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    腦微血管周細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2023-10-26 13:03:20袁檜邢修忠孫道凡盧波孟波陳駿萍
    浙江醫(yī)學(xué) 2023年17期
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞神經(jīng)

    袁檜 邢修忠 孫道凡 盧波 孟波 陳駿萍

    神經(jīng)炎癥通常是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)內(nèi)的炎癥反應(yīng),被認(rèn)為是許多腦部疾病發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)[1]。腦微血管周細(xì)胞(簡(jiǎn)稱周細(xì)胞)是調(diào)節(jié)毛細(xì)血管功能的血管周圍細(xì)胞,它與內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元以及小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞共同形成CNS 中的神經(jīng)血管單元(neurovascular unit,NVU),這種定位使它處于調(diào)節(jié)CNS 炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵位置[2]。既往研究表明周細(xì)胞可以整合、協(xié)調(diào)和處理來(lái)自鄰近細(xì)胞的信號(hào),以產(chǎn)生多種對(duì)CNS 至關(guān)重要的功能反應(yīng),包括調(diào)節(jié)血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)通透性、促進(jìn)血管生成、清除毒性代謝物、維持毛細(xì)血管血流動(dòng)力學(xué)和具有間充質(zhì)干細(xì)胞樣功能[2]。而最近的研究表明周細(xì)胞也具有免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的許多特性,這使得它在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中起關(guān)鍵作用[3]。根據(jù)炎癥的不同程度和性質(zhì),周細(xì)胞的反應(yīng)不同,它既可以通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞黏附分子的過(guò)度表達(dá)來(lái)增強(qiáng)炎癥,也可以通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活和再生[4-5]。本文根據(jù)周細(xì)胞的功能和特點(diǎn),就周細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的作用機(jī)制作一綜述。

    1 周細(xì)胞的功能和特點(diǎn)

    周細(xì)胞是一種可收縮細(xì)胞群,包裹全身微血管的內(nèi)皮。周細(xì)胞首先由Eberth 在1871 年和Rouget 在1873 年描述,最初被命名為“壁細(xì)胞”或“Rouget 細(xì)胞”[6]。1923 年Zimmermann 將它們重新描述為一種在微血管周圍表現(xiàn)出特定形態(tài)的細(xì)胞,并重新命名為“周細(xì)胞(pericyte)”(peri 為周圍,cyte 為細(xì)胞)[6]。與外周血管相比,CNS 的周細(xì)胞密度最高,覆蓋率約為80%[7]。在CNS 中,周細(xì)胞嵌入基底膜內(nèi),獨(dú)特地位于內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的NVU 內(nèi)[2]。周細(xì)胞是NVU 功能的核心,因?yàn)樗鼈兾挥谀X實(shí)質(zhì)和血管之間的界面,通過(guò)整合、協(xié)調(diào)和處理來(lái)自相鄰細(xì)胞的信號(hào),以維持CNS 的穩(wěn)態(tài)[2,8]。周細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致多種認(rèn)知障礙的疾病,如腦小血管病、急性卒中、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD)等[6,8]。

    大腦中的周細(xì)胞是高度異質(zhì)的,并且具有不同的形態(tài)和功能,具體取決于它們所在脈管系統(tǒng)中的位置[6]。即使在今天,由于周細(xì)胞的異質(zhì)性,正確鑒定周細(xì)胞仍具有挑戰(zhàn)性,雖然通過(guò)超微結(jié)構(gòu)分析被認(rèn)為是鑒定周細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn),但這種超微結(jié)構(gòu)分析技術(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)條件要求很高。因此,已經(jīng)提出了多種潛在的周細(xì)胞特異性組織學(xué)標(biāo)志物,如血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)β、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)抗原-2、細(xì)胞黏附分子CD146和結(jié)蛋白等,這些標(biāo)志物的表達(dá)在生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中都會(huì)發(fā)生變化,并且在病理?xiàng)l件下可能會(huì)上調(diào)或下調(diào)[5-6]。目前周細(xì)胞的特異性鑒定需要結(jié)合至少兩種標(biāo)志物以及對(duì)形態(tài)和血管位置的考慮。

