• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    老年退行性關(guān)節(jié)炎的疼痛機(jī)制

    2023-10-21 02:35:06佟思含黃軼剛張長青
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2023年10期
    關(guān)鍵詞:敏化滑膜骨關(guān)節(jié)炎

    佟思含 黃軼剛 張長青

    退行性骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)病變,多累及手部指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié),其核心病理改變?yōu)檫M(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨破壞,并繼發(fā)軟骨下骨損傷及滑膜炎等,最終導(dǎo)致整體關(guān)節(jié)損害。年齡增長是該疾病最重要的誘發(fā)因素,50歲以上人群發(fā)病率顯著提升[1-2]。病人可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及活動(dòng)受限等癥狀,其中疼痛往往是影響生活質(zhì)量的首要因素,且疼痛程度與骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)病變嚴(yán)重性并不完全平行,其疼痛機(jī)制非常復(fù)雜,既存在炎癥刺激導(dǎo)致的外周和中樞敏化,也與老年人對于疼痛的感知變化有關(guān)。

    1 退行性骨關(guān)節(jié)炎的病理變化

    1.1 正常關(guān)節(jié)軟骨 骨關(guān)節(jié)炎病變起源于關(guān)節(jié)軟骨。正常關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成,后者主要包含Ⅱ型膠原、蛋白聚糖和70%的水[3]。膠原主要提供抗拉強(qiáng)度,蛋白聚糖通過親水側(cè)鏈保持水分從而提供抗壓彈性[4]。軟骨細(xì)胞被包埋在由Ⅳ型膠原蛋白組成的細(xì)胞周基質(zhì)中,與細(xì)胞外基質(zhì)分隔開,可通過表面的纖毛感受關(guān)節(jié)所受到的機(jī)械負(fù)荷,分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性,還可生成細(xì)胞外基質(zhì)維持關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)[2]。

    1.2 軟骨退變 機(jī)械負(fù)荷、衰老等因素可導(dǎo)致軟骨發(fā)生退變。在骨關(guān)節(jié)炎早期,細(xì)胞周圍基質(zhì)破壞,使軟骨細(xì)胞暴露于細(xì)胞外基質(zhì)而功能失調(diào);隨著疾病的進(jìn)展,膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)和蛋白聚糖被軟骨細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶分解,細(xì)胞中核因子-κB(NF-κB)表達(dá)上調(diào)促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子分泌[2,5];晚期軟骨細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)增加,軟骨內(nèi)血管長入,進(jìn)一步加速關(guān)節(jié)的破壞。

    老年人體內(nèi)衰老的軟骨細(xì)胞表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),即細(xì)胞周期停滯,并釋放一系列SASP因子(包括細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶和生長因子)到周圍的微環(huán)境中[6]。前二者可誘發(fā)巨噬細(xì)胞聚集、炎癥反應(yīng)及疼痛;基質(zhì)金屬蛋白酶可降解軟骨細(xì)胞外基質(zhì),使關(guān)節(jié)異常負(fù)荷增大,進(jìn)一步加速軟骨破壞;生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β與骨贅形成及軟骨下骨板增厚有關(guān)[7]。

    軟骨細(xì)胞由于處于乏氧條件,其新陳代謝通過自噬完成,回收受損細(xì)胞器,提高細(xì)胞存活率。但隨著年齡增長,自噬相關(guān)蛋白如Unc-51樣激酶1、beclin-1和LC3在老年人軟骨細(xì)胞中表達(dá)減少,自噬減弱,因此細(xì)胞內(nèi)受損細(xì)胞器和大分子積累,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加和軟骨退變[8]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是調(diào)節(jié)自噬的核心靶點(diǎn),在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)中起著重要作用;mTOR還是SASP的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,抑制mTOR可有效降低SASP因子的表達(dá)。因此,mTOR已成為骨關(guān)節(jié)炎治療的新靶點(diǎn)[7]。

    1.3 骨病變 骨細(xì)胞可以感受機(jī)械負(fù)荷的變化并分泌細(xì)胞因子調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞活性,二者失衡可引發(fā)軟骨下骨病變[9]。軟骨退變造成的應(yīng)力增加激活成骨細(xì)胞的活性,引起皮質(zhì)骨的增厚和骨贅的形成,這是骨關(guān)節(jié)炎病變中的一個(gè)重要的特點(diǎn)[2]。骨關(guān)節(jié)炎還伴隨著骨髓的病變,以骨髓水腫、脂肪壞死、局部骨髓纖維化和骨小梁微骨折為特征,多見于脫落軟骨下方。其中,MRI上所見骨髓水腫的病人通常伴有較明顯的關(guān)節(jié)疼痛,這與骨髓水腫處的炎癥反應(yīng)和髓腔內(nèi)的壓力升高有關(guān)[10]。

