以多發(fā)性子宮肌瘤首診的遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌綜合征一例并文獻復習

李佳容，王國杰，杜靜雪，景秋洋，郭娜，劉輝

20 世紀70 年代Reed 等[1]首次報道了2 例遺傳性子宮肌瘤和皮膚平滑肌瘤家系及1 例遺傳性腎細胞癌患者，Kiuru 等[2]在21 世紀初將其命名為遺傳性平滑肌瘤病和腎細胞癌（hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma，HLRCC）綜合征，因此HLRCC 綜合征也稱Reed 綜合征。HLRCC 綜合征是一種不完全外顯的常染色體顯性遺傳性綜合征，外顯率為90%～100%，目前國內外關于HLRCC 綜合征的病例多為個案報道，全球報道的HLRCC 綜合征家系僅上百個[3]，是一種罕見的基因疾病?，F報告1 例四川大學華西第二醫(yī)院（我院）收治的以多發(fā)性子宮肌瘤首診的HLRCC 綜合征患者的病例資料，并復習HLRCC 綜合征相關文獻，以期加深臨床醫(yī)生對此病的認識和了解。

1 病例報告

患者 女，39 歲，因月經淋漓不盡1 個月余，超聲發(fā)現子宮肌壁間不均質弱回聲團2 d，于2022 年6 月6 日收住院?；颊咴? 產1，平素月經不規(guī)律，月經周期22～25 d，經期10余天，經量多，無痛經?；颊? 年前首次發(fā)現子宮肌瘤，于外院行開腹手術剔除子宮肌瘤10+枚。2 年前子宮肌瘤復發(fā)，于外院再次行開腹子宮肌瘤剔除術，術中剔除6 個子宮肌瘤樣結節(jié)，最大者直徑約8 cm，術后病理檢查示多發(fā)性子宮肌瘤伴變性。1 年前患者因子宮肌瘤切除術后于外院復查，行陰道超聲提示子宮肌壁間多個弱回聲，具體情況不詳，考慮子宮肌瘤復發(fā)。患者無明顯癥狀，遂未行相關治療。1 個月前患者無明顯誘因出現月經淋漓不盡來我院就診。患者月經自行結束后于2022 年6 月4 日行陰道超聲示：子宮右側壁肌壁間突向漿膜下可見大小15.7 cm×10.7 cm×10.3 cm 的不均質弱回聲團，左側壁漿膜下查見9.5 cm×5.9 cm×4.2 cm 的弱回聲團，余肌壁間查見多個（10 個以上）弱回聲團，最大直徑3.6 cm，位于右側壁肌壁間。遂收入院治療。

入院后行雙合診示：宮體增大如孕6 個月余，質中，表面凹凸不平，活動度差，無壓痛。雙側附件未捫及明顯異常。入院當天完善術前檢查。血常規(guī)示：血紅蛋白99 g/L，肝腎功能、凝血功能、輸血免疫、小便常規(guī)等檢查均未見異常，配血去白懸浮紅細胞3 U 備用。泌尿系統(tǒng)超聲示：左腎中上份可見大小2.9 cm×2.6 cm×2.8 cm 囊性占位，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則，內見大小1.3 cm×0.8 cm×1.1 cm 稍強回聲；右腎中份實質內可見直徑0.3 cm 稍強回聲結節(jié)，邊界清楚，形態(tài)規(guī)則。于2022年6 月7 日行開腹子宮全切術，術中見：子宮形態(tài)失常，增大如孕6 個月余，表面可見10 余個肌瘤樣結節(jié)，直徑從0.5～15.0 cm 不等，體積最大者（15 cm）位于右側宮壁肌壁間，剖面均呈灰白色，編織樣，質韌，肌瘤病灶中心見2 cm×2 cm×3 cm液化樣改變（見圖1～3）。雙側附件未見明顯異常。肌瘤病灶送術中快速冰凍病理檢查示：（子宮肌瘤）平滑肌瘤。術后病理回報：（子宮）多發(fā)性平滑肌瘤伴變性，免疫組織化學檢查示腫瘤細胞延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）陰性（-，見圖4～5），符合FH 缺失型平滑肌瘤。患者術后一般情況好，切口愈合良好，大小便正常，于2022 年6 月13 日出院。結合患者子宮肌瘤頻發(fā)、多發(fā)、青年發(fā)病等臨床特點、病理檢查結果及泌尿系統(tǒng)超聲報告，因考慮有HLRCC 綜合征可能，建議患者于泌尿外科就診。隨訪示，患者于2022 年7 月1 日就診于四川大學華西醫(yī)院泌尿外科，完善腹部增強CT 和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：左腎中上份見囊狀密度影，邊緣見實性結節(jié)影，雙腎見直徑約0.2～0.4 cm 無強化低密度結節(jié)影（見圖6～7）?；颊哂?022 年7 月12 日在四川大學華西醫(yī)院手術切除左腎中上份占位，術中見：左腎中上級偏腹側部分外生性囊性腫瘤，腎癌RENAL 評分7～8 分，腫瘤剖面呈囊性，基底可見直徑約1 cm 質脆壞死樣組織。病灶組織送術中快速冰凍病理檢查示：（左腎占位）查見腫瘤，腫瘤呈囊實性，腫瘤細胞呈乳頭狀排列。術后病理回報：（左腎占位）腎細胞癌，腫瘤排列呈乳頭狀，胞質大部分透明，少數嗜酸性，國際泌尿外科病理學學會/世界衛(wèi)生組織（international society of urological pathology/World Health Organization，ISUP/WHO）2016 分級：2 級，免疫組織化學檢查示：配對盒基因8（paired box gene 8，PAX8）陽性（+）、FH（表達缺失，對照陽性）、2-琥珀酸半胱氨酸（2-succinylcysteine，2SC，+）、AKR1B10（+）、琥珀酸脫氫酶B（succinate dehydrogenase subunit B，SDHB，+）、TFE（-）、轉錄因子EB（transcription factor EB，TFEB，-）、GATA-3（-）、白細胞分化抗原1（CD1，-）、細胞角蛋白7（cytokeratin7，CK7，-）、碳酸酐酶9（carbonic anhydrase 9，CA9，-），考慮為FH 基因缺陷型腎細胞癌，后行基因檢測證實FH 基因突變，確診HLRCC 綜合征?；颊咝g后一般情況好，于2022 年7 月16 日出院。術后于外院每3 個月復查1 次。腎臟腫瘤切除術后6 個月電話隨訪患者無復發(fā)跡象，未行輔助放化療，2023 年1 月失訪。

