局部氧療技術(shù)在傷口治療中的研究進(jìn)展

蔣琪霞 白育瑄

傷口是指各種因素所致的皮膚完整性受損和功能障礙[1]。當(dāng)傷口持續(xù)時(shí)間超過30 d，未能通過一系列有序的修復(fù)過程（止血期、炎癥期、增殖期和重塑期）達(dá)到解剖結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，愈合過程常常停滯在炎癥期或增殖期時(shí)，被稱為慢性傷口[1-3]。慢性傷口的共同特征是組織灌注不足或缺氧、細(xì)胞衰老和頑固性感染，持續(xù)時(shí)間長，花費(fèi)的醫(yī)療費(fèi)用和護(hù)理時(shí)間多，影響患者的生活質(zhì)量，增加患者家庭的經(jīng)濟(jì)和照顧負(fù)擔(dān)[2-3]。如何改善組織灌注和組織缺氧、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老和提升組織增殖活性，以改善傷口愈合效果，成了傷口治療技術(shù)革新的焦點(diǎn)。局部氧療（Topical Oxygen Therapy，TOT）是近幾年備受關(guān)注的一種傷口治療新技術(shù)[4-6]，研發(fā)初期主要應(yīng)用于糖尿病足潰瘍，旨在改善組織缺氧，提高傷口愈合率并降低截肢率[5-8]，隨后應(yīng)用于各種慢性傷口，獲得了愈合率提高和愈合時(shí)間縮短的積極效果[9-12]。本文就TOT的概念與作用原理、適應(yīng)證及操作要領(lǐng)、用于不同類型傷口的療程及效果等研究進(jìn)展綜述如下，以期為我國臨床應(yīng)用此技術(shù)提供參考。

1 TOT的概念與作用原理

1.1 概念及臨床使用方法

TOT現(xiàn)被一致認(rèn)為是通過連續(xù)擴(kuò)散或加壓系統(tǒng)在損傷組織局部施用氧氣的方法[13]，即給傷口局部“吸氧”。臨床使用方法包括局部連續(xù)常壓氧治療（Continuous Delivery of Normobaric Oxygen，CDO）、專用于下肢局部的小氣室高壓氧治療、釋氧敷料（能夠在傷口上釋放氧氣供組織吸收的可分解敷料和凝膠敷料）以及攜氧噴劑（血紅蛋白噴劑能攜帶氧氣在傷口中釋放、彌散）等[5]。CDO基于資源可得性、方法的便利性、氧濃度和流量的可控性（99%～100%的氧濃度和3～15 mL/h的低流量）、安全性以及良好的成本效益等優(yōu)勢(shì)，成為目前在國內(nèi)外研究和應(yīng)用最多的TOT方法[5，10，13-15]。

1.2 作用原理

傷口愈合過程高度依賴于充足的血流灌注和氧氣供應(yīng)，在炎癥期，充足的氧氣有助于提高中性粒細(xì)胞的抗菌活性，利于預(yù)防傷口感染。在增殖期，氧氣能夠促進(jìn)血管再生和成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生，其綜合作用是促進(jìn)肉芽組織的生長[11-13]。研究證明，當(dāng)組織氧分壓大于30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)，肉芽組織能夠正常生長，傷口能自然愈合；當(dāng)組織氧分壓處于13～30 mmHg時(shí)，傷口出現(xiàn)壞死組織積聚，導(dǎo)致愈合緩慢甚至停滯；當(dāng)組織氧分壓低于13 mmHg時(shí)，傷口無法支持最基本的細(xì)胞代謝而出現(xiàn)擴(kuò)大或感染加重[11]。所以“糾正傷口缺氧”已成為傷口治療的新原則[16-17]，也被認(rèn)為是下肢靜脈潰瘍治療的關(guān)鍵問題[18]。而研究發(fā)現(xiàn)，慢性傷口中心的氧分壓可低至10 mmHg，是難以愈合的主要原因[5，13]。既往多采用高壓氧治療提高血液氧分壓來提升組織氧分壓，但由于該治療需要高壓氧設(shè)備和人員、患者需要頻繁到醫(yī)院接受治療、療效和療程受到心/肺/腦等重要器官功能的影響、氧毒性危險(xiǎn)高、耗時(shí)長等問題[5]，在慢性傷口治療中受到限制，因此，TOT成為了關(guān)注焦點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，采用TOT干預(yù)豬背部傷口4 min后，傷口中心氧分壓由干預(yù)前的11 mmHg快速升至40 mmHg，連續(xù)干預(yù)7 d停止后持續(xù)22 d不下降。傷口組織免疫組化檢測(cè)表明，TOT處理傷口后出現(xiàn)血管轉(zhuǎn)化因子表達(dá)增強(qiáng)、血管再生和正常結(jié)構(gòu)的愈合組織[19]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，40只大白兔感染傷口采用TOT、負(fù)壓傷口治療、負(fù)壓傷口治療結(jié)合TOT和敷料分別干預(yù)7 d后，TOT和負(fù)壓傷口治療結(jié)合TOT能夠顯著降低細(xì)菌計(jì)數(shù)和腫瘤壞死因子-α水平，控制炎癥反應(yīng)和感染，提高傷口愈合率[20]。這些研究結(jié)果為TOT臨床應(yīng)用提供了關(guān)鍵證據(jù)[15，21-22]。臨床研究證明，TOT用于糖尿病足潰瘍、各類慢性傷口能夠提高組織氧分壓、血管化程度和組織增殖活性，緩解傷口疼痛，提高傷口治愈率并縮短愈合時(shí)間[5-10，21-23]。據(jù)此，TOT的作用原理可以概括為：第一，TOT提供的氧氣能夠通過傷口組織彌散、吸收，快速提升傷口組織氧分壓，糾正傷口缺氧；第二，氧分壓的提升激活了中性粒細(xì)胞的抗菌活性，細(xì)菌清除率增高，有助于控制頑固性傷口感染；第三，氧分壓提升加速了血管再生并改善組織灌注，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老并提高組織增殖活性，有助于傷口愈合。

