中醫(yī)青年科研人員的重視和培養(yǎng);地區(qū)項(xiàng)目從2017年84項(xiàng)上升至2018年92項(xiàng),其后資助金額與資助數(shù)保持穩(wěn)定。見表 1。

表1 2017-2021年NSFC中醫(yī)學(xué)科資助情況

2.2 2017-2021年NSFC中醫(yī)學(xué)科方劑類項(xiàng)目基本情況

2017-2021年中醫(yī)學(xué)科代碼下使用方劑作為研究對(duì)象的資助項(xiàng)目為1 711項(xiàng),占中醫(yī)學(xué)科資助總數(shù)的53.8%;其中,面上項(xiàng)目為786項(xiàng),青年項(xiàng)目為682項(xiàng),地區(qū)項(xiàng)目為243項(xiàng),分別占各項(xiàng)目資助總數(shù)的53.7%、54.2%、53.6%,均超過半數(shù),說明方劑研究是中醫(yī)基礎(chǔ)研究的重點(diǎn),推動(dòng)了中醫(yī)理論創(chuàng)新和原創(chuàng)新藥研發(fā)的發(fā)展。

中醫(yī)學(xué)的基本規(guī)律和模式為病因→病機(jī)→治法→方藥,對(duì)中醫(yī)理法方藥的研究是中醫(yī)理論創(chuàng)新和中醫(yī)理論體系發(fā)展的關(guān)鍵[8]?！袄怼敝钢嗅t(yī)核心理論,包括陰陽五行、藏象、病因病機(jī)等,體現(xiàn)中醫(yī)原創(chuàng)思維;“法”指治法治則,包括扶正祛邪、異病同治、同病異治等,指導(dǎo)方劑的臨床應(yīng)用;“方”指配伍理論,是理法的臨床實(shí)踐;“藥”指性味理論,揭示效用機(jī)制。通過歸類分析發(fā)現(xiàn),能明確體現(xiàn)理法方藥研究的方劑類資助項(xiàng)目為478項(xiàng),占中醫(yī)學(xué)科資助總數(shù)的15.1%;其中,面上項(xiàng)目為256項(xiàng),青年項(xiàng)目為169項(xiàng),地區(qū)項(xiàng)目為53項(xiàng),分別占各項(xiàng)目資助總數(shù)的17.4%、13.4%、11.6%,反映了研究人員在方劑研究領(lǐng)域?qū)χ嗅t(yī)理論的關(guān)注度和活躍度。2017-2021年理、法、方、藥4個(gè)方面的資助項(xiàng)目數(shù)量分別為130、331、8、9項(xiàng),闡釋治法治則的研究項(xiàng)目最多,而闡釋配伍理論和性味理論的研究項(xiàng)目較少,歷年體現(xiàn)理法方藥的方劑類資助項(xiàng)目數(shù)量見圖1。

圖1 2017-2021年 國家自然科學(xué)基金中醫(yī)學(xué)科體現(xiàn) 理、法、方、藥方劑類資助項(xiàng)目

2.3 2017-2021年NSFC中醫(yī)學(xué)科方劑類項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容分析

2.3.1 闡明“理”的研究?jī)?nèi)容分析 開展中醫(yī)基礎(chǔ)理論的現(xiàn)代詮釋研究,對(duì)加強(qiáng)中醫(yī)理論傳承創(chuàng)新,促進(jìn)中醫(yī)理論實(shí)踐應(yīng)用,發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)具有重要意義[9]。

陰陽學(xué)說將對(duì)立統(tǒng)一的辯證觀引入研究人體的生理病理現(xiàn)象中,指導(dǎo)臨床診療和疾病的防治[10]。研究項(xiàng)目結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論探討方劑調(diào)整陰陽平衡的生物學(xué)靶點(diǎn),如依據(jù)陰陽平衡理論,認(rèn)為銀屑病是因皮膚T細(xì)胞的“感受子”和“平衡子”(PD-1相關(guān)蛋白,陰)與“啟動(dòng)子”(TCR相關(guān)蛋白,陽)失衡所致,進(jìn)而探討了芩珠涼血方對(duì)銀屑病PD-1/TCR陰陽平衡免疫學(xué)機(jī)制的調(diào)控作用[11];研究項(xiàng)目將抽象的陰陽學(xué)說,結(jié)合直觀的病理生理研究中醫(yī)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí),如基于陰陽消長(zhǎng)理論,探討血管微環(huán)境各種陰陽屬性的因子過度轉(zhuǎn)化,加劇失衡狀態(tài),導(dǎo)致斑塊微環(huán)境發(fā)生變化,并向易損斑塊轉(zhuǎn)化,而調(diào)節(jié)斑塊微環(huán)境的陰陽平衡,恢復(fù)疾病狀態(tài)下的陰陽動(dòng)態(tài)平衡是中醫(yī)治療動(dòng)脈粥樣硬化的基本準(zhǔn)則[12];將陰陽理論由宏觀向微觀延伸,盡管這方面研究較少,但更能發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢(shì),體現(xiàn)中醫(yī)理論對(duì)臨床的指導(dǎo)價(jià)值,有利于中醫(yī)理論的傳承和創(chuàng)新。