圖1 子宮大體標本

圖2 子宮肌瘤標本

圖3 子宮肌瘤剖面

圖4 子宮肌瘤免疫組織化學圖（×200）

圖5 子宮肌瘤病理圖（HE 染色×400）

圖6 腹部CT 橫斷位圖

圖7 腹部MRI 橫斷位圖

2 討論

2.1 HLRCC 綜合征發(fā)生機制FH 基因位于染色體1q42.3，其表達產物FH 主要參與細胞三羧酸循環(huán)。FH 基因的雙等位致病突變可導致FH 生成減少或功能失活，免疫組織化學表現為腫瘤細胞FH 表達陰性。FH 減少可引起三羧酸循環(huán)中的FH 底物延胡索酸蓄積，這種蓄積引起細胞內蛋白質琥珀酸鹽濃度升高，將半胱氨酸殘基修飾形成2SC，導致腫瘤細胞2SC 免疫組織化學染色（2SC-IHC）陽性[4]。FH的失活及生成減少導致的三羧酸循環(huán)障礙可促進細胞內無氧酵解過程，導致細胞假性缺氧，這與腫瘤的發(fā)生關系密切。同時，延胡索酸的蓄積可抑制缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的羥化反應，導致HIF 及其下游轉錄因子水平升高，通過血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）途徑促進組織細胞增殖、血管形成，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5]。HLRCC 綜合征的發(fā)生是由1 個FH基因的體系突變及另1 個等位基因的胚系突變導致，這2 種突變使FH 無法生成或功能失活，以錯義突變類型居多。目前發(fā)現的致病性FH 基因突變序列300 余種，其中一部分與HLRCC 綜合征的發(fā)生有關，另一部分與FH 缺乏癥的發(fā)生有關，主要表現為新生兒期及嬰兒期發(fā)病的神經系統(tǒng)癥狀。此外，也有關于FH 基因突變與其他惡性腫瘤的相關報道[6]。但并非所有檢測到的FH 基因突變均可致病。HLRCC綜合征患者也可能FH 基因突變檢測陰性，這可能是因為存在某些目前仍未知的致病性突變序列。