2 TOT的適應(yīng)證和操作要領(lǐng)

2.1 適應(yīng)證

近年來，慢性傷口被認(rèn)為是TOT的主要適應(yīng)證[6-7，9，23-24]，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TOT主要應(yīng)用于糖尿病足潰瘍、靜脈潰瘍、壓力性損傷、手術(shù)后難愈切口、凍傷和燙傷等居家和住院的傷口患者，從4歲兒童到105歲老年人均可安全使用，傷口面積為1～20 cm2，便于封閉傷口順利實(shí)施TOT治療[25]。英國研究者將TOT主要用于糖尿病足潰瘍和各類慢性傷口[8-10]。加拿大研究者將TOT用于糖尿病足潰瘍的輔助治療，有良好的成本效益[14]。我國從2016年開始報(bào)道TOT的臨床應(yīng)用，主要應(yīng)用于各類創(chuàng)傷性傷口、壓力性損傷和手術(shù)后難愈切口等，取得了安全、有效的初步效果[26]，之后在各類創(chuàng)傷性傷口和慢性傷口護(hù)理中也發(fā)揮了積極作用[15，22]。特別是對(duì)面積大、深度深、滲液量大的慢性傷口，TOT與負(fù)壓傷口治療聯(lián)合應(yīng)用能夠提高治愈率20%～30%，并縮短愈合時(shí)間2～3周[22，26]。2022年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析認(rèn)為，TOT能安全、有效地用于糖尿病足潰瘍治療[7]。

綜上所述，TOT適應(yīng)證廣泛，已被證明是一項(xiàng)非常有前景的傷口治療新技術(shù)，與高壓氧治療比較有幾個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)[6-9，14-15，23]：一是TOT具有較低的氧毒性風(fēng)險(xiǎn)，迄今所有臨床研究均未發(fā)現(xiàn)不良事件[7]；二是成本較低，2020年加拿大一項(xiàng)成本效益分析報(bào)告，TOT治療糖尿病足潰瘍較標(biāo)準(zhǔn)療法每例節(jié)約4800加元[14]；三是便攜且容易使用，CDO裝置輕便，參數(shù)穩(wěn)定，不但適用于醫(yī)院內(nèi)各類慢性傷口和急性傷口治療，也適用于慢性傷口患者的居家治療[15，23]?；谏鲜鰞?yōu)點(diǎn)，作者認(rèn)為，TOT技術(shù)適合經(jīng)過培訓(xùn)的傷口護(hù)理專業(yè)人員使用，在傷口護(hù)理門診、家庭病房均能開展TOT技術(shù)的應(yīng)用和研究，對(duì)提高專科護(hù)士的傷口護(hù)理能力及水平、改善慢性傷口護(hù)理質(zhì)量和患者的生活質(zhì)量有積極意義。

2.2 操作要領(lǐng)