    異常應(yīng)力可導(dǎo)致局部微損傷和壞死,啟動(dòng)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,局部可有骨囊腫形成,一般位于軟骨損傷最嚴(yán)重的部位。但這其實(shí)并非真正意義上的囊腫,因?yàn)闆]有上皮細(xì)胞,且為纖維組織而非囊液填充,因此稱之為“骨內(nèi)損傷”或“假性囊腫”更為合適。囊內(nèi)有神經(jīng)纖維分布,但這一結(jié)構(gòu)與疼痛是否相關(guān)目前尚不明確。

    1.4 滑膜炎 關(guān)節(jié)滑膜由成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成,可分泌滑液到關(guān)節(jié)腔中維持關(guān)節(jié)的正常功能。骨關(guān)節(jié)炎時(shí),軟骨細(xì)胞會分泌大量的炎癥介質(zhì)進(jìn)入關(guān)節(jié)內(nèi),軟骨降解碎片作為損傷相關(guān)分子模式作用于滑膜細(xì)胞上的TOLL樣受體,促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致滑膜增生和免疫細(xì)胞浸潤[2]。此外,骨關(guān)節(jié)炎病人的滑膜中有大量的補(bǔ)體沉積,與趨化因子共同介導(dǎo)更多的炎癥細(xì)胞浸潤[2,11]。與健康人的滑膜相比,骨關(guān)節(jié)炎病人的滑膜中VEGF、IL、TNF-α、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、趨化因子等水平顯著升高,這些物質(zhì)不僅能進(jìn)一步加重關(guān)節(jié)的損傷,而且直接作用于滑膜內(nèi)感覺神經(jīng)纖維,對于疼痛的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[12]。

    2 痛覺的傳遞通路

    正常關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)沒有神經(jīng)纖維,神經(jīng)纖維主要分布在滑膜、軟骨下骨、骨膜以及韌帶中。神經(jīng)分為傳導(dǎo)本體感覺的厚髓鞘Aα纖維、低閾值觸覺的Aβ纖維、快痛覺的薄髓鞘Aδ纖維及慢痛覺的無髓鞘C纖維。介導(dǎo)痛覺的兩類纖維游離末梢(Aδ纖維、C纖維)在支配組織中形成痛覺感受器[5],具體傳導(dǎo)通路如下。

    2.1 外周感受器 感受器上的瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(TRPV1)、瞬時(shí)受體電位M8(TRPM8)、PIEZO2等離子通道將熱、冷、機(jī)械等刺激引起的痛覺信號轉(zhuǎn)化為背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)初級感覺神經(jīng)元的動(dòng)作電位,并通過軸突上的Na+、K+通道去極化向脊髓傳遞[13-14]。

    2.2 脊髓后角 初級感覺神經(jīng)元在脊髓后角與板層神經(jīng)元形成突觸,疼痛信號到達(dá)脊髓后激活中樞突電壓門控鈣離子通道引起Ca2+的大量內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高,促使包含谷氨酸的囊泡釋放,激活板層神經(jīng)元上谷氨酸受體陽離子通道(AMPA、NMDA),允許Na+等離子內(nèi)流形成突觸后興奮性電位[13]。脊髓背角還存在抑制性中間神經(jīng)元,通過分泌γ-氨基丁酸或者甘氨酸引起突觸后膜Cl-內(nèi)流,形成抑制性電位,可以部分抑制痛覺的產(chǎn)生[15]。

    2.3 脊髓上 痛覺信號主要由脊髓丘腦束向上傳遞至丘腦,并由內(nèi)側(cè)丘腦投射到前扣帶皮層和島葉皮層,主要參與疼痛的情感部分,產(chǎn)生不愉快的感覺;外側(cè)丘腦投射到初級和次級軀體感覺皮層和島葉皮層,負(fù)責(zé)處理疼痛的感覺辨別(主要是位置和強(qiáng)度)[16]。腦干中還存在著下行易化和抑制系統(tǒng)投射到脊髓后角進(jìn)一步調(diào)控痛覺,脊髓丘腦束發(fā)出側(cè)支投射至中腦的導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和延髓的頭端腹側(cè)區(qū)形成痛覺傳遞旁路,并可對此進(jìn)行調(diào)節(jié)[15]。

    3 骨關(guān)節(jié)炎的疼痛機(jī)制

    在骨關(guān)節(jié)炎早期階段,疼痛通常由活動(dòng)引發(fā)并可以預(yù)測,這是由于受損關(guān)節(jié)的異常負(fù)荷增大,激活了關(guān)節(jié)內(nèi)機(jī)械性痛覺感受器。在中期階段,則發(fā)展為持續(xù)性的疼痛,尤其是在夜間,提示隨著炎癥的發(fā)展,積累的炎癥因子敏化了感覺神經(jīng)元[17];晚期病人的疼痛更加劇烈并為不可預(yù)測性[18]。病人X線影像表現(xiàn)和疼痛的相關(guān)性較弱,但MRI上的骨髓水腫、滑膜炎癥和關(guān)節(jié)積液與疼痛緊密相關(guān)[17,19]。

