蟲類藥治療抽動障礙配伍規(guī)律研究

程 艷,呂 林,孟 迪

(曲靖市中醫(yī)醫(yī)院,云南 曲靖 655000)

抽動障礙(Tic disorder,TD),是發(fā)生于兒童和青年時期的慢性神經(jīng)障礙性疾病,其發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。有調(diào)查發(fā)現(xiàn),中國兒童抽動障礙的總患病率為6.1%,男孩發(fā)病率高于女孩[1]。其中一些兒童常有強(qiáng)迫障礙、注意缺陷多動障礙、學(xué)習(xí)困難、情緒障礙、睡眠障礙及其他一些行為問題[2,3],這些對于青少年的身心健康及生長發(fā)育產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。

中醫(yī)藥立足于整體調(diào)節(jié),療效穩(wěn)定、作用持久、副作用少,在TD治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢。此病根據(jù)臨床表現(xiàn),可歸屬中醫(yī)“肝風(fēng)證”范疇。中醫(yī)認(rèn)為“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”“風(fēng)勝則動”,任何部位的抽動,皆稱為“風(fēng)”;而“怪病多為痰作祟”,抽動癥患兒常有的異常發(fā)聲和行為怪異表現(xiàn),則多與痰有關(guān),正如《醫(yī)述·王隱君論 》所載:“痰之為物,隨氣升降,無處不到……小兒驚風(fēng)抽搐,甚至無端弄鬼,似祟非祟,皆為痰候?！绷鞹D為慢性疾病,病程短則數(shù)月,長則數(shù)年,久病入絡(luò),血行不暢,瘀血阻滯經(jīng)絡(luò),引發(fā)抽動癥狀。因此在治療此病時須熄風(fēng)、豁痰、活血化瘀并舉,方能起效。目前多數(shù)學(xué)者在治療此病時多從“風(fēng)、痰、瘀”論治,以熄風(fēng)化痰、活血化瘀為主要治則[4-7]。而蟲類藥因其性多攻逐走竄,通經(jīng)入絡(luò),搜剔疏利,可達(dá)各處,具有熄風(fēng)止痙、豁痰散結(jié)、活血通絡(luò)等功效,與TD的治療原則十分契合。蟲類藥治療TD具有很高的臨床指導(dǎo)意義及研究價值,其獨(dú)特的療效值得深挖及總結(jié)。因此本研究收集、整理近十年關(guān)于蟲類藥治療TD的中藥復(fù)方,探討蟲類藥治療此病的配伍規(guī)律,以期為臨床用藥和新藥研發(fā)提供參考。

現(xiàn)代有軌電車的發(fā)展使社會發(fā)展的一種必然趨勢，也是緩解我國交通壓力的一種方式。蘇州作為現(xiàn)代有軌電車發(fā)展的主要城市之一，必須要有完善的駕駛員培訓(xùn)系統(tǒng)，為有軌電車的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。因此，應(yīng)該選擇理論+模擬培訓(xùn)+實(shí)際操作模式培養(yǎng)駕駛員，在短時間內(nèi)培養(yǎng)出高質(zhì)量的駕駛員。

1 資料與方法

1.1 資料來源

查閱2011年12月-2021年12月公開發(fā)表在知網(wǎng)、萬方、維普、CBM平臺上關(guān)于中藥復(fù)方治療TD的中文文獻(xiàn)。以“抽動障礙”“抽動癥”“抽動穢語綜合征”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”“中西醫(yī)療法”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“蟲類藥物”等為關(guān)鍵詞,或根據(jù)主題詞組合采用不同檢索式進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合(處方中含蟲類藥)治療TD的臨床研究、專家經(jīng)驗總結(jié)、病歷分析等文獻(xiàn);②以中藥內(nèi)服治療為主(劑型不限),并結(jié)合其他中西醫(yī)療法干預(yù)治療的文獻(xiàn);③能夠提取完整中藥處方的文獻(xiàn);④隨癥加減者只提取基礎(chǔ)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①護(hù)理相關(guān)、文摘、綜述、新聞報告為主的文獻(xiàn);②除TD外伴見其他疾病;③無具體藥物組成或單味中藥的文獻(xiàn)。此外,復(fù)方中藥物組成相同的只記1次。