    2 周細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的促炎作用

    2.1 分泌炎癥介質(zhì) 周細(xì)胞龐大且異質(zhì)的分泌特性賦予它們以組織和環(huán)境依賴性方式主動(dòng)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的能力。目前已在腦周細(xì)胞中檢測(cè)到各種模式識(shí)別受體的表達(dá),包括Toll 樣受體和NOD 樣受體家族[3]。鑒于豐富的表面受體,周細(xì)胞可識(shí)別革蘭陰性細(xì)菌膜成分、真菌、細(xì)菌肽聚糖和某些病毒誘導(dǎo)的炎 癥反應(yīng),也可以對(duì)IL-1β、TNF-α 和IFN-γ 在內(nèi)的炎癥介質(zhì)作出反應(yīng)[4],繼而分泌CC 趨化因子配體2(C-C motif chemokine ligand 2,CCL2)、一氧化氮和促炎細(xì)胞因子[3,5,9]。周細(xì)胞可以作為CNS 炎癥反應(yīng)的傳感器,因?yàn)榕c構(gòu)成CNS 的其他細(xì)胞類型相比,周細(xì)胞對(duì)促炎細(xì)胞因子反應(yīng)更加敏感和強(qiáng)烈,并且炎癥因子誘導(dǎo)的反應(yīng)性周細(xì)胞也可以激活小膠質(zhì)細(xì)胞[9-12]。例如,脂多糖誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥刺激時(shí),腦內(nèi)周細(xì)胞能最先感知并能在2 h 內(nèi)分泌最多的CCL2 和其他炎癥細(xì)胞因子[9],說(shuō)明周細(xì)胞可能是大腦應(yīng)對(duì)炎癥的第一反應(yīng)者[10];當(dāng)用TNF-α 刺激周細(xì)胞時(shí),可以誘導(dǎo)周細(xì)胞分泌高水平的一氧化氮合酶和IL-1β,并增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化[13],這可能與周細(xì)胞中Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3 信號(hào)通路以及NF-κB 激活有關(guān)[12]。這些研究表明周細(xì)胞可以對(duì)多種形式的炎癥損傷作出反應(yīng),包括循環(huán)中促炎細(xì)胞因子以及存在于外周的無(wú)菌炎癥、細(xì)菌或病毒感染以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

    2.2 招募白細(xì)胞 白細(xì)胞穿過(guò)BBB,遷移到腦實(shí)質(zhì)是許多炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展的重要步驟,而周細(xì)胞在這過(guò)程中發(fā)揮了重要作用,周細(xì)胞可以通過(guò)控制白細(xì)胞滲出參與炎癥反應(yīng)。在炎癥刺激狀態(tài),周細(xì)胞可以分泌大量趨化因子,使它們能夠募集單核細(xì)胞、T 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[4-5]。同時(shí),周細(xì)胞有助于趨化因子在小靜脈壁上的時(shí)間和空間分布機(jī)制,這確保了通過(guò)濃度導(dǎo)向梯度將白細(xì)胞單方向的從循環(huán)中吸引到大腦[14]。趨化識(shí)別還能刺激白細(xì)胞整合素的構(gòu)象變化,使它們能夠適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合內(nèi)皮黏附分子。在正常狀態(tài)下,周細(xì)胞可以表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1),而在受到炎癥刺激后,周細(xì)胞的表達(dá)水平更高[15]。這些黏附分子促使白細(xì)胞通過(guò)滾動(dòng)黏附、緊密黏附并引導(dǎo)它們沿著周細(xì)胞爬行到內(nèi)皮覆蓋的間隙[15]。阻斷ICAM-1/VCAM-1 相互作用可在體外抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T 細(xì)胞黏附,而阻斷ICAM-1可減少周細(xì)胞介導(dǎo)的白細(xì)胞遷移和體內(nèi)爬行[16]。周細(xì)胞還顯示黑色素瘤細(xì)胞黏附分子的顯著表達(dá),該分子與內(nèi)皮白細(xì)胞黏附有關(guān),這可能是周細(xì)胞介導(dǎo)白細(xì)胞黏附的另一種機(jī)制[17]。