    骨關(guān)節(jié)炎的疼痛來源于關(guān)節(jié)中神經(jīng)末梢增多,炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的外周敏化以及增加的外周沖動(dòng)傳入引起的中樞敏化,最近研究還發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂也可以加重關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥(圖1)[19-20]。

    注:Netrin-1:神經(jīng)導(dǎo)向因子-1;DRG:背根神經(jīng)節(jié);CGRP:降鈣素基因相關(guān)肽;SP:P物質(zhì)

    3.1 神經(jīng)末梢長入 骨關(guān)節(jié)炎病人可見軟骨下骨、髓腔和關(guān)節(jié)囊痛覺纖維增多,且無神經(jīng)支配的關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)神經(jīng)末梢長入。在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中可見軟骨下骨神經(jīng)末梢密度增加,這是由增多的破骨細(xì)胞分泌神經(jīng)導(dǎo)向因子1(netrin-1)促進(jìn)周圍肽能神經(jīng)元的長入。使用Dmp1cre-RANKLfl/fl小鼠特異性降低破骨細(xì)胞的數(shù)量可以減少神經(jīng)的長入,提示抑制破骨細(xì)胞的活性可以緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛和疾病的進(jìn)展[21]。關(guān)節(jié)軟骨由于受力和氧化狀態(tài)的改變,導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)VEGF和NGF增高,感覺神經(jīng)和血管會沿著骨軟骨碎裂后形成的通道長入,從而參與痛覺的形成[22-23]。

    滑膜對骨關(guān)節(jié)炎疼痛的影響存在爭議。早期關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)感覺神經(jīng)纖維增多,但后期減少[21],提示炎性滑膜中神經(jīng)末梢數(shù)量的變化可能不是骨關(guān)節(jié)炎疼痛的直接來源,而更多的影響來自炎癥因子的分泌。

    3.2 外周敏化 在炎癥關(guān)節(jié)中,傷害感受器的閾值降低導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性升高。骨關(guān)節(jié)炎病人對機(jī)械負(fù)荷敏感性增加,使非傷害性刺激誘發(fā)疼痛,對有害刺激則產(chǎn)生痛覺過敏。大鼠的骨關(guān)節(jié)炎模型可觀察到傳入神經(jīng)放電頻率明顯增加,證實(shí)了初級感覺神經(jīng)變得敏化[24]。這種敏化與關(guān)節(jié)及背根神經(jīng)節(jié)(dorsalrootganglion,DRG)內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子增加有關(guān)。

    3.2.1 關(guān)節(jié)內(nèi):臨床研究提示,滑膜炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛,其機(jī)制在于滑膜中有大量炎癥細(xì)胞浸潤并分泌促炎介質(zhì)作用于感覺神經(jīng),其關(guān)節(jié)內(nèi)含量與疼痛水平密切相關(guān)[19]。

    炎性滑膜中趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的增加[25]不僅可以募集更多的巨噬細(xì)胞浸潤,還可以直接作用于感覺神經(jīng)末梢敏化TRPV1通道,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射趨化因子受體2(CCR2)的拮抗劑可以有效地減輕痛覺過敏[26]。浸潤的巨噬細(xì)胞分泌經(jīng)典的促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α,這些促炎細(xì)胞因子可以刺激軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶,加速軟骨破壞[5,27]。

    骨關(guān)節(jié)炎病人關(guān)節(jié)滑液內(nèi)NGF水平升高明顯,通常由滑膜內(nèi)巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌[28],NGF可以與神經(jīng)上的高親和力受體TrkA結(jié)合,分別通過PI3K通路和第二信使神經(jīng)酰胺敏化TRPV1和電壓門控鈉通道[29-30]。最近的研究發(fā)現(xiàn),NGF激活傷害感受器上的Piezo2離子通道,介導(dǎo)機(jī)械性痛覺過敏[14]。

    其他白細(xì)胞介素家族的成員,比如IL-17、IL-33最近也被證明在炎性關(guān)節(jié)中表達(dá)增加并且介導(dǎo)了痛覺敏化,中和這些細(xì)胞因子可以有效緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛[19]。

    軟骨下骨病變也與外周敏化有關(guān)。在骨損傷的狀態(tài)下,大量的前列腺素(prostaglandin,PG)E2從成骨細(xì)胞中釋放出來,與EP4受體結(jié)合促進(jìn)成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞的分化,導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)的異常,同時(shí)上調(diào)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá),進(jìn)而生成更多PGE2[31]。初級感受神經(jīng)元上存在大量的PGE2受體,與其結(jié)合后可以通過cAMP-PKA通路磷酸化鈉離子通道增強(qiáng)電導(dǎo)[32]。PGE2還可以通過EP2、EP4受體上調(diào)炎癥因子IL-6的表達(dá),加重疼痛[5]。

