急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療后惡性腦水腫的影響因素

沈艷平 李志超 趙彥新

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250013

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是各種原因引起的腦部血流供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧、壞死，從而引起局灶性神經(jīng)功能障礙，是腦卒中最常見的類型，約占全球腦卒中的71%[1-2］。臨床上將直徑 ＜ 0.5 mm的小血管閉塞引起的腦梗死，稱為腔隙性腦梗死；由1～4 mm的血管堵塞引起的腦梗死，稱為大血管閉塞性腦梗死（large vessel occlusion，LVO）。LVO-AIS 通常累及顱內(nèi)頸動脈終末，大腦中動脈近端，大腦中動脈二、三級分支，大腦前動脈，基底動脈和大腦后動脈[3］。LVOAIS 會明顯增加AIS 的不良預(yù)后及90 d 死亡率，其中大約80%的LVO-AIS 發(fā)生在前循環(huán)[4］。AIS 發(fā)生后3～5 d腦水腫達(dá)到高峰，大面積腦梗死后腦水腫會導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，腫脹的腦組織壓迫周圍正常組織，加重腦組織損傷，嚴(yán)重的會形成腦疝導(dǎo)致死亡。血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）可以快速再通閉塞血管，實(shí)現(xiàn)缺血組織再灌注，挽救缺血半暗帶，對于大血管閉塞、大面積腦梗死患者，EVT比單純藥物治療能獲得更好的臨床預(yù)后[5-6］。即使接受EVT，也有約40%的患者術(shù)后發(fā)生惡性腦水腫且死亡率高達(dá)80%，是AIS 患者術(shù)后死亡的主要原因[7-8］。本文對EVT 后惡性腦水腫發(fā)生的影響因素進(jìn)行綜述。

1 腦水腫形成機(jī)制

腦水腫主要分為細(xì)胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫，其中血管源性腦水腫在多種腦損傷所致的腦水腫中占重要地位[9-10］。細(xì)胞毒性腦水腫是腦水腫發(fā)生的第1個過程，血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞在缺血、缺氧的狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)乳酸聚積，Na+-K+ATP酶失活，Na+/K+/CL-轉(zhuǎn)運(yùn)通道離子活性增強(qiáng)，在滲透壓的作用下滲透活性分子（主要是Na+、Cl-和水）從細(xì)胞外移動到細(xì)胞內(nèi)間隙，K+大量外流，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹[11-12］；血管源性水腫是當(dāng)血腦屏障破壞時，炎癥反應(yīng)、鈣離子泵水平下降、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）上調(diào)等各種原因，使內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接物質(zhì)降解、內(nèi)皮細(xì)胞收縮，將毛細(xì)血管轉(zhuǎn)化為“有窗”的毛細(xì)血管，從而使白蛋白、免疫球蛋白、葡聚糖等大分子滲入毛細(xì)血管外間隙導(dǎo)致腦水腫[13-14］。血管源性水腫進(jìn)一步發(fā)展以及再灌注后VEGF的上調(diào)、基底膜降解、活性氧介導(dǎo)的損傷等機(jī)制，將會進(jìn)一步導(dǎo)致腦組織出血轉(zhuǎn)化[15］。

2 腦水腫影像學(xué)標(biāo)志物的進(jìn)展

中線移位是通過腦CT 或磁共振成像來測量透明隔的水平位移程度，是臨床實(shí)踐中廣泛使用的腦水腫測量方法，中線移位與顱內(nèi)壓升高、預(yù)后不良以及惡性腦梗死引起的早期死亡率密切相關(guān)，大多數(shù)研究將中線移位 ≥ 5 mm 稱為惡性腦水腫[16-18］。缺血大腦半球相對于對側(cè)大腦半球的體積比稱為相對半球體積（relative hemispheric volume，rHV），與中線移位相比，rHV對腦水腫輕度的變化更敏感，且有研究證明，rHV 在預(yù)測患者預(yù)后方面優(yōu)于中線移位[18-19］。