目前國內(nèi)外研究最多的是通過CDO裝置實(shí)施TOT，包括美國、德國、英國、愛爾蘭和中國生產(chǎn)的CDO裝置，不同國家生產(chǎn)的CDO裝置均有便攜、安全、操作便捷、參數(shù)穩(wěn)定、效果可靠、可居家治療等優(yōu)勢(shì)[5，22-24]，臨床使用時(shí)可根據(jù)資源可得性，選擇適宜的CDO裝置。TOT的操作要領(lǐng)概括如下：①評(píng)估傷口類型、面積、滲液量和TOT適應(yīng)證[15，22，26]；②閱讀CDO裝置操作說明書[13]；③清創(chuàng)，去除壞死組織和腐肉[13，15，22-23，26]，清洗傷口和周圍皮膚[15，22，26]；④根據(jù)傷口面積緊貼傷口組織放置輸氧管道，避免傷口上使用藥膏、敷料等，以免影響氧氣的彌散和吸收[13，15，22-23，26]；⑤與負(fù)壓傷口治療聯(lián)合使用時(shí)，將輸氧管與吸引管方向錯(cuò)開，以減少負(fù)壓吸引時(shí)氧氣損耗[23，26]；⑥使用黏性薄膜敷料封閉傷口和輸氧管道，妥善固定[13，15，22-23，26]；⑦輸氧管連接CDO裝置并打開治療儀開關(guān)[13]，觀察氧流量、濕度和溫度[15，23，26]；⑧對(duì)患者或家屬進(jìn)行居家治療的相關(guān)指導(dǎo)，說明TOT治療原理、主要參數(shù)和儀器報(bào)警或故障處理方法，內(nèi)容包括CDO裝置使用電池控制，驅(qū)動(dòng)制氧裝置產(chǎn)生99%～100%濃度的純氧，流量控制在3～15 mL/h，溫度控制在25 ℃，濕度控制在30%～80%[13，15，22-23]；當(dāng)濕度低于30%時(shí)治療儀自動(dòng)報(bào)警，使用濕紙巾或紗布加濕后，5 s內(nèi)即可升至設(shè)定范圍[5，15，23]；出現(xiàn)漏氣報(bào)警時(shí)，查找漏氣點(diǎn)，使用黏性薄膜重新封閉；電量過低報(bào)警時(shí)，及時(shí)更換電池[15，23，26]。上述操作要領(lǐng)對(duì)安全、有效實(shí)施TOT十分重要，應(yīng)培訓(xùn)傷口護(hù)理?？谱o(hù)士熟練掌握。

3 TOT用于不同類型傷口的療程與效果

3.1 用于糖尿病足潰瘍的療程與效果

現(xiàn)有研究報(bào)告，TOT用于2級(jí)至3級(jí)糖尿病足潰瘍的療程不等、效果也不同[5-8，10，23]。2017年英國劍橋大學(xué)醫(yī)院血管外科Hayes等[8]報(bào)告了一項(xiàng)探索性研究，2家醫(yī)院共納入了10名糖尿病足潰瘍患者，采用英國產(chǎn)的CDO裝置，持續(xù)輸入氧流量為3 mL/h的純氧，并采用薄膜封閉傷口和輸氧管道，療程為8周，結(jié)果顯示傷口面積較治療前縮小了51%。2018年美國研究者聯(lián)合報(bào)告了一項(xiàng)雙盲的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入146名糖尿病足潰瘍患者，隨機(jī)分為TOT組和安慰劑對(duì)照組，TOT組采用美國產(chǎn)CDO裝置連續(xù)輸氧，療程為12周，結(jié)果顯示，TOT組傷口愈合率（32.4%）明顯高于對(duì)照組（16.7%），愈合時(shí)間縮短了10.5 d[10]。2020年美國亞利桑那州中西部大學(xué)Frykberg等[23]報(bào)道了一項(xiàng)多中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入了73名糖尿病足潰瘍患者，TOT組36名患者采用愛爾蘭產(chǎn)CDO裝置持續(xù)輸氧，對(duì)照組37名患者采用濕性療法，療程為12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TOT組傷口愈合率（41.7%）顯著高于對(duì)照組（13.5%），研究認(rèn)為TOT治療糖尿病足潰瘍比濕性療法更具優(yōu)勢(shì)。綜上所述，TOT用于糖尿病足潰瘍的療程多為8～12周，主要的效果為縮小傷口面積、提高傷口愈合率和縮短愈合時(shí)間。但從現(xiàn)有的傷口愈合率分析，12周的TOT治療傷口愈合率依然不足50%（32.4%和41.7%），可能與糖尿病足潰瘍有血管和神經(jīng)病變的病理基礎(chǔ)，TOT糾正其組織缺氧和改善血管化程度與組織增殖活性需要更長時(shí)間有關(guān)。未來需要探討TOT與其他傷口治療技術(shù)如富含血小板血漿、負(fù)壓傷口治療聯(lián)合使用[22，26-27]對(duì)改善糖尿病足潰瘍的治療效果，以優(yōu)化TOT技術(shù)的應(yīng)用。