在國家確定的山東省用水總量控制目標(biāo)內(nèi)，根據(jù)《山東省水資源綜合規(guī)劃》、有關(guān)水量分配方案及各市實(shí)際用水情況，分解確定全省17市2015、2020、2030年分階段用水總量控制目標(biāo)及各年度用水總量控制目標(biāo)，在此基礎(chǔ)上，各市進(jìn)一步分解到所轄縣 （市、區(qū)）。取水審批機(jī)關(guān)審批的取水總量，不得超過本流域或行政區(qū)域的取水許可總量控制指標(biāo)，在審批的取水總量已達(dá)到取水許可總量控制指標(biāo)的流域和行政區(qū)域，不得再審批新增取水。

特高壓直流閉鎖引發(fā)送端電網(wǎng)過頻的系統(tǒng)保護(hù)方案//邵廣惠,侯凱元,王克非,夏德明,劉明松,劉永奇//(22):26

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化

共納入326首處方,涉及中藥275味,其中蟲類藥物共20味,使用頻次排前5的分別是僵蠶、全蝎、龍骨、牡蠣、蟬蛻。非蟲類藥物共255味,排名前5的藥物類別分別為補(bǔ)虛藥532次、平肝熄風(fēng)藥329次、解表藥274次、清熱藥160次、化痰止咳平喘藥158次。分析結(jié)果,見表1、表2。

2.2 數(shù)據(jù)錄入

將作者、中藥組成分別錄入古今醫(yī)案云平臺(V2.3.8)下載模板,然后導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(V2.3.8)。數(shù)據(jù)的錄入由兩名研究人員完成,如有出入則閱讀原文進(jìn)行核對。

2.3 數(shù)據(jù)挖掘

一種精密整流電路在電渦流位移傳感器檢測中的應(yīng)用………………………………李雙喜，鄭鳳菊，婁樹勇，等(39)

3 結(jié)果

3.1 中藥頻次

藥物的性味、歸經(jīng)與功效根據(jù)《中華人民共和國藥典》(2015版)[8]、《中華本草》[9]、《中藥學(xué)》(第6版)[10]等參考書籍,將文獻(xiàn)中所提取處方中的中藥名導(dǎo)入系統(tǒng)“數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化”模塊進(jìn)行規(guī)范,如:土元錄入為地鱉蟲;天龍錄入為壁虎;炒僵蠶、白僵蠶均錄入為僵蠶;煅龍骨、煅牡蠣均錄入為龍骨、牡蠣;蟬衣錄入為蟬蛻;制附子、制附片均錄入為附子等。

表1 處方中使用頻次前10位的蟲類藥物

3.2 單味蟲類藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

(1)配伍補(bǔ)虛藥。結(jié)合表2、表3可發(fā)現(xiàn)本研究顯示蟲類藥物多與補(bǔ)虛藥物配伍,尤其以補(bǔ)脾氣藥物為主,如黨參、白術(shù)、甘草為主,提示脾虛是TD的病理基礎(chǔ)。小兒“脾常不足”,脾胃發(fā)育尚不完善,加之飲食不節(jié),嗜食肥甘厚味,脾失健運(yùn),易生痰生濕,脾胃虛弱,不能濡養(yǎng)肝陰,陰虛陽亢,則引發(fā)抽動。另外補(bǔ)虛藥中補(bǔ)血藥物也占比較多,如芍藥、當(dāng)歸。血虛生風(fēng),風(fēng)勝則動,芍藥、當(dāng)歸兩者均能補(bǔ)肝血,柔肝陰,兩藥合用能達(dá)到很好的止抽效果。此外值得注意的是TD患兒疾病初期正虛不顯,因此配伍補(bǔ)虛藥物的使用,一方面提示在TD治療初期多不選用蟲類藥配伍;另一方面則蟲類藥善于攻伐走竄,藥性峻猛深入,容易損傷人體正氣,故運(yùn)用蟲類藥物時應(yīng)重視配伍固護(hù)脾胃之品。

表3 前5味蟲類藥處方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

3.3 中藥聚類分析

對頻次>50的中藥進(jìn)行聚類分析,距離類型設(shè)置為Lance距離,聚類方法為最長距離法,共得到4個新方,分別為:①石菖蒲、郁金;②龍骨、牡蠣、柴胡、珍珠母;③半夏、陳皮、茯苓、白術(shù);④蟬蛻、菊花、全蝎、鉤藤、天麻、僵蠶、白芍、甘草。分析結(jié)果,見圖1。