五行和藏象學(xué)說采用“取類比象”的思維方法,對(duì)人體的生命現(xiàn)象進(jìn)行觀察,形成了以五臟為中心的整體觀[10]。五行和藏象學(xué)說的研究關(guān)鍵在于整體觀,研究項(xiàng)目將其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的生理系統(tǒng)相結(jié)合,明確病理規(guī)律,如基于腎主水,采用溫腎方劑以方測(cè)證,探求腎氣主司全身水液代謝的重要生物學(xué)基礎(chǔ),揭示HPA軸-AQP1-EMT/MET平衡是腎主水的分子機(jī)制之一,有利于認(rèn)識(shí)腎主水的本質(zhì)[13],以及創(chuàng)新和發(fā)展五行和藏象學(xué)說。

精氣血津液理論研究精、氣、血、津液的生成、輸布和轉(zhuǎn)化,從整體揭示人體生理活動(dòng)和病理變化的物質(zhì)基礎(chǔ)[14]。研究項(xiàng)目多從相互轉(zhuǎn)化和相互影響,結(jié)合現(xiàn)代分子信號(hào)通路,闡釋精、氣、血、津液理論,如基于氣化精、精生髓理論,觀察補(bǔ)益脾胃元?dú)夥剿帉?duì)記憶關(guān)鍵通路的調(diào)控,從而影響海馬神經(jīng)再生,探討其益智機(jī)制,有利于闡釋精氣轉(zhuǎn)化理論[15]。

病因研究致病因素的性質(zhì)和致病特點(diǎn),病機(jī)研究病因作用于機(jī)體導(dǎo)致的病理變化[16]。準(zhǔn)確把握病因病機(jī)是中醫(yī)藥取得療效的關(guān)鍵點(diǎn),其現(xiàn)代闡釋是中醫(yī)藥發(fā)展的核心驅(qū)動(dòng)力。如研究項(xiàng)目依據(jù)“數(shù)食甘美而多肥”,以痰瘀同治丹瓜方為治療反證,研究痰瘀同治對(duì)STAT3-黑皮質(zhì)素系統(tǒng)通路及其代謝效應(yīng)是否有調(diào)控作用,從而明確基本病機(jī),進(jìn)一步分析痰、瘀等病因的主次及先后關(guān)系,闡釋中醫(yī)病因病機(jī)的科學(xué)內(nèi)涵,并為痰瘀同治法治療以肥胖為核心的代謝綜合征提供證據(jù)[17]。

2.3.2 闡明“法”的研究?jī)?nèi)容分析 治病求本是中醫(yī)治療疾病的基本指導(dǎo)思想,運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和方法,詮釋治病求本的科學(xué)內(nèi)涵,有助于提高中醫(yī)藥防病治病能力[18]。

扶正祛邪,既針對(duì)正氣不足,又針對(duì)邪氣亢盛,雖側(cè)重點(diǎn)不同,但兩者又是密不可分的整體,扶正在于祛邪,祛邪為了扶正[19]。資助項(xiàng)目研究扶正或祛邪對(duì)機(jī)體相關(guān)生物學(xué)靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用,有利于闡釋中醫(yī)治法原理,如基于邪去正安理論,研究補(bǔ)腎防喘片通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Nrf2,調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能,從提高免疫防御角度探討其預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重的扶正機(jī)制[20]。

異病同治指不同疾病出現(xiàn)相同的病機(jī),可采用同一治法,體現(xiàn)了辨證論治的指導(dǎo)原則,拓展了方劑的適用范圍[21]。異病同治研究的關(guān)鍵在于把握不同疾病的共同病機(jī),探索共同的生物學(xué)基礎(chǔ),如研究項(xiàng)目基于MAPK信號(hào)通路和代謝組學(xué)技術(shù),探求阿爾茨海默病和多囊卵巢綜合征共同的效應(yīng)靶點(diǎn),觀察當(dāng)歸芍藥散的調(diào)節(jié)作用,以研究“異病同治”的作用機(jī)制;探究不同疾病共同病機(jī)的物質(zhì)基礎(chǔ)和發(fā)生機(jī)理,有利于揭示異病同治的科學(xué)內(nèi)涵[22]。

