sST-2、GDF-15和NLR在慢性阻塞性肺疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓發(fā)生預(yù)后不良中的診斷價(jià)值

史衛(wèi)平,許 可

1.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院急診科,上海 200135;2.中國(guó)人民解放軍海軍特色醫(yī)學(xué)中心,上海 200052

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病,以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為主要特征,嚴(yán)重威脅患者的生命健康,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[1]。隨著COPD病情的發(fā)展往往會(huì)引起肺動(dòng)脈高壓(PH)形成,最終發(fā)展為肺源性心臟病,是引起患者預(yù)后不良的重要因素[2]。對(duì)于COPD合并PH患者病情進(jìn)行早期判斷,對(duì)改善預(yù)后具有很重要的臨床意義。傳統(tǒng)的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管檢查等對(duì)病情嚴(yán)重程度具有重要價(jià)值,但上述指標(biāo)不能反映COPD發(fā)生PH的病理生理過(guò)程和臨床預(yù)后,因此,尋找敏感的生物學(xué)標(biāo)志物已經(jīng)成為COPD合并PH的研究熱點(diǎn)?？扇苄灾铝鲆蜃?2(sST-2)是一種白細(xì)胞介素-1受體家族成員,通過(guò)與配體白細(xì)胞介素-33結(jié)合在肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮重塑過(guò)程中起關(guān)鍵性作用,引發(fā)PH[3];生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)是一種具有免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子,主要與細(xì)胞增殖、血管重構(gòu)和生成調(diào)節(jié)有關(guān),參與多種類(lèi)型PH的發(fā)病過(guò)程,可作為PH疾病危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)[4];中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)與機(jī)體炎癥反應(yīng)具有密切關(guān)系,在COPD并發(fā)PH患者中其水平升高,與PH程度呈正相關(guān),為COPD合并PH病情評(píng)估的參考指標(biāo)[5]。本研究通過(guò)檢測(cè)COPD合并PH患者血清sST-2、GDF-15水平和NLR,觀(guān)察其在COPH合并PH患者發(fā)生預(yù)后不良中的診斷價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年12月在上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院(下稱(chēng)本院)診斷為COPD合并PH的121例患者作為COPD合并PH組,其中男80例,女41例;年齡42～82歲,平均(63.03±10.15)歲;合并糖尿病35例,合并高血壓81例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)肺動(dòng)脈壓在靜息時(shí)>25 mm Hg,運(yùn)動(dòng)時(shí)>30 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)肺炎或其他感染性疾病;(2)肺間質(zhì)性疾病、肺血栓和心功能不全;(3)血液性和免疫性疾病;(4)惡性腫瘤;(5)心、肝、腎等重要臟器功能不全;(6)門(mén)靜脈高壓和脾切除術(shù);(7)智力障礙和精神性疾病。另選取同期本院75例單純COPD患者作為COPD組,其中男54例,女21例;年齡41～81歲,平均(61.91±9.23)歲。選取同期本院45例健康體檢者作為健康對(duì)照組,其中男32例,女13例;年齡41～83歲,平均(60.82±8.24)歲。3組性別、年齡等一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2方法

1.2.1治療方法 COPD患者在急性加重期予以常規(guī)吸氧、抗感染、祛痰、機(jī)械通氣、氨茶堿和潑尼松等對(duì)癥支持治療;對(duì)于COPD緩解期患者予以聯(lián)合沙美特羅替卡松和噻托溴銨粉吸入劑治療,并根據(jù)患者實(shí)際情況予以心肺功能鍛煉。121例COPD合并PH患者均隨訪(fǎng)1年,主要隨訪(fǎng)內(nèi)容包括再次入院或COPD的相關(guān)死亡,歸為預(yù)后不良組,否則歸為預(yù)后良好組。

1.2.2心臟超聲檢查 采用彩色心動(dòng)圖儀檢測(cè)心動(dòng)圖、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),采用三尖瓣壓差法檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓(PASP),根據(jù)PASP將患者分為輕度組(36～50 mm Hg)、中度組(51～60 mm Hg)和重度組(>60 mm Hg)。

1.2.3血液標(biāo)本留取及檢測(cè) 患者入院后、健康體檢者入院體檢時(shí)抽取肘靜脈血約5 mL,采用離心機(jī)以3 000 r/min,半徑為9 cm,離心10 min,取上清液放置于-70 ℃冰箱中待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清sST-2和GDF-15水平,試劑盒為武漢賽培生物科技有限公司產(chǎn)品,嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平;采用邁瑞全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)。均采用配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