2.2 HLRCC 綜合征相關子宮肌瘤特點HLRCC綜合征的主要臨床表現包括伴有刺痛的多發(fā)性皮膚或毛發(fā)平滑肌瘤以及多發(fā)性子宮平滑肌瘤，約15%的患者可發(fā)生早期易轉移的高侵襲性腎細胞癌，特征性病理類型為2 型乳頭狀腎細胞癌。發(fā)病早、數量多、體積大的子宮肌瘤往往是HLRCC 綜合征女性患者最常見的首診癥狀，發(fā)生率高達86%～100%，平均發(fā)病年齡為28～31 歲[7]?；颊咄ǔ１憩F為月經量增多，體格檢查可捫及盆腔包塊，子宮肌瘤肉眼觀通常為切面灰白色，編織狀，質韌，與普通肌瘤無明顯差異，免疫表型通常為FH、Cyclin D1、ALK1、CD10、HMB-45、Melan-A、EBER、BCOR 均陰性，2SC、desmin、SMA、H-caldesmon、SDHB、INI-1 均陽性[8]。WHO《女性生殖器官腫瘤分類》第5 版中描述了FH 基因缺陷型子宮平滑肌瘤形態(tài)學特征：腫瘤細胞鏈狀排列，胞核卵圓形，核仁突出、呈嗜酸性，核仁周圍可見空暈，腫瘤間質存在鹿角樣血管及水腫形成的肺泡腔樣結構，可有散在分布的奇異型細胞[9]。

2.3 HLRCC 綜合征相關腎細胞癌特點HLRCC綜合征相關性腎細胞癌常為單側、單發(fā)，發(fā)病率占HLRCC 綜合征患者的15%，常晚于皮膚平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤發(fā)生，但具有高度侵襲性，早期即可轉移，患者5 年生存率不超過30%。由于此類腎細胞癌具有早期轉移的特點，對懷疑HLRCC 綜合征相關性腎細胞癌的患者可行全身PET-CT 檢查，提高微小遠處轉移病灶的檢出率。WHO《泌尿和男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類》第5 版將發(fā)生FH 基因胚系突變或體系突變的腎細胞癌統(tǒng)稱為“FH 基因缺陷型腎細胞癌”，歸類于“分子定義的腎細胞癌”。此類腎細胞癌最常見的形態(tài)學類型為乳頭狀，鏡下可見散在具有豐富嗜酸性細胞質、較大核仁和核周暈環(huán)的腫瘤細胞[10]，需要注意的是，僅部分腫瘤組織呈現典型的鏡下特征，組織病理僅對HLRCC 綜合征的診斷起到一定的輔助作用[11]。

2.4 HLRCC 綜合征的診斷HLRCC 綜合征的臨床診斷標準包括：①多發(fā)性的毛發(fā)或皮膚平滑肌瘤；②單發(fā)性皮膚或毛發(fā)平滑肌瘤伴特征性射擊痛；③發(fā)病年齡小于40 歲的2 型乳頭狀腎細胞癌或癥狀嚴重的多發(fā)性子宮肌瘤；④單發(fā)性皮膚平滑肌瘤及HLRCC 綜合征家族史；⑤具有符合上述標準之一的一級家族成員。符合條件①～②中任意1 項或③～⑤中任意2 項者即考慮HLRCC 綜合征[12]。FH-IHC 和2SC-IHC 是重要的輔助診斷指標。FH-IHC 特異度高但敏感度低，2SC-IHC 敏感度高但特異度低，對可疑HLRCC 綜合征患者，可兩者聯合檢驗，提高檢出率。近年研究發(fā)現醛酮還原酶家族1 成員B10（aldoketo reductase family 1,member B10，AKR1B10）在HLRCC 綜合征相關性子宮肌瘤組織中過表達，因此AKR1B10 也被視為一種潛在的分子標志物[13]。HLRCC 綜合征的確診標準為FH 基因檢測陽性，但陰性結果并不排除HLRCC 綜合征的可能。本例患者的診斷依據為：①患者以子宮肌瘤為首診癥狀，首次發(fā)病年齡為30 歲，多次復發(fā)，伴經量多、貧血等癥狀，肌瘤數量多、體積大，最終患者因子宮肌瘤行子宮切除術；②患者左腎占位病理檢查提示為腎細胞癌，腫瘤排列呈乳頭狀，胞質大部分透明，少數嗜酸性，符合HLRCC 綜合征相關性腎細胞癌的病理特征；③家族史：其母因子宮肌瘤于45 歲時行子宮全切術，其妹患多發(fā)性子宮肌瘤于32 歲時行肌瘤剔除術；④子宮肌瘤FH-IHC 陰性，腎臟腫瘤FH-IHC 陰性、2SC-IHC 陽性；⑤基因檢測到患者FH 基因的胚系突變，患者最終確診為HLRCC 綜合征。