2.3.3 闡明“方”的研究 方劑是“理”和“法”的臨床實(shí)踐,按照“相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反”和“君、臣、佐、使”的配伍法則將中藥組方,達(dá)到增效減毒的治療作用。配伍理論是方劑獨(dú)特的遣藥組方理論,研究配伍理論,有助于揭示方劑配伍的科學(xué)內(nèi)涵[23]。通過觀察方劑作用于人體的生物效用,探究方劑中藥物性味的協(xié)同增效和拮抗減毒的交互作用機(jī)制,從而對(duì)方劑配伍規(guī)律進(jìn)行研究,如研究項(xiàng)目通過觀察雷公藤復(fù)方對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)自噬平衡的調(diào)控作用,研究配伍的拮抗減毒機(jī)制[24]。

2.3.4 闡明“藥”的研究 中藥是組成方劑的基本要素,根據(jù)“寒熱溫涼”和“酸苦甘辛咸”性味不同配伍組成方劑,中藥藥性理論研究方劑中藥性作用機(jī)制,對(duì)闡明中藥性味效用的科學(xué)內(nèi)涵,開拓中醫(yī)藥應(yīng)用范圍具有重要意義[25]。將藥性理論融入方劑對(duì)疾病作用機(jī)制的研究中,結(jié)合作用通路和效用靶點(diǎn),明確中藥性味的作用機(jī)制,有助于闡釋其生物學(xué)基礎(chǔ),為揭示中藥藥性理論的中醫(yī)原理開創(chuàng)了新思路,如研究項(xiàng)目基于腸組織缺氧與神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的肝代謝毒性,觀察辛開苦降方藥調(diào)節(jié)肝代謝的效用,探索其降糖調(diào)脂的作用機(jī)制;如研究項(xiàng)目基于TRP/CGRP信號(hào)通路和微環(huán)境代謝組學(xué),研究辛溫止痛方藥治療偏頭痛的作用機(jī)制。

3 討論

3.1 加強(qiáng)方劑研究的中醫(yī)理論指導(dǎo)

中醫(yī)研究以突出中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)、發(fā)展中醫(yī)藥理論為宗旨,NSFC所資助項(xiàng)目體現(xiàn)了當(dāng)前中醫(yī)藥領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和臨床基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[26]。方劑是中醫(yī)理論的臨床實(shí)踐,相關(guān)研究若脫離了中醫(yī)理論的指導(dǎo),會(huì)導(dǎo)致方劑研究與藥理學(xué)研究同質(zhì)化,則割裂了方劑與中醫(yī)思維的聯(lián)系,與突出中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和發(fā)展中醫(yī)藥理論的宗旨相違背,不利于解決中醫(yī)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的難點(diǎn)。方劑研究在中醫(yī)理論指導(dǎo)下,運(yùn)用中醫(yī)思維,才能產(chǎn)生中醫(yī)原創(chuàng)性成果,進(jìn)一步推進(jìn)中醫(yī)理論創(chuàng)新和升華。中醫(yī)科研人員應(yīng)重視中醫(yī)理論指導(dǎo),用中醫(yī)思維指導(dǎo)中醫(yī)方劑研究,結(jié)合現(xiàn)代生命科學(xué)理論和技術(shù)方法,開展中醫(yī)核心理論的現(xiàn)代詮釋研究,揭示中醫(yī)認(rèn)識(shí)生命、防治疾病規(guī)律的科學(xué)內(nèi)涵。

3.2 完善方劑研究的模式和方法

中醫(yī)研究有自身的模式和方法特點(diǎn),在大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下,廣泛吸納和借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的前沿技術(shù)和方法,探索和完善方劑研究的創(chuàng)新模式與方法,是中醫(yī)發(fā)展的趨勢(shì)和路徑。越來越多的中醫(yī)科研工作者將人工智能、生物信息及蛋白組學(xué)等學(xué)科與中醫(yī)藥交叉結(jié)合,推進(jìn)中醫(yī)的創(chuàng)新發(fā)展[27]。但部分方劑研究項(xiàng)目過于追求和仿效國際研究熱點(diǎn)、盲目堆疊新技術(shù)而導(dǎo)致中醫(yī)思維缺失,有廢醫(yī)驗(yàn)藥趨勢(shì),如拘泥于追求熱點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及指標(biāo)而無法闡明中醫(yī)藥機(jī)理;如忽視中醫(yī)臨床疑難問題而生搬硬套現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法使方劑研究趨于形式化。中醫(yī)方劑研究應(yīng)思考和運(yùn)用中醫(yī)系統(tǒng)分析方法,體現(xiàn)整體思維、中和思維和辨證思維,其研究在關(guān)注國際醫(yī)學(xué)發(fā)展動(dòng)態(tài)的同時(shí),融入中醫(yī)思維,結(jié)合現(xiàn)代微觀研究?jī)?yōu)勢(shì),強(qiáng)化中醫(yī)的科學(xué)基礎(chǔ)[28]。