    3.2.2 DRG:DRG內(nèi)同樣存在上述巨噬細(xì)胞浸潤及促炎因子增加。膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎模型中可觀察到L3~L5 DRG有大量巨噬細(xì)胞浸潤,這是由DRG中高表達(dá)的趨化因子配體2(CCL2)與巨噬細(xì)胞上的趨化因子受體2(CCR2)介導(dǎo)的,特異性敲除CCR2后巨噬細(xì)胞浸潤減少[33]。浸潤的巨噬細(xì)胞極化為M1表型并分泌促炎細(xì)胞因子如TNF-α,通過p38MAPK通路引起神經(jīng)元中Na+電流的增加導(dǎo)致疼痛[34],鞘內(nèi)注射IL-4/IL-10融合蛋白使巨噬細(xì)胞向M2極化有效緩解了骨關(guān)節(jié)炎的疼痛,同時(shí),局部耗竭DRG中的巨噬細(xì)胞可完全解決炎癥引起的疼痛,提示疼痛主要為DRG內(nèi)而非關(guān)節(jié)處巨噬細(xì)胞所致[35-36]。

    3.3 中樞敏化 膝關(guān)節(jié)炎模型動(dòng)物不僅會出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)的痛覺過敏,還會發(fā)生縮足閾值的降低[21]。脛骨前肌內(nèi)注射高滲鹽水引起的疼痛在骨關(guān)節(jié)炎病人中持續(xù)更久并且強(qiáng)度更高;在雙側(cè)都患有膝骨關(guān)節(jié)炎的病人中,單側(cè)膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射麻醉藥可以同時(shí)緩解兩側(cè)膝關(guān)節(jié)的疼痛[37]。這種和發(fā)病關(guān)節(jié)距離較遠(yuǎn)部位的痛覺過敏提示骨關(guān)節(jié)炎中樞敏化的存在。可能的機(jī)制包括:(1)來自外周的反復(fù)的痛覺傳入導(dǎo)致初級感受神經(jīng)元釋放CCL2、CX3CL1、ATP等激活小膠質(zhì)細(xì)胞[38],被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1β、TNF-α等影響突觸前膜的遞質(zhì)釋放和突觸后膜的受體功能,引起興奮性突觸效能的增強(qiáng)和抑制性突觸效能的減弱[37];(2)由外周神經(jīng)攝取的NGF可以通過NGF-TrkA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的轉(zhuǎn)錄改變,增加初級感受神經(jīng)元中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)(SP)合成,這兩種物質(zhì)已經(jīng)被證明可以在脊髓背角處增加谷氨酸的釋放或者磷酸化NMDA受體,導(dǎo)致突觸后興奮性電位增強(qiáng)[39-40];(3)起源于中腦等結(jié)構(gòu)的下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)對于疼痛的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要,血清素和多巴胺是這一系統(tǒng)中的重要成員,骨關(guān)節(jié)炎病人腦脊液中血清素和多巴胺代謝物水平改變可導(dǎo)致中樞敏化[24,41]。

    3.4 自主神經(jīng)系統(tǒng) 當(dāng)接收到持續(xù)的疼痛信號傳入時(shí),交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活,導(dǎo)致與副交感神經(jīng)的平衡發(fā)生變化。炎性關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)囊內(nèi)也存在明顯交感神經(jīng)增生。當(dāng)副交感神經(jīng)的抗炎作用被抑制時(shí),巨噬細(xì)胞的成熟和軟骨細(xì)胞炎癥因子表達(dá)的增加,加速了骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展和疼痛的發(fā)生[20,42]。一些非藥物治療可能通過恢復(fù)自主神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)減輕骨關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛,如電刺激迷走神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)和身心干預(yù)等[20]。

    4 老年骨關(guān)節(jié)炎病人疼痛特點(diǎn)

    65歲以上的老年人對急性疼痛敏感性下降,但對骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的慢性疼痛敏感性增加[43]。老年人由于隨著年齡的增長,外周無髓纖維數(shù)量減少以及軸突退變,引起傳導(dǎo)速度下降,導(dǎo)致短暫、局部刺激的痛閾增加[43]。與急性疼痛相反的是,老年病人對于慢性疼痛的忍耐力相對較差。而且相比于年輕人,老年人對于熱刺激誘發(fā)的疼痛并不敏感,卻更容易受到關(guān)節(jié)炎中機(jī)械力所造成疼痛的影響[44]。