2.5 HLRCC 綜合征的鑒別診斷HLRCC 綜合征相關性子宮平滑肌瘤需與散發(fā)性子宮肌瘤及子宮平滑肌肉瘤相鑒別。根據組織的病理特點如核分裂象、細胞異型性等可區(qū)分良惡性，結合免疫組織化學、病史特點及基因檢測結果可鑒別散發(fā)性子宮肌瘤與HLRCC 綜合征相關性子宮平滑肌瘤。HLRCC 綜合征相關性腎細胞癌的鑒別：①腎集合管癌是向腎髓質集合管上皮細胞分化的一種惡性腎上皮性腫瘤，主要特征包括位于腎中極髓質區(qū)，邊界不清，向周圍浸潤性生長等，PAX2、PAX8、波形蛋白（vimentin）、CK19、CK34βE12 和CK7 常呈陽性[14]；②腎透明細胞癌是腎細胞癌最常見的亞型，鏡下可見假乳頭狀結構和灶性真乳頭狀結構，免疫組織化學CAIX 和CK7均陽性，AMACR 和CD117 均陰性[15]；③琥珀酸脫氫酶缺乏相關腎細胞癌（succinate dehydrogenasedeficient renal cell carcinoma，SDH-deficient RCC）是與SDH 基因突變密切相關的一種腎臟腫瘤，腫瘤細胞常呈巢狀或管狀排列，核圓形，染色質分散，核仁不明顯，胞質含空泡或包涵體，免疫組織化學示SDHB表達缺失[16]；④伴有分化不良病灶的管狀囊腫癌（tubulocystic carcinoma with poorly differentiated foci）是一種罕見的腎癌亞型，鏡下特征為邊界清楚的囊性病變，囊壁被覆靴釘狀細胞，極少有壞死、出血和核分裂象，復發(fā)和轉移較少，目前報道較少[17]。

2.6 HLRCC 綜合征的預防HLRCC 綜合征相關性子宮平滑肌瘤女性患者平均子宮切除年齡約35歲，應盡早生育。若有生育要求可先予保守治療，如促性腺激素釋放激素激動劑或子宮肌瘤剔除術，對于無生育要求者考慮子宮全切術。建議HLRCC 綜合征風險較高者盡早行FH 基因檢測明確診斷。HLRCC 綜合征相關性腎細胞癌的終生監(jiān)測起始年齡自11 歲起，越早監(jiān)測患者的成本效益越大[18]，建議患者及其一級親屬每年行增強MRI 篩查腎臟腫瘤，每2 年進行1 次全身皮膚檢查，女性每年進行1次婦科檢查[19]。

2.7 HLRCC 綜合征相關性腎細胞癌的治療目前仍無HLRCC 綜合征相關性腎細胞癌標準化治療方案。早期腎細胞癌建議立即手術治療。手術方式首先考慮開放性腎部分切除術，保證手術切緣充分，同時行腹膜后淋巴結清掃術，若無法行腎部分切除術或達不到切除標準，建議行根治性腎切除手術[20]。晚期腎癌患者可使用與HIF 通路及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路相關的靶向藥物治療。抗血管靶向治療是目前的一線治療方案，已有研究證實貝伐珠單抗和厄洛替尼聯合治療的安全性及有效性[21]。此外，糖酵解途徑的2-脫氧-D-葡萄糖治療方案及基于抑制程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）及其他檢查點機制的藥物（如Nivolumab）的免疫治療方案也在研究中[22]。本例患者術前評估左腎上份腫瘤2.9 cm×2.6 cm×2.8 cm，CT 未見腫瘤轉移病灶，行左腎部分切除，術中冰凍提示切緣陰性，未行腹膜后淋巴結切除術。術后3 個月、6 個月隨訪未復發(fā)。對于術前評估為腎細胞癌早期的患者，在保證手術切緣陰性的前提下，采用病灶切除術的治療方式取得的短期治療效果較好，但對患者無瘤生存期及總生存期的影響需長期隨訪。

綜上，HLRCC 綜合征是一種由FH 基因胚系突變導致的常染色體顯性遺傳性綜合征，目前對其病因機制仍不十分明確。發(fā)病早、數量多、體積大的子宮肌瘤往往是HLRCC 綜合征女性患者最常見的首診癥狀，腎細胞癌是HLRCC 綜合征患者最主要的死亡原因。目前國內外均無系統(tǒng)、成熟的診療方案，早診斷、早治療仍是降低死亡率最有效的方法。臨床需警惕反復多發(fā)性子宮平滑肌瘤年輕女性患者患HLRCC 綜合征的可能性，積極完善泌尿系統(tǒng)彩色超聲及腹部增強CT 確認是否有潛在HLRCC 綜合征相關性腎細胞癌風險，必要時取腎活檢，一旦確診腎細胞癌，積極手術治療。本例患者腎腫瘤切除術后隨訪至2023 年1 月，未見明顯復發(fā)跡象，后患者失訪。由于本病例隨訪時間較短，無可靠數據作為參考，遠期預后需更長時間隨訪。