圖1 中藥聚類分析

3.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

通過研究發(fā)現(xiàn),蟲類藥多與補(bǔ)虛藥、平肝熄風(fēng)藥、解表藥、化痰止咳平喘藥、開竅藥、安神藥配伍使用。

圖2 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

4 討論

4.1 高頻蟲類藥物分析

本研究涉及的326首處方中,共包括蟲類藥物20味,使用頻次前5的分別為僵蠶、全蝎、龍骨、牡蠣、蟬蛻。僵蠶,味咸、辛,性平,歸屬肝、肺、胃經(jīng),具有熄風(fēng)止痙、化痰散結(jié)之效。《玉楸藥解》載“僵蠶活絡(luò)通經(jīng),驅(qū)風(fēng)開痹”,《本草逢原》謂其“蠶之病風(fēng)者也,功專祛風(fēng)化痰”。近年來有學(xué)者提出TD發(fā)病可能與興奮性氨基酸(如谷氨酸、門冬氨酸)含量過多,抑制性氨基酸(如γ-氨基丁酸、甘氨酸)含量過少有關(guān)[11],而僵蠶具有較好的下調(diào)大鼠腦內(nèi)谷氨酸含量的作用[12]。全蝎,味辛,性平,歸肝經(jīng),具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)散結(jié)之效。正如《本草求真》所載:“全蝎,專入肝祛風(fēng),凡小兒胎風(fēng)發(fā)搐…… 手足抽掣……皆因外風(fēng)內(nèi)客,無不用之。”近年來,諸多研究支持神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)失衡參與了TD的發(fā)病,免疫調(diào)節(jié)功能紊亂是其發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)[13-14]。研究發(fā)現(xiàn),全蝎具有免疫調(diào)節(jié)作用,蝎毒肽作為免疫抑制劑通過調(diào)控免疫應(yīng)答發(fā)生治療作用,對免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子表達(dá)起著重要的免疫調(diào)節(jié)作用[15]。龍骨,味澀、甘,性平,歸心、肝、腎、大腸經(jīng),具有安神、平肝潛陽的功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示,龍骨水煎劑對小鼠有鎮(zhèn)靜、催眠作用[16]。牡蠣咸寒沉降,主入肝腎經(jīng),有平肝潛陽、鎮(zhèn)靜安神的作用。TD患兒或可伴隨學(xué)習(xí)障礙、記憶力減退癥狀,藥理研究表明牡蠣富含?；撬?可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育和細(xì)胞增殖、分化,具有益智、提高記憶力的功效[17]。蟬蛻味甘,性寒,歸肺、肝經(jīng),具有疏散風(fēng)熱、解痙作用。藥理研究發(fā)現(xiàn),蟬蛻中含有大量的氨基酸,經(jīng)過對成分進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)微量元素中 Al、P、Ca、Mg的含量對抗驚厥有影響作用[18]。

應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.8)對藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計,對高頻用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出常用中藥組合,通過聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出核心處方。

4.2 配伍規(guī)律分析

以邊權(quán)重>50,提取治療TD含蟲類處方中核心藥物組合,得到核心藥物由天麻、鉤藤、茯苓、柴胡、龍骨、牡蠣、石菖蒲、菊花、僵蠶、全蝎、蟬蛻、白芍、甘草組成。分析結(jié)果,見圖2。

The considered mission has been shown in Fig.6 for both design optimizations.In both cases,the aim is the design of UAV so that its endurance is 24 h,cruise altitude is 4500 m,cruise velocity is 45 m/s,payload weight is 204 kg,and takeoff distance is 801 m.

對使用頻次前5的蟲類藥分別進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,置信度設(shè)置為0.5,支持度為0.2,分別得出與其常配伍的蟲類藥和植物藥。分析結(jié)果,見表3。

(2)配伍平肝熄風(fēng)藥。中醫(yī)認(rèn)為“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”“風(fēng)勝則動”,任何部位的抽動,皆稱為“風(fēng)”,故平肝熄風(fēng)是治療TD的根本大法。其中以鉤藤、天麻為平肝熄風(fēng)藥的代表藥物。鉤藤,味甘微寒,入肝、心包經(jīng),可熄風(fēng)定驚、清熱平肝。《本草匯言》載:“鉤藤,祛風(fēng)化痰,定驚癇……本草獨(dú)治小兒寒熱驚癇……口眼牽動。”現(xiàn)代藥理研究顯示,鉤藤中的有效成分鉤藤生物堿,具有調(diào)節(jié)中樞、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抵抗肌肉痙攣的作用[19]。天麻又名定風(fēng)草,味甘,性平,入肝經(jīng)?！堕_寶本草》載:“天麻,主諸風(fēng)濕痹、四肢拘攣、小兒風(fēng)癇……”研究顯示,天麻主要活性成分天麻素具有神經(jīng)保護(hù)、抗驚厥、鎮(zhèn)靜作用[20]。動物實(shí)驗也證實(shí)天麻素可改善抽動障礙大鼠頭部抽動行為,可通過降低5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)而間接抑制紋狀體中多巴胺的釋放[21]。兩藥相伍可增強(qiáng)熄風(fēng)止痙之力。