    大多數(shù)的觀點(diǎn)認(rèn)為,外周神經(jīng)敏化在老年和年輕病人中對痛覺的影響差異較小,而造成老年病人對骨關(guān)節(jié)炎疼痛更敏感的主要原因是脊髓和脊上的變化[43,45-46]。(1)脊髓:在衰老大鼠的脊髓背角處,雖然生理狀態(tài)下SP和CGRP的含量下降,但是持續(xù)的傷害性刺激或者神經(jīng)損傷會引起衰老大鼠釋放更多的神經(jīng)肽[43]。神經(jīng)免疫網(wǎng)絡(luò)在年老個(gè)體內(nèi)也有明顯的變化,中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是脊髓內(nèi)的肥大細(xì)胞對炎癥介質(zhì)的敏感性提高并且更容易脫顆粒;小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并且促進(jìn)神經(jīng)元的高興奮狀態(tài),兩者共同增強(qiáng)中樞致敏[46]。(2)脊髓上:老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)對于痛覺傳遞的抑制作用減少并且更容易被疼痛信號激活。腦干下行抑制系統(tǒng)功能的減退,加重了有害刺激導(dǎo)致的疼痛感受。其中阿片肽受體數(shù)量顯著減少,需要更多的嗎啡才能獲得鎮(zhèn)痛效果[47]。還有研究發(fā)現(xiàn),老年大鼠對刺激表現(xiàn)出內(nèi)源性疼痛抑制途徑減少,也可能和大腦中邊緣系統(tǒng)的變化有關(guān)[48]。大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型的MRI證實(shí),老年雌性大鼠在骨關(guān)節(jié)炎的后期表現(xiàn)出中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)通路的過度激活,并且前扣帶皮層也參與這一過程,這和之前的研究結(jié)果相一致,老年雌性大鼠在碘乙酸鈉誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎后表現(xiàn)出夸張且持久的痛覺過敏反應(yīng)[16,49]。

    然而,最近的一項(xiàng)關(guān)于老年骨關(guān)節(jié)炎病人和年輕病人之間的對比研究卻有著不同的觀點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)不同年齡病人之間存在痛覺感受差異,但大于65歲的病人時(shí)間疼痛總和及條件性疼痛調(diào)節(jié)與年輕者相比并沒有明顯差異,由于這兩個(gè)指標(biāo)反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化,因此該研究認(rèn)為年齡增長帶來的痛覺改變主要影響的是外周神經(jīng)系統(tǒng)[50]。

    疼痛的感覺最終在腦中被讀取,因此除了產(chǎn)生疼痛信號的生理性原因之外,心理狀態(tài)也會影響疼痛的感知[20]。一項(xiàng)納入100例老年病人的橫斷面臨床研究表明,骨關(guān)節(jié)炎的疼痛會加重抑郁和焦慮,并且嚴(yán)重?fù)p害生活質(zhì)量水平[51]。來自家庭成員的支持可以明顯影響老年人的疼痛體驗(yàn),與在養(yǎng)老院或者獨(dú)自生活的人相比,家人的照顧減少了疾病帶來的痛苦和不愉快。動(dòng)物的陪伴也可有效降低老年慢性關(guān)節(jié)疼痛病人的痛覺感知,減少疼痛相關(guān)性失眠[16]。然而無論分心與否,與年輕人相比,老年人對于疼痛刺激引起的不愉快程度更高[52]。老年人復(fù)雜的疼痛感知機(jī)制涉及無數(shù)相互影響的因素,包括情感維度的變化,這增加了治療的復(fù)雜性。

    5 小結(jié)

    退行性骨關(guān)節(jié)炎的疼痛機(jī)制非常復(fù)雜,與關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)末梢增生、外周和中樞敏化及自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等一系列病理變化有關(guān),其中神經(jīng)-免疫細(xì)胞的相互作用尤為重要。老年人對慢性疼痛耐受性的降低進(jìn)一步加重了疼痛治療的復(fù)雜性。因此,在退行性骨關(guān)節(jié)炎病人的疼痛管理中,要充分考慮到老年病人生理和心理的特殊性,為他們提供更加有效的治療方式。