1.3觀(guān)察指標(biāo) 比較各組血清sST-2、GDF-15水平和NLR,COPD合并PH預(yù)后的多因素分析,血清sST-2、GDF-15水平和NLR與COPD合并PH嚴(yán)重程度的關(guān)系,以及3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良的診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1COPD合并PH組、COPD組和健康對(duì)照組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較 COPD合并PH組血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明顯高于COPD組和健康對(duì)照組,COPD組明顯高于健康對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 COPD合并PH組、COPD組和健康對(duì)照組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較

2.2輕度組、中度組和重度組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較 輕度組33例,中度組50例,重度組38例。重度組血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明顯高于輕度組和中度組,中度組明顯高于輕度組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 輕度組、中度組和重度組血清sST-2、GDF-15水平和NLR比較

2.3預(yù)后良好組和預(yù)后不良組一般資料及各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)水平比較 預(yù)后良好組93例,預(yù)后不良組28例。預(yù)后良好組LVEF水平明顯高于預(yù)后不良組,而血清sST-2、GDF-15水平和NLR均明顯低于預(yù)后不良組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);預(yù)后良好組年齡、性別、病程、高血壓、糖尿病、甘油三酯、膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平與預(yù)后不良組比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 預(yù)后良好組和預(yù)后不良組一般資料及各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)水平比較[n(%)或

2.4COPD合并PH預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 將表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的LVEF、sST-2、GDF-15和NLR納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,LVEF水平降低及血清sST-2、GDF-15水平和NLR升高是COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 COPD合并PH預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.5血清sST-2、GDF-15水平和NLR在COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良中的診斷效能 根據(jù)是否發(fā)生預(yù)后不良進(jìn)行多因素Logistic分析結(jié)果建立方程Y=0.27×XsST-2+1.20×XGDF-15+1.40×XNLR-23.65為聯(lián)合檢測(cè)模型,聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度為78.6%,特異度為93.5%,AUC為0.916,明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)sST-2(Z=2.486,P=0.013)、GDF-15(Z=2.542,P=0.011)和NLR(Z=2.902,P=0.004),而3項(xiàng)指標(biāo)之間的AUC比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1、表5。

圖1 血清sST-2、GDF-15和NLR診斷COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良的ROC曲線(xiàn)

表5 血清sST-2、GDF-15水平和NLR對(duì)COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良的診斷效能

3 討 論

COPD合并PH的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,一般認(rèn)為炎癥反應(yīng)和低氧血癥導(dǎo)致肺血管異常收縮,出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管內(nèi)膜異常纖維化,從而導(dǎo)致管壁增厚,血管僵硬和PH形成[7]。COPD一旦合并發(fā)生PH,不僅會(huì)加速病情進(jìn)展,而且還會(huì)增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此,如何早期了解COPD合并PH的預(yù)后,早期采取相應(yīng)的干預(yù)措施對(duì)改善預(yù)后有重要臨床意義[3]。本研究發(fā)現(xiàn),預(yù)后良好組LVEF水平明顯高于預(yù)后不良組,而血清sST-2、GDF-15水平和NLR均低于預(yù)后不良組;多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),LVEF水平降低是COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