凈水?dāng)z取率（net water uptake，NWU）是一種新興的評估缺血性腦水腫的標(biāo)志物，被越來越多地用于AIS 研究。當(dāng)每100 g 腦組織的血流低于10～15 mL/h 的臨界腦血流閾值時，腦組織會出現(xiàn)缺血損傷，水和陽離子被攝入到缺血組織中，使缺血組織在CT 上的密度降低[20］。NWU 是通過腦組織在CT上密度值的改變來判斷AIS 后腦水腫的量化指標(biāo)，Broocks 等[21］通過AIS 6 h 內(nèi)缺血組織在CT 上密度的改變來量化缺血組織的NWU，發(fā)現(xiàn)惡性腦梗死組的NWU較非惡性腦梗死組升高。NWU是LVO-AIS發(fā)生惡性腦水腫的重要標(biāo)志物，當(dāng)NWU ＞ 12.7%時，LVO-AIS 發(fā) 生 惡 性 腦 梗 死 的 可 能 性 更 大[22］。Minnerup等[23］發(fā)現(xiàn)，NWU 可準(zhǔn)確地識別發(fā)病在4.5 h以內(nèi)的AIS患者，并可指導(dǎo)對AIS發(fā)作時間不明確的患者進(jìn)行溶栓治療。研究發(fā)現(xiàn)，AIS 患者接受EVT后，NWU數(shù)值的降低和良好的靜脈循環(huán)都與良好的功能結(jié)局相關(guān)[24］。但有研究顯示，EVT后NWU的測量可能受到出血轉(zhuǎn)化和造影劑殘留的影響，術(shù)后24 h 腦CT 上的NWU 與腦水腫的嚴(yán)重程度無關(guān)，也與功能預(yù)后無關(guān)，相比之下，中線移位或rHV 增加是EVT后患者腦水腫更好的標(biāo)志[25］。

3 惡性腦水腫的影響因素

AIS患者EVT后惡性腦水腫的影響因素復(fù)雜多樣，探討EVT后惡性腦水腫發(fā)生的危險因素有助于早期臨床干預(yù)，改善患者臨床結(jié)局。本文主要從以下5個方面進(jìn)行綜述。

3.1 時間窗

盡快再通閉塞血管有助于挽救缺血半暗帶、減輕腦水腫及獲得良好功能預(yù)后。時間窗內(nèi)（＜ 6 h）或在缺血半暗帶指導(dǎo)下的超時間窗（6～24 h）進(jìn)行EVT，再通閉塞血管挽救缺血半暗帶，是目前大血管閉 塞 性AIS 的 重 要 治 療 手 段[26］。MR CLEAN、SWIFT PRIME 和EXTEND-IA 試驗(yàn)證明，在癥狀出現(xiàn)6 h 內(nèi)，機(jī) 械 取 栓 對 前 循 環(huán)AIS 有 益[27-29］。THRACE 試驗(yàn)的結(jié)果顯示，癥狀出現(xiàn)后5 h 內(nèi)取栓對腦卒中患者的臨床結(jié)局有益，對于前循環(huán)大動脈閉塞導(dǎo)致的中、重度卒中患者，機(jī)械取栓聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓的方法在90 天時良好功能預(yù)后顯著高于單純靜脈溶栓[30］。2018 年，DAWN 和DEFUSE 3 2項(xiàng)臨床試驗(yàn)完全顛覆了AIS 的時間窗概念，當(dāng)癥狀出現(xiàn) ＞ 6 h 時，通過顱腦磁共振或自動灌注軟件（rapid processing of perfusion and diffusion，RAPID）測量早期梗死體積和低灌注體積，在灌注成像表現(xiàn)良好的大血管閉塞性AIS 患者中，卒中發(fā)作后6～24 h EVT 比單純內(nèi)科治療有更好的功能預(yù)后，EVT迎來了組織窗時代[31-32］。雖然早期實(shí)現(xiàn)血管再通可恢復(fù)缺血區(qū)血流供應(yīng)，但血管再通后可能會產(chǎn)生再灌注損傷，特別是再灌注性腦水腫，可能會使EVT后獲益減少[33］。然而，缺血再灌注和腦水腫之間的關(guān)系尚存爭議。對嚙齒動物的研究表明，再灌注可以促進(jìn)水腫的發(fā)展[34-35］；但另有研究表明，成功的再灌注可能會減輕水腫[36-37］；但是，持續(xù)的血管閉塞發(fā)生惡性水腫的風(fēng)險更高[38］。