    猜你喜歡
    敏化滑膜骨關(guān)節(jié)炎
    基于滑膜控制的船舶永磁同步推進(jìn)電機(jī)直接轉(zhuǎn)矩控制研究
    冠心病穴位敏化現(xiàn)象與規(guī)律探討
    抗抑郁藥帕羅西汀或可用于治療骨關(guān)節(jié)炎
    中老年保健(2021年5期)2021-12-02 15:48:21
    近5年敏化態(tài)與非敏化態(tài)關(guān)元穴臨床主治規(guī)律的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析
    高層建筑施工中的滑膜施工技術(shù)要點(diǎn)探討
    膝骨關(guān)節(jié)炎如何防護(hù)?
    滑膜肉瘤的研究進(jìn)展
    耦聯(lián)劑輔助吸附法制備CuInS2量子點(diǎn)敏化太陽電池
    5種天然染料敏化太陽電池的性能研究
    原發(fā)性肺滑膜肉瘤診斷與治療——附一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    亚洲第一电影网av| av中文乱码字幕在线| 人妻久久中文字幕网| 两个人视频免费观看高清| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 午夜精品在线福利| 男女下面进入的视频免费午夜| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 亚洲精品色激情综合| 一级黄色大片毛片| 很黄的视频免费| 他把我摸到了高潮在线观看| 九色国产91popny在线| 亚洲七黄色美女视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产成人av教育| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 两个人的视频大全免费| 国产激情欧美一区二区| 国产成人精品无人区| 亚洲真实伦在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 大型av网站在线播放| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 成人18禁在线播放| 精品久久久久久久末码| 99热只有精品国产| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美大码av| 日韩有码中文字幕| 一夜夜www| av在线播放免费不卡| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 在线看三级毛片| 亚洲av成人av| 成人av一区二区三区在线看| 脱女人内裤的视频| 热99re8久久精品国产| 欧美av亚洲av综合av国产av| 一本大道久久a久久精品| 两人在一起打扑克的视频| 久久久精品欧美日韩精品| 久久精品人妻少妇| 国产在线精品亚洲第一网站| 给我免费播放毛片高清在线观看| 十八禁网站免费在线| 神马国产精品三级电影在线观看 | 免费在线观看黄色视频的| 美女黄网站色视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| АⅤ资源中文在线天堂| 999久久久国产精品视频| 日韩欧美在线乱码| 国产成人欧美在线观看| 国产成人精品无人区| 两个人免费观看高清视频| 久久精品91蜜桃| 久久久久久久久免费视频了| 午夜老司机福利片| 一个人免费在线观看电影 | 一边摸一边做爽爽视频免费| 99热这里只有是精品50| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 老司机靠b影院| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 在线播放国产精品三级| 精品熟女少妇八av免费久了| 91成年电影在线观看| 欧美又色又爽又黄视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 成人三级黄色视频| 在线观看66精品国产| 精品欧美一区二区三区在线| 国产视频内射| 禁无遮挡网站| 9191精品国产免费久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 免费av毛片视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 色播亚洲综合网| 国产男靠女视频免费网站| 亚洲 欧美一区二区三区| 国产视频内射| 亚洲av熟女| 国产精品一及| 手机成人av网站| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 嫁个100分男人电影在线观看| 麻豆国产97在线/欧美 | av国产免费在线观看| 变态另类丝袜制服| 日韩欧美国产一区二区入口| 岛国在线观看网站| 国产探花在线观看一区二区| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲五月婷婷丁香| 大型av网站在线播放| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 嫩草影视91久久| 一级黄色大片毛片| netflix在线观看网站| 精品久久久久久久久久久久久| 午夜老司机福利片| av超薄肉色丝袜交足视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品久久久久久久电影 | 曰老女人黄片| 亚洲第一电影网av| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲国产欧美一区二区综合| 麻豆国产97在线/欧美 | 精品国产美女av久久久久小说| 欧美一区二区精品小视频在线| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | www.精华液| 又大又爽又粗| 免费高清视频大片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久热爱精品视频在线9| 免费观看精品视频网站| www国产在线视频色| 桃红色精品国产亚洲av| 日本免费a在线| 国产真人三级小视频在线观看| 手机成人av网站| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产日本99.免费观看| 日本a在线网址| 国产免费av片在线观看野外av| 动漫黄色视频在线观看| 国产亚洲精品av在线| 久久人妻av系列| 91国产中文字幕| 免费看美女性在线毛片视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 午夜福利18| 手机成人av网站| 成人永久免费在线观看视频| 国产成人av激情在线播放| 久久久久性生活片| 这个男人来自地球电影免费观看| 九九热线精品视视频播放| 美女大奶头视频| 国产99白浆流出| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 最新美女视频免费是黄的| 欧美另类亚洲清纯唯美| aaaaa片日本免费| 亚洲国产精品久久男人天堂| 三级毛片av免费| 禁无遮挡网站| 欧美成人性av电影在线观看| av有码第一页| 国产91精品成人一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 日韩免费av在线播放| 亚洲中文字幕日韩| 婷婷精品国产亚洲av| 成人精品一区二区免费| 91麻豆av在线| 久久久久性生活片| 好男人在线观看高清免费视频| 国产成人精品久久二区二区91| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 村上凉子中文字幕在线| 动漫黄色视频在线观看| 精品国产亚洲在线| 亚洲中文字幕日韩| 国产99白浆流出| 动漫黄色视频在线观看| 国产精品98久久久久久宅男小说| 88av欧美| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 成年女人毛片免费观看观看9| 美女扒开内裤让男人捅视频| 免费在线观看黄色视频的| 久久香蕉激情| 在线观看免费午夜福利视频| 1024手机看黄色片| 日本一二三区视频观看| 久久久久九九精品影院| 