3.2 用于下肢潰瘍的療程與效果

2018年以色列Kaufman等[9]報(bào)告了一項(xiàng)探索性研究，納入持續(xù)時(shí)間超過15個(gè)月的難愈性下肢靜脈潰瘍48例和動(dòng)脈潰瘍27例，采用英國產(chǎn)CDO裝置實(shí)施TOT 24～52 d（平均為40.3 d），結(jié)果顯示，靜脈潰瘍面積縮小了83%，潰瘍愈合率為47%，動(dòng)脈潰瘍面積縮小了74%，潰瘍愈合率為57%，該研究認(rèn)為，TOT有利于慢性難愈創(chuàng)面的愈合，療程超過25 d時(shí)傷口愈合效果最佳。2020年意大利都靈大學(xué)醫(yī)院血管外科Varetto等[28]納入了20名下肢靜脈潰瘍患者，采用美國產(chǎn)CDO裝置實(shí)施TOT，療程為30 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，潰瘍疼痛計(jì)分由治療前8分降為4分，潰瘍面積縮小了12.5%～51.7%。由此可見，TOT用于下肢潰瘍多為探索性研究，療程不同，所獲效果也不同。目前尚缺乏對(duì)比研究，特別是設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)支持力度有限。

3.3 用于急性和慢性傷口的療程與效果

2020年作者研究團(tuán)隊(duì)納入了10例急性傷口和15例慢性傷口，采用國產(chǎn)微氧傷口治療儀實(shí)施TOT，療程為4周，結(jié)果顯示，急性傷口愈合率（100%）高于慢性傷口（33.33%）[15]。同年，作者團(tuán)隊(duì)還納入了64名慢性傷口患者，隨機(jī)分為干預(yù)組（TOT與負(fù)壓傷口治療聯(lián)合使用）和對(duì)照組（負(fù)壓傷口治療單獨(dú)使用），療程為14 d，采用傷口微環(huán)境指標(biāo)（溫度、酸堿度）、細(xì)菌培養(yǎng)陽性率、血管化程度指標(biāo)（CD34+）和組織增殖活性指標(biāo)（ki67）為效果評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果表明，TOT與負(fù)壓傷口治療聯(lián)合使用后的傷口溫度升高、酸堿度下降，細(xì)菌陽性率下降、血管化程度和組織增殖活性均優(yōu)于對(duì)照組，隨訪12周的干預(yù)組傷口愈合率較對(duì)照組提高了12.5%，愈合時(shí)間縮短了9.2 d[22]。該研究認(rèn)為，TOT與負(fù)壓傷口治療聯(lián)合使用改善了傷口微環(huán)境，降低了傷口細(xì)菌陽性率，改善了血管化程度和組織增殖活性，有助于促進(jìn)傷口愈合。

由此可見，TOT治療不同類型傷口尚無標(biāo)準(zhǔn)療程，文獻(xiàn)報(bào)道療程因傷口類型和治療目的不同而異，美國食品藥品監(jiān)督管理局建議，TOT治療各類傷口至少需要2周[25]。作者認(rèn)為，對(duì)于糖尿病足潰瘍和下肢靜脈潰瘍，如果治療目的是手術(shù)前傷口床準(zhǔn)備，TOT療程以2～4周為宜；如果目的是非手術(shù)愈合，則需要4～12周，甚至更長時(shí)間。對(duì)于急性傷口，如果治療目的是促進(jìn)自然愈合，TOT療程建議為2～3周。對(duì)于面積大、深度深、滲液量大（≥15 mL/24 h）的慢性傷口，建議采用TOT聯(lián)合負(fù)壓傷口治療，初始療程為2～4周，根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果再?zèng)Q定是否延長或縮短療程。總之，需要?jiǎng)討B(tài)調(diào)整療程，建議根據(jù)納入傷口類型、TOT治療后的評(píng)價(jià)結(jié)果以及治療目的，結(jié)合患者的主觀意愿，動(dòng)態(tài)調(diào)整療程，使療程更符合治療目標(biāo)和患者利益。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，TOT理論依據(jù)充分，臨床應(yīng)用效果明確，能夠安全、有效地用于傷口治療，特別在糾正慢性傷口組織缺氧、改善血管化程度和增強(qiáng)組織增殖活性、提高治愈率和縮短愈合時(shí)間方面發(fā)揮了積極作用。未來的研究應(yīng)主要解決以下4個(gè)方面的問題：一是設(shè)計(jì)前瞻性、大樣本、用于各類傷口的成本效益研究，以明確TOT治療不同傷口的成本效益；二是探討TOT用于不同慢性傷口的最佳療程；三是比較3～15 mL/h不同氧流量對(duì)慢性傷口治療效果的影響，以精確選擇最佳氧流量；四是比較TOT單獨(dú)使用和與其他傷口治療技術(shù)聯(lián)合使用對(duì)慢性傷口治療效果的影響，以明確最佳的使用方法。