(3)配伍解表藥。小兒肺常不足,最易受風(fēng)邪侵襲,“風(fēng)為陽邪,易襲陽位”,外風(fēng)襲肺,金不克木,以致引動肝風(fēng)而見抽動,臨床上多以頭面部癥狀為主,如眨眼、皺鼻、清嗓子、咧嘴、點(diǎn)頭等。另外,有臨床研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)常反復(fù)呼吸道感染常常也會誘發(fā)抽動癥狀的反復(fù)或加重。因此在TD的治療常配伍解表藥疏散風(fēng)邪,宣肺清熱。代表藥物為柴胡、菊花、辛夷。柴胡,味苦辛,性平,歸于肝膽經(jīng)。柴胡外可祛風(fēng)散邪,內(nèi)疏肝解郁,通達(dá)一身之氣機(jī),能引藥上行,驅(qū)散風(fēng)邪,改善抽動癥狀。菊花具有疏散風(fēng)熱、清肝明目之效?！侗静萁?jīng)疏》載:“菊花,專制風(fēng)木,故為去風(fēng)之要藥……風(fēng)藥先入肝,肝開竅于目,風(fēng)為陽邪,勢必走上……”故臨床上TD患兒表現(xiàn)為頻繁眨眼,常常選用菊花?！侗静菥V目》言:“肺開竅于鼻,而陽明胃脈環(huán)鼻而上行……辛夷之辛溫走氣而入肺,能助胃中清陽上行通于天,所以能溫中治頭面目鼻之病。”因而臨床上TD患兒常伴鼻部疾病,當(dāng)首選辛夷。

(4)配伍化痰止咳藥。“怪病多由痰作祟”,TD 患兒常伴異常發(fā)聲或行為怪異,多以治痰為主。痰的產(chǎn)生與小兒肺脾腎不足有關(guān),“肺為儲痰之器”,肺虛則水液不散,津液停蓄而生痰,痰隨風(fēng)動,每感受外風(fēng)侵襲,外風(fēng)從口鼻而入,則出現(xiàn)喉中吭聲,發(fā)聲異常;“脾為生痰之源”,脾虛運(yùn)化水濕能力下降,則生痰。臨床上多見患兒嗜食肥甘厚膩,導(dǎo)致痰濁內(nèi)生,痰與風(fēng)交結(jié)為患,上擾清竅,則出現(xiàn)性情行為怪異;“腎為痰之本”,腎氣虛衰,蒸化失職,則水泛為痰,痰凝于腎,致“腎藏志”失司,出現(xiàn)意志力缺陷及記憶力減退,故而 TD 常伴注意力缺陷障礙、 學(xué)習(xí)困難等癥狀。因此在治療此病時,“治痰”是關(guān)鍵,而治痰常用半夏。半夏,辛溫,有毒,歸脾、胃、肺經(jīng),能燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)。《本經(jīng)逢原》云:“半夏同甘蒼術(shù)、茯苓治濕痰;同瓜蔞、黃芩治熱痰;同前胡治風(fēng)痰;同芥子、姜汁治寒痰……”現(xiàn)代藥理研究表明,半夏中有效成分生物堿可改善記憶障礙,對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定的治療作用[22]。