久久性视频一级片| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 亚洲人成电影免费在线| 在线观看午夜福利视频| 亚洲av熟女| 夜夜爽天天搞| 午夜福利在线观看吧| 这个男人来自地球电影免费观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 免费高清视频大片| 床上黄色一级片| 国产一区二区在线av高清观看| 亚洲18禁久久av| 深夜精品福利| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 18禁国产床啪视频网站| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产一级毛片七仙女欲春2| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产视频一区二区在线看| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美精品亚洲一区二区| 白带黄色成豆腐渣| 国产精品一区二区精品视频观看| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 岛国在线观看网站| 婷婷亚洲欧美| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 婷婷亚洲欧美| 黄色成人免费大全| 手机成人av网站| 国产乱人伦免费视频| 国产精品1区2区在线观看.| 国产一级毛片七仙女欲春2| 免费在线观看影片大全网站| 18禁观看日本| 亚洲真实伦在线观看| 最好的美女福利视频网| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 一二三四在线观看免费中文在| 黄色成人免费大全| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美精品亚洲一区二区| 黄色成人免费大全| 一区二区三区激情视频| 亚洲精品在线美女| 国产精品久久久久久久电影 | 久久这里只有精品中国| 久久人人精品亚洲av| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产真人三级小视频在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 久久99热这里只有精品18| 午夜a级毛片| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 一进一出好大好爽视频| 十八禁网站免费在线| 国产精品日韩av在线免费观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| av视频在线观看入口| 国产成人影院久久av| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 夜夜夜夜夜久久久久| 在线播放国产精品三级| xxx96com| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲成人久久性| 色在线成人网| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲av电影在线进入| 成人午夜高清在线视频| 精品久久久久久久末码| 久9热在线精品视频| 精品无人区乱码1区二区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日本一本二区三区精品| 免费一级毛片在线播放高清视频| netflix在线观看网站| 国产精品99久久99久久久不卡| 日本熟妇午夜| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 免费在线观看影片大全网站| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲欧洲日产国产| 99久久无色码亚洲精品果冻| 男人和女人高潮做爰伦理| 精品一区二区三区视频在线| 久久久久性生活片| 别揉我奶头 嗯啊视频| 久久99热6这里只有精品| 一级毛片我不卡| 夜夜爽天天搞| АⅤ资源中文在线天堂| 午夜福利在线在线| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲国产精品sss在线观看| 少妇的逼好多水| av在线播放精品| 久久久久网色| 成年av动漫网址| 免费一级毛片在线播放高清视频| 99久久九九国产精品国产免费| 又粗又爽又猛毛片免费看| 99久久精品热视频| 一级毛片久久久久久久久女| 一区二区三区免费毛片| 人妻少妇偷人精品九色| 在线播放国产精品三级| 国产午夜精品论理片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 日韩av在线大香蕉| 久久精品夜色国产| 男女那种视频在线观看| 国产免费男女视频| 大型黄色视频在线免费观看| 日韩精品有码人妻一区| 九九热线精品视视频播放| 一级毛片我不卡| 日本黄色片子视频| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 欧美日韩综合久久久久久| 哪个播放器可以免费观看大片| 久久久久久国产a免费观看| 在线观看午夜福利视频| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品国产高清国产av| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲av.av天堂| 99国产精品一区二区蜜桃av| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲第一电影网av| 伦精品一区二区三区| 身体一侧抽搐| 看非洲黑人一级黄片| 一级毛片电影观看 | 我的老师免费观看完整版| 26uuu在线亚洲综合色| 久久久精品94久久精品| 好男人在线观看高清免费视频| 嘟嘟电影网在线观看| 久久久欧美国产精品| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲欧美精品专区久久| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 老熟妇乱子伦视频在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲va在线va天堂va国产| 欧美极品一区二区三区四区| 91狼人影院| 国产精品福利在线免费观看| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 可以在线观看毛片的网站| 12—13女人毛片做爰片一| 精品一区二区免费观看| 欧美激情在线99| 婷婷色av中文字幕| 麻豆一二三区av精品| 久久精品91蜜桃| 99热只有精品国产| 性色avwww在线观看| av黄色大香蕉| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 日本与韩国留学比较| 精品久久久久久久久av| 午夜精品在线福利| 天堂影院成人在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 精品久久久久久久久亚洲| 综合色av麻豆| 成人av在线播放网站| 午夜精品一区二区三区免费看| 全区人妻精品视频| 日韩欧美三级三区| 久久久久九九精品影院| 在线播放国产精品三级| 亚洲经典国产精华液单| av国产免费在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲在久久综合| 亚洲国产精品sss在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 免费看日本二区| 69av精品久久久久久| 欧美色欧美亚洲另类二区| 99热这里只有是精品50| 在线观看免费视频日本深夜| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 最近中文字幕高清免费大全6| 韩国av在线不卡| 亚洲人成网站在线观看播放| 12—13女人毛片做爰片一| АⅤ资源中文在线天堂| 99久久精品国产国产毛片| 国产综合懂色| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久精品国产清高在天天线| 久久韩国三级中文字幕| 