3.3 加強(qiáng)從臨床需求出發(fā)進(jìn)行方劑研究

方劑是中醫(yī)理論與臨床之間的紐帶。目前,中醫(yī)方劑研究具有病種多樣化、前沿?zé)狳c(diǎn)突出、干預(yù)手段多樣化、新技術(shù)新方法不斷涌現(xiàn)等特點(diǎn),促進(jìn)了中醫(yī)現(xiàn)代化。然而中醫(yī)方劑研究與臨床的聯(lián)系緊密度不夠,首先,存在假說與臨床脫節(jié)的問題,如部分研究在缺乏臨床有效性及循證證據(jù)條件下設(shè)立假說,盲目進(jìn)行機(jī)制研究,導(dǎo)致研究成果無法滿足臨床實(shí)際需求;其次,中醫(yī)研究重視的宏觀性和整體性與現(xiàn)代研究重視的可量化和標(biāo)準(zhǔn)化矛盾,而這個(gè)矛盾點(diǎn)也正是方劑研究亟待突破的臨床難點(diǎn)和重點(diǎn)。此外,存在采用片面化、碎片化思維將中醫(yī)病證與西醫(yī)疾病簡(jiǎn)單對(duì)應(yīng)的問題,如將中醫(yī)的虛證對(duì)應(yīng)西醫(yī)的免疫功能低下,探討方劑的臨床作用機(jī)制。因此,“病證結(jié)合、方證相應(yīng)”是方劑研究的中醫(yī)思維源泉,其機(jī)制研究不能脫離臨床,需將中醫(yī)方劑理論與臨床診療經(jīng)驗(yàn)有機(jī)結(jié)合起來,強(qiáng)化中醫(yī)臨床證候與現(xiàn)代機(jī)理的邏輯性和關(guān)聯(lián)性,解析方劑復(fù)雜作用機(jī)制,最終解決臨床疑難疾病才是目前中醫(yī)科研的歸宿[29]。

3.4 加強(qiáng)用現(xiàn)代科學(xué)語言闡釋中醫(yī)方劑科學(xué)內(nèi)涵

不同歷史時(shí)期由不同的科學(xué)語言描述生命及其本質(zhì),受時(shí)代文化思想及認(rèn)識(shí)深度的影響,導(dǎo)致中醫(yī)概念模糊,使中醫(yī)理論難以被現(xiàn)代人理解和信服。任何科學(xué)理論均應(yīng)隨著時(shí)代的發(fā)展進(jìn)行修補(bǔ)和完善,通過現(xiàn)代研究,采用科學(xué)語言闡釋中醫(yī)方劑的科學(xué)內(nèi)涵并加以驗(yàn)證,是中醫(yī)藥理論研究的難點(diǎn)和關(guān)鍵科學(xué)問題[30]。中醫(yī)方劑有自身的理論體系,如“七情和合”“性味歸經(jīng)”等經(jīng)典理論的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵和機(jī)理尚不明確,資助項(xiàng)目多集中于通過某信號(hào)通路探討某方或某法的作用機(jī)制,相關(guān)中醫(yī)理論科學(xué)內(nèi)涵闡釋不足。因此,立足中醫(yī)理論的關(guān)鍵科學(xué)問題,用現(xiàn)代科學(xué)語言詮釋方劑與生物體的相互作用規(guī)律,推動(dòng)方劑現(xiàn)代研究進(jìn)一步發(fā)展。

4 結(jié)語

綜上,NSFC的資助項(xiàng)目促進(jìn)了方劑效用機(jī)制研究,為中醫(yī)理論的發(fā)展與創(chuàng)新提供了重要支撐。方劑是中醫(yī)理、法、方、藥思維方法的具體體現(xiàn),通過對(duì)資助項(xiàng)目的歸類分析,中醫(yī)方劑研究不能脫離中醫(yī)理論和中醫(yī)思維,針對(duì)中醫(yī)臨床優(yōu)勢(shì)病種和疑難問題,凝練科學(xué)問題,借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論和先進(jìn)技術(shù)方法,以方劑為紐帶將理論與臨床有機(jī)結(jié)合,建立適合中醫(yī)研究的創(chuàng)新模式與方法,通過用現(xiàn)代科學(xué)語言闡釋中醫(yī)藥理論和作用機(jī)制,推動(dòng)方劑研究進(jìn)一步發(fā)展與突破。