    使用電子顯微鏡觀察到周細(xì)胞通過(guò)表達(dá)ICAM-1與中性粒細(xì)胞接觸和相互作用后,中性粒細(xì)胞可以延伸生長(zhǎng)到與周細(xì)胞幾乎相同的高度和寬度,這表明周細(xì)胞可能提供支持中性粒細(xì)胞遷移的結(jié)構(gòu)[18]。另一項(xiàng)研究顯示,中性粒細(xì)胞和周細(xì)胞共培養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致周細(xì)胞間的骨架松弛和間隙擴(kuò)大,從而增加中性粒細(xì)胞的遷移,而使用針對(duì)ICAM-1 的中和抗體,可以阻止小鼠模型中中性粒細(xì)胞與周細(xì)胞的接觸[19],這可能與Ras 同源基因家族蛋白A/Rho 相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶信號(hào)通路傳導(dǎo)減少有關(guān)[19]。這些研究表明在促炎狀態(tài)下,周細(xì)胞有助于增強(qiáng)白細(xì)胞輸送和進(jìn)入大腦,導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的進(jìn)一步加重。

    2.3 介導(dǎo)BBB 破壞 BBB 通過(guò)調(diào)節(jié)物質(zhì)和細(xì)胞在血液和大腦之間運(yùn)動(dòng),從而保護(hù)CNS 的關(guān)鍵作用已得到充分證實(shí)[20]。周細(xì)胞在BBB 的成熟和維持中起著關(guān)鍵作用,在胚胎發(fā)育過(guò)程中,周細(xì)胞首先被招募到血管周圍,以履行它們?cè)诮BB 功能完整性中的必要作用[21]。出生后,周細(xì)胞可以通過(guò)維持內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的數(shù)量、指導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞末端的極化以及確保特定的內(nèi)皮囊泡運(yùn)輸以繼續(xù)調(diào)節(jié)BBB 的功能,且周細(xì)胞數(shù)量和覆蓋率決定了BBB 的通透性[20,22]。周細(xì)胞可調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞末端的水通道蛋白4,進(jìn)而影響B(tài)BB的完整性[23]。周細(xì)胞數(shù)量減少會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接喪失,從而導(dǎo)致BBB 通透性增加[20]。周細(xì)胞缺陷小鼠表現(xiàn)出年齡依賴性BBB 分解、腦微循環(huán)減少、Fib 毒性沉積、生長(zhǎng)因子分泌喪失,最終導(dǎo)致神經(jīng)變性和認(rèn)知障礙[24-25]。在多種病理狀態(tài)下,周細(xì)胞都會(huì)從血管壁脫離從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞特征的喪失,繼而致使緊密連接表達(dá)減少和BBB滲漏增加[7,21,26]。在 輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)患者的海馬中也觀察到了年齡依賴性BBB 降解,這與周細(xì)胞的損傷有關(guān)[27]。且對(duì)腦脊液生物標(biāo)志物的分析顯示,與對(duì)照組相比,MCI 患者的可溶性PDGFRβ 水平更高[27],這進(jìn)一步說(shuō)明了腦周細(xì)胞對(duì)BBB 調(diào)節(jié)功能的重要性。

    此外,周細(xì)胞還可通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)2/9 對(duì)腦損傷和炎癥刺激作出反應(yīng)[28-29]。在病理?xiàng)l件下,MMP 上調(diào)會(huì)損害神經(jīng)血管系統(tǒng),異常MMP 激活會(huì)導(dǎo)致微血管基底膜蛋白降解,從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞之間連接的不穩(wěn)定,最終致使腦內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性喪失并增加BBB 通透性[30]。體內(nèi)和體外研究報(bào)道,腦周細(xì)胞是暴露于腦內(nèi)MMP-9 的主要來(lái)源[11,29,31],MMP-9 的分泌受絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)和NF-κB 途徑的高度調(diào)節(jié)[32-33]。使用MMP-9 特異性抑制劑可以減少周細(xì)胞附近毛細(xì)血管滲漏部位的數(shù)量,表明周細(xì)胞可能是MMP-9 的分泌位點(diǎn)[31]。攜帶載脂蛋白E4(apolipoprotein E4, APOE4)等位基因患者的腦脊液中MMP-9 表達(dá)升高,并與BBB分解相關(guān)[24,28]。同樣,在攜帶APOE4 的AD 患者中,腦周細(xì)胞MMP-9表達(dá)升高、BBB 分解增強(qiáng)[34],這表明APOE4 可能有助于周細(xì)胞分泌MMP-9,并進(jìn)一步導(dǎo)致BBB 破壞。