(5)配伍開竅、安神藥。蟲類藥物多歸屬肝經(jīng),開竅藥、安神藥物多歸心經(jīng)。肝藏血,心主血,二者互相配合,完成生理的血液環(huán)流,心血不足,肝血常因之而虛;肝血不足時,心血也常因之而弱。同時肝主疏泄,心主神志。肝血不足,則見頭暈?zāi)垦?、失眠、驚悸。心陰不足,則見急躁、易怒、頭暈?zāi)砍唷Ｒ蚨x類藥物配伍安神藥相輔相成,以增療效。由表2、表3中可看出,蟲類藥物常與開竅藥石菖蒲、安神藥遠(yuǎn)志相配伍。石菖蒲性微溫,味辛苦,歸心、肝、脾經(jīng),具有醒神、通絡(luò)、燥濕化痰、通九竅之效。石菖蒲有效成分揮發(fā)油、有機(jī)酸、氨基酸等作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可起到醒腦開竅、鎮(zhèn)靜安神之功效[23]。遠(yuǎn)志性微溫,味辛苦,歸心、肺、腎經(jīng),有安神益智、祛痰開竅之效?，F(xiàn)代藥理研究表明,遠(yuǎn)志皂苷能夠改善認(rèn)知障礙,提高學(xué)習(xí)記憶能力,抗衰老[24]。

(2)Question:Secretary Clinton said in the morning that Ambassador Sung Kim is heading the U.Sdelegation to the Six-Party Talks.So that means Ambassador Bosworth-----he intends to meet with higher level North Korean officials than Vice Foreign Minister Kim Key Gwan?.

4.3 藥物聚類分析

聚類分析共得到4個新方。方1:石菖蒲、郁金。石菖蒲辛苦而溫,功能開竅醒神、化濕豁痰;郁金辛苦而寒,功能解郁開竅、清心涼血。兩藥合用溫寒相伍,開清相配,相輔相成。方2:龍骨、牡蠣、柴胡、珍珠母。龍骨、牡蠣、柴胡為柴胡加龍骨牡蠣湯主要組成藥物,治以和解少陽,重鎮(zhèn)安神,加珍珠母加強(qiáng)定驚安神、平肝潛陽之力。方3:半夏、陳皮、茯苓、白術(shù)。此方為二陳湯主要藥物組成,治以健脾燥濕化痰,加白術(shù)可加強(qiáng)益氣健脾之效,脾為生痰之源,脾健則痰消。方4:蟬蛻、菊花、全蝎、鉤藤、天麻、僵蠶、白芍、甘草,治以散邪祛外風(fēng),平肝熄內(nèi)風(fēng)。天麻、鉤藤為平抑肝陽之常用藥對,配伍僵蠶達(dá)祛風(fēng)通絡(luò)止痙熄內(nèi)風(fēng);蟬蛻、菊花散肺部風(fēng)邪而祛外風(fēng)。配伍芍藥、甘草柔肝斂陰止痙。通過4個新方提示治療TD以平肝熄風(fēng)為本,輔以化痰、安神、開竅藥物以增強(qiáng)療效。

4.4 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出治療TD核心藥物組成為:天麻、鉤藤、茯苓、柴胡、龍骨、牡蠣、石菖蒲、菊花、僵蠶、全蝎、蟬蛻、白芍、甘草。全方以天麻鉤藤飲、柴胡加龍骨牡蠣湯、芍藥甘草湯化裁而來。方中天麻、鉤藤為君藥,兩藥均入肝經(jīng),有熄風(fēng)止痙、平抑肝陽之效。天麻,性平,平抑肝陽,熄風(fēng)止痙;鉤藤,性涼,清肝熱而養(yǎng)肝陰,與天麻相伍,既可加強(qiáng)天麻平肝熄風(fēng)之力,又可防止天麻過燥傷陰。僵蠶豁痰散結(jié),全蝎搜風(fēng)通絡(luò),兩藥善祛內(nèi)風(fēng);蟬蛻疏風(fēng)清熱,善于祛外風(fēng),三味蟲藥合用,使內(nèi)外之風(fēng)皆消,風(fēng)去則抽自止,為臣藥。佐以柴胡、白芍柔肝陰,養(yǎng)肝血,血行則風(fēng)自滅;龍骨、牡蠣育陰潛陽、重鎮(zhèn)安神;茯苓健脾益氣,寧心安神,扶土抑木;石菖蒲豁痰開竅醒神;菊花清肝明目;使藥甘草補(bǔ)益中焦,調(diào)和諸藥。諸藥合用使得肝陽得以抑制、肝陰得以滋養(yǎng)、痰火得以清化、脾氣得以健運(yùn)、神志得以安定,故而一切“風(fēng)動”之證皆可消除。

綜上,含蟲類藥處方治療TD,仍遵循“肝風(fēng)內(nèi)動”的主要病機(jī),在治療上以平肝熄風(fēng)為主要治則,常配伍補(bǔ)虛藥、解表藥、化痰止咳藥、開竅藥、安神藥。