本研究結(jié)果顯示,COPD合并PH組血清sST-2水平明顯高于COPD組和對(duì)照組,且血清sST-2水平隨著PH嚴(yán)重程度升高而升高,說(shuō)明sST-2參與了COPD合并PH的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程,與文獻(xiàn)[8]報(bào)道結(jié)果一致?，F(xiàn)已知sST-2是白細(xì)胞介素-1受體家族成員,主要由心肌細(xì)胞和纖維細(xì)胞負(fù)荷后分泌,在炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起介導(dǎo)作用[9]。sST-2與白細(xì)胞介素-33受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,導(dǎo)致白細(xì)胞介素-33/sST-2信號(hào)通路受到抑制,引起炎癥反應(yīng)發(fā)生和發(fā)展[10]。有學(xué)者在COPD患者的研究中發(fā)現(xiàn),血清sST-2水平與肺功能呈負(fù)相關(guān),通過(guò)檢測(cè)血清sST-2水平能夠反映病情的嚴(yán)重程度和肺功能[11]。本研究結(jié)果顯示,預(yù)后不良組血清sST-2水平明顯高于預(yù)后良好組,當(dāng)血清sST-2>45.53 ng/mL時(shí),對(duì)COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良診斷的靈敏度為67.9%,特異度為86.0%,AUC為0.801,說(shuō)明sST-2在COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良中有較高的診斷效能。有研究顯示,sST-2參與了肺部纖維化和肺部炎癥反應(yīng)的過(guò)程,與機(jī)體Th2型免疫反應(yīng)有關(guān),并且發(fā)現(xiàn)在肺部疾病死亡的患者中血清sST-2水平明顯高于存活患者[12],并認(rèn)為血清sST-2可作為1年內(nèi)出現(xiàn)死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示,COPD合并PH組血清GDF-15水平明顯高于COPD組和健康對(duì)照組,且血清GDF-15水平隨著PH嚴(yán)重程度升高而升高,說(shuō)明血清GDF-15水平是反映PH嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)?，F(xiàn)已知GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的超家族成員,與肺功能的損傷具有重要關(guān)系[13],其水平上升越高表示肺功能損傷越嚴(yán)重,可能與GDF-15造成氣道上皮細(xì)胞損傷、氣道阻力增大、氣道黏膜分泌增加和肺通氣功能受損有關(guān),認(rèn)為GDF-15參與了COPD肺動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展[14]。本研究結(jié)果顯示,預(yù)后不良組血清GDF-15水平明顯高于預(yù)后良好組,血清GDF-15水平升高是COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),說(shuō)明血清GDF-15水平是監(jiān)測(cè)COPD合并PH預(yù)后的指標(biāo)?，F(xiàn)有研究表明,GDF-15參與了COPD合并PH的發(fā)生和發(fā)展,是發(fā)生PH的危險(xiǎn)因子,可能與GDF-15激活炎癥信號(hào)通路,促進(jìn)黏蛋白在氣道上皮的表達(dá),增加痰液量,對(duì)氣道阻塞具有加重作用有關(guān);同時(shí),GDF-15能夠激活炎癥反應(yīng),增加氣道局部中性粒細(xì)胞數(shù)量,導(dǎo)致機(jī)體炎癥介質(zhì)大量釋放,加劇COPD病情惡化,增加PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。本研究發(fā)現(xiàn),血清GDF-15>3.56 μg/L時(shí),對(duì)COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良診斷的靈敏度為92.9%,特異度為57.0%,AUC為0.798,說(shuō)明血清GDF-15在COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良中有較高的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示,COPD合并PH組NLR明顯高于COPD組和健康對(duì)照組,且NLR水平隨著PH嚴(yán)重程度升高而升高,與文獻(xiàn)[16]報(bào)道結(jié)果一致,說(shuō)明NLR水平與COPD病情有明顯的相關(guān)性。現(xiàn)已知NLR是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值,反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài),當(dāng)機(jī)體受到感染或應(yīng)激時(shí),機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng),表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯上升,同時(shí)機(jī)體出現(xiàn)免疫抑制,淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯下降,表現(xiàn)為NLR水平明顯升高[17]。在COPD合并PH的研究中發(fā)現(xiàn),NLR水平與機(jī)體PH嚴(yán)重程度呈正相關(guān),可能與肺血管結(jié)構(gòu)改變后,誘導(dǎo)機(jī)體免疫改變有關(guān)[18]。本研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)NLR>3.90時(shí),對(duì)COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良診斷的靈敏度為75.0%,特異度為64.5%,AUC為0.753,說(shuō)明NLR在COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良中有較高的診斷效能。

本研究結(jié)果顯示,sST-2、GDF-15水平和NLR聯(lián)合檢測(cè)在COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良中有更高的診斷效能,AUC明顯高于單項(xiàng)指標(biāo),說(shuō)明3項(xiàng)指標(biāo)均與炎癥反應(yīng)相關(guān),且存在某種互補(bǔ)性,其具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。

綜上所述,血清sST-2、GDF-15水平和NLR是反映COPD合并PH嚴(yán)重程度的指標(biāo),3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)有助于提高對(duì)COPD合并PH發(fā)生預(yù)后不良的診斷效能。