    3 周細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中的神經(jīng)保護(hù)作用

    周細(xì)胞同樣具有抗炎功能,這表明它們?cè)谏窠?jīng)炎癥過(guò)程中發(fā)揮著重要的保護(hù)作用[35-37]。重要的是,作為NVU 的一部分,周細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brainderived neurotrophic factor,BDNF)、多效素(pleiotrophin,PTN)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(neurotrophin-3,NT-3)等來(lái)幫助介導(dǎo)神經(jīng)元發(fā)育[5,25,38]。在缺氧狀態(tài)下,周細(xì)胞可以通過(guò)上調(diào)NT-3 的表達(dá)來(lái)作出反應(yīng),這會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞中NGF 產(chǎn)生增加,從而保護(hù)神經(jīng)元[38]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子NGF、BDNF 和NT-3 可以分別與內(nèi)皮細(xì)胞上的原肌球蛋白相關(guān)激酶受體A/B/C(tropomyosin receptor kinase A/B/C,TrkA/B/C)結(jié)合,通過(guò)酪氨酸殘基磷酸化導(dǎo)致受體二聚化和活化[39-40]。NGF/TrkA、BDNF/TrkB和NT-3/TrkC 的特異性相互作用分別激活磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶、MAPK 和磷脂酶C-γ 通路,以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的存活和增殖[5]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還表明,周細(xì)胞在缺血期間分泌PTN,PTN 通過(guò)與蛋白聚糖、整合素和受體型酪氨酸磷酸酶等多種表面受體結(jié)合,在刺激神經(jīng)生長(zhǎng)和促進(jìn)神經(jīng)元存活方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[25,41]。周細(xì)胞分泌的營(yíng)養(yǎng)因子也會(huì)影響鄰近細(xì)胞,從而產(chǎn)生最佳的微環(huán)境以促進(jìn)組織恢復(fù)和細(xì)胞存活[2]。促紅細(xì)胞生成素在減輕炎癥和支持神經(jīng)保護(hù)方面具有公認(rèn)的作用[42],雖然已知神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞是CNS 中產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的主要細(xì)胞,但最近一項(xiàng)研究表明大腦中約1/3 的促紅細(xì)胞生成素是周細(xì)胞分泌的[43],這些研究都表明在病理?xiàng)l件下周細(xì)胞也具有神經(jīng)保護(hù)功能。

    研究表明周細(xì)胞在CNS 疾病中不是單純扮演一種角色,而更多的是具有雙向調(diào)節(jié)功能。例如,周細(xì)胞產(chǎn)生降解蛋白酶MMP-2 和MMP-9,不僅會(huì)導(dǎo)致BBB 破壞,同時(shí)也可使周細(xì)胞從基底層脫離并遷移到新形成的血管,有助于修復(fù)受損的BBB[44-45]。而在血管穩(wěn)定過(guò)程中,周細(xì)胞會(huì)表達(dá)MMP 抑制劑,以抑制BBB 基底膜的降解,促進(jìn)血管成熟和BBB 修復(fù)[46-47]。因此,抑制急性期周細(xì)胞分泌MMP,促進(jìn)血管穩(wěn)定過(guò)程中周細(xì)胞分泌MMP 抑制劑的表達(dá),可能成為BBB 相關(guān)疾病的治療策略。腦缺血急性期,周細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的改變會(huì)加重局部組織損傷[47-48],但缺血72 h 后腦毛細(xì)血管的周細(xì)胞覆蓋率又會(huì)逐漸增加[49],說(shuō)明周細(xì)胞極有可能參與了梗死后腦組織的修復(fù)及血管重建。且在卒中恢復(fù)期,周細(xì)胞可通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞中層粘連蛋白α2 的表達(dá),層粘連蛋白α2 通過(guò)增加少突膠質(zhì)前體細(xì)胞向少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化和髓鞘相關(guān)蛋白的表達(dá),從而參與梗死區(qū)腦組織的修復(fù)[50]。此外,周細(xì)胞還促進(jìn)了多發(fā)性硬化的修復(fù)過(guò)程,在溶血卵磷脂脫髓鞘模型中,周細(xì)胞已被證明通過(guò)調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化和髓磷脂形成在CNS 再生中發(fā)揮作用[51],在髓鞘再生階段,在大腦白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞衍生的Lama2 層粘連蛋白會(huì)介導(dǎo)周細(xì)胞和少突膠質(zhì)祖細(xì)胞彼此靠近,這再次證明周細(xì)胞參與了少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化[51]。