久久精品久久久久久久性| 免费观看精品视频网站| 国产极品精品免费视频能看的| 高清日韩中文字幕在线| 国产成人a∨麻豆精品| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲无线观看免费| 国产精品无大码| 天美传媒精品一区二区| 色视频www国产| 日韩国内少妇激情av| 久久国产乱子免费精品| 一个人免费在线观看电影| 免费看av在线观看网站| 亚洲无线观看免费| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美性感艳星| 啦啦啦啦在线视频资源| 伦精品一区二区三区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产黄片视频在线免费观看| 精品日产1卡2卡| 免费看光身美女| 国产精品久久久久久精品电影| 性插视频无遮挡在线免费观看| 天堂影院成人在线观看| 欧美三级亚洲精品| 国产一区二区在线av高清观看| 简卡轻食公司| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 少妇的逼水好多| 亚洲精品亚洲一区二区| 欧美性猛交黑人性爽| 成人鲁丝片一二三区免费| 日本熟妇午夜| 丰满的人妻完整版| 日本欧美国产在线视频| 真实男女啪啪啪动态图| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久人人爽人人片av| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产精品野战在线观看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 女同久久另类99精品国产91| 爱豆传媒免费全集在线观看| 久久久国产成人免费| 在线播放无遮挡| 国产亚洲5aaaaa淫片| 欧美一区二区亚洲| 中文字幕免费在线视频6| 在线a可以看的网站| 国产男人的电影天堂91| 亚洲国产色片| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 免费一级毛片在线播放高清视频| 色5月婷婷丁香| 亚洲精品成人久久久久久| 久久午夜福利片| 联通29元200g的流量卡| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美激情在线99| 久久久精品大字幕| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 日韩av在线大香蕉| 成人美女网站在线观看视频| 欧美又色又爽又黄视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产探花极品一区二区| 亚洲综合色惰| 久久国内精品自在自线图片| 麻豆一二三区av精品| 精品人妻视频免费看| 久久韩国三级中文字幕| 国产成人a区在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲七黄色美女视频| 日本一本二区三区精品| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 免费人成在线观看视频色| 91aial.com中文字幕在线观看| 在线观看午夜福利视频| 少妇的逼水好多| 五月伊人婷婷丁香| 一本久久精品| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 不卡视频在线观看欧美| 色吧在线观看| 午夜激情福利司机影院| 看十八女毛片水多多多| 精品久久国产蜜桃| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 精品一区二区三区人妻视频| 免费看美女性在线毛片视频| 内地一区二区视频在线| 久久热精品热| 天天躁日日操中文字幕| 看片在线看免费视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 一本久久中文字幕| 久久久久免费精品人妻一区二区| 99久久精品热视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲美女视频黄频| av女优亚洲男人天堂| 久久久久国产网址| 国产精品人妻久久久影院| 亚洲人与动物交配视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 美女国产视频在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲av成人av| 国产单亲对白刺激| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 午夜亚洲福利在线播放| 日韩视频在线欧美| 国产一区二区在线观看日韩| 给我免费播放毛片高清在线观看| 一个人看视频在线观看www免费| 国产精品免费一区二区三区在线| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 淫秽高清视频在线观看| 直男gayav资源| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 久久久久久久久大av| 成人二区视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 毛片女人毛片| 婷婷精品国产亚洲av| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产探花在线观看一区二区| 丰满的人妻完整版| 如何舔出高潮| 国产亚洲5aaaaa淫片| 亚洲欧美日韩高清专用| 欧美人与善性xxx| 国产精品日韩av在线免费观看| 又爽又黄a免费视频| 亚洲精品成人久久久久久| 午夜激情欧美在线| 亚洲欧美精品自产自拍| 免费搜索国产男女视频| 国产精品不卡视频一区二区| 久久精品影院6| 亚洲国产精品国产精品| 婷婷色综合大香蕉| 国产视频内射| 国产爱豆传媒在线观看| 一本久久精品| av福利片在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 熟女人妻精品中文字幕| 日本黄色视频三级网站网址| 色播亚洲综合网| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国内精品久久久久精免费| 国产精品久久久久久精品电影| 成人亚洲精品av一区二区| 日韩欧美精品v在线| 韩国av在线不卡| 欧美+亚洲+日韩+国产| 午夜爱爱视频在线播放| 欧美区成人在线视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲无线观看免费| 听说在线观看完整版免费高清| 99久久精品一区二区三区| av又黄又爽大尺度在线免费看 | 日韩欧美精品v在线| 一个人观看的视频www高清免费观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久国产乱子免费精品| 亚洲国产精品成人久久小说 | 一区福利在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 成人高潮视频无遮挡免费网站| АⅤ资源中文在线天堂| 观看免费一级毛片| 在线观看一区二区三区| 亚洲av不卡在线观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲精品456在线播放app| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产中年淑女户外野战色| av天堂在线播放| 一级黄片播放器| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 在线a可以看的网站| 日日摸夜夜添夜夜爱| 色综合色国产| 男女视频在线观看网站免费| www.av在线官网国产| 欧美在线一区亚洲| 成年版毛片免费区| 91久久精品国产一区二区成人| 黄色视频,在线免费观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 精品久久久久久久久av| 国产av麻豆久久久久久久| 国产成人福利小说| 午夜视频国产福利| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产伦精品一区二区三区四那| 色综合站精品国产| 国产成人午夜福利电影在线观看|