    研究表明周細(xì)胞還可以通過(guò)血小板源性生長(zhǎng)因子B/PDGFRβ 信號(hào)通路與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)功能[52]。在腦梗死周圍區(qū)域,周細(xì)胞中的PDGFRβ 被特異性誘導(dǎo)和上調(diào),從而誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和抗凋亡反應(yīng)[53]。且周細(xì)胞還可以通過(guò)PDGFRβ 來(lái)增強(qiáng)腦卒中后梗死周圍少突膠質(zhì)細(xì)胞形成和星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖,繼而介導(dǎo)纖維化修復(fù)和促進(jìn)功能恢復(fù)[54]。此外,周細(xì)胞在小鼠實(shí)驗(yàn)性缺血后會(huì)發(fā)展出多能性,而這些缺血誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生,周細(xì)胞的這種特性在治療神經(jīng)血管疾病方面顯示出巨大的潛力[55]。來(lái)自多能干細(xì)胞誘導(dǎo)的周細(xì)胞也有望用于CNS 疾病的自體移植治療,因?yàn)樗哂蠦BB 特征并可與星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元相結(jié)合[56-57]。周細(xì)胞已被證明在腦缺血后可以獲得類似干細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的特性,為很多CNS 疾病提供了另一種潛在的治療策略[57]。最近研究發(fā)現(xiàn)顱神經(jīng)嵴衍生的周細(xì)胞樣細(xì)胞表達(dá)了典型的周細(xì)胞標(biāo)志物并表現(xiàn)出明顯的周細(xì)胞特性[58]。此外,當(dāng)移植到具有BBB 損傷的短暫大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠模型中時(shí),這些周細(xì)胞樣細(xì)胞促進(jìn)了小鼠的神經(jīng)功能恢復(fù),說(shuō)明這種周細(xì)胞樣細(xì)胞可能是治療BBB 功能障礙相關(guān)疾病的理想細(xì)胞來(lái)源[58]。這些研究都突出了周細(xì)胞的多樣化和依賴于環(huán)境的功能,同時(shí)證明了周細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)中具有巨大的潛力。

    4 結(jié)論和展望

    本文總結(jié)了周細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中重要作用的研究進(jìn)展。作為NVU 的一部分,周細(xì)胞通過(guò)維持BBB 完整性、調(diào)節(jié)血管生成和維護(hù)血管穩(wěn)定性等功能,在CNS穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。周細(xì)胞具有環(huán)境依賴性功能,它既能通過(guò)產(chǎn)生炎癥分泌物、招募白細(xì)胞和介導(dǎo)BBB 破壞從而在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮積極作用,也能夠發(fā)揮抗炎功能有助于腦功能修復(fù)和重建。因此,有必要在神經(jīng)炎癥的背景進(jìn)一步了解周細(xì)胞功能與疾病特異性反應(yīng)的相關(guān)程度。

    神經(jīng)炎癥幾乎存在于所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,腦周細(xì)胞作為神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵介質(zhì),使其成為了預(yù)防和治療神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)。然而,仍需要大量研究來(lái)了解周細(xì)胞在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用。例如,盡管有大量研究表明周細(xì)胞可以分泌過(guò)多的炎癥介質(zhì),但這些主要來(lái)自體外研究。因此,仍然需要體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明周細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、BBB 滲漏和神經(jīng)退行性變的證據(jù)。這些研究對(duì)于將基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果至關(guān)重要。同時(shí),由于周細(xì)胞在BBB 和微血管系統(tǒng)中占據(jù)了重要的生態(tài)位,使其成為了理想的藥物靶點(diǎn)。周細(xì)胞并不是大腦特有的,而是存在于所有外周脈管系統(tǒng)中。與腦周細(xì)胞一樣,外周周細(xì)胞也可以對(duì)促炎細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式作出反應(yīng)以啟動(dòng)功能性免疫反應(yīng),但目前尚不清楚這是否與大腦不同。這些問(wèn)題使選擇性靶向腦周細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病變得更加復(fù)雜??偟膩?lái)說(shuō),盡管有很多問(wèn)題沒(méi)有解決,但周細(xì)胞仍是未來(lái)預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)性疾病非常有希望的靶標(biāo)。

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