3.2 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測腦水腫

中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與AIS 腦水腫、不良預(yù)后相關(guān)。中性粒細(xì)胞在腦組織損傷中起到促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，且梗死區(qū)的中性粒細(xì)胞會明顯堵塞微血管網(wǎng)，減少微血管的腦血流量，加重組織損傷[39］。中性粒細(xì)胞的產(chǎn)物包括活性氧化物、蛋白酶（基質(zhì)蛋白酶3、彈性蛋白酶）、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2 和中性粒細(xì)胞胞外陷阱，可直接降解血腦屏障中內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接蛋白，同時，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的白介素1b、白介素6 和白介素8 等細(xì)胞因子會促進(jìn)炎癥反應(yīng)，對血腦屏障起到破壞性作用[40-42］。研究證明，中性粒細(xì)胞的髓過氧化物酶和中性粒細(xì)胞外陷阱可以直接導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，并最終導(dǎo)致腦梗塞面積擴(kuò)大[43］。研究表明，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高是代表急性基底動脈閉塞患者EVT 后惡性小腦水腫和臨床不良預(yù)后的一個強(qiáng)烈因素[44］。中性粒細(xì)胞是卒中后梗死區(qū)聚集最快的炎癥細(xì)胞，但與大腦相比，小腦內(nèi)皮細(xì)胞中膜整合蛋白、緊密連接蛋白等主要緊密連接成分表達(dá)水平較低，而血管細(xì)胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和胞間粘附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM-1）表達(dá)增強(qiáng)，這使炎癥細(xì)胞和血管之間的相互作用更強(qiáng)，導(dǎo)致小腦對中性粒細(xì)胞更敏感[45］。除了中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）也會在AIS 腦水腫患者中升高，且在患者入院后3 d 達(dá)到峰值[46］。AIS 患者再灌注治療后，全身炎癥增加與腦水腫嚴(yán)重程度有關(guān)，NLR是一種臨床中容易獲得的生物標(biāo)志物，其在腦水腫中與中性粒細(xì)胞有一樣的預(yù)測性能[47］。

3.3 側(cè)支循環(huán)

閉塞血管再通失敗或側(cè)支循環(huán)差，都會導(dǎo)致腦水腫和不良臨床預(yù)后。腦水腫的形成不僅是細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性水腫單方面作用，廣泛的腦水腫形成本身也阻礙了大腦的微灌注。在LVO 發(fā)生后，隨著組織對水的攝取增多，腦水腫進(jìn)一步加重，低灌注區(qū)的間質(zhì)壓力升高，使側(cè)支小動脈和下游穿支小動脈的阻力增加，可能導(dǎo)致早期側(cè)支循環(huán)衰竭[48］。盡管大血管再通成功，但間質(zhì)壓力升高、小血管阻力增加、微灌注減少等相互作用，都可能隨著時間的推移進(jìn)一步加劇缺血性腦水腫的進(jìn)展，并導(dǎo)致不良的結(jié)果。側(cè)支循環(huán)不良可加速腦梗死進(jìn)展，加重組織缺血缺氧、血管內(nèi)皮損傷和血腦屏障破壞，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生[49］。盡管AIS 患者術(shù)前ASPECTS ≤ 5，但良好的側(cè)支狀態(tài)可以減輕腦水腫，改善預(yù)后[50］。

3.4 血糖水平與糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）

血糖水平升高與AIS不良的臨床結(jié)果有關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，較高的入院血糖水平與不良的功能結(jié)局相關(guān)，具體機(jī)制尚不確定，有可能與血腦屏障通透性改變或缺血組織中乳酸生成增加有關(guān)[51］。研究表明，高血糖加速了缺血半暗帶向梗死的轉(zhuǎn)變，并導(dǎo)致更大的梗死[52］。抑制血管擴(kuò)張是高血糖降低腦血流量的重要機(jī)制。血管舒張主要由內(nèi)皮源性NO 介導(dǎo)，內(nèi)皮源性NO 又由一氧化氮合酶合成，而高血糖水平可以通過激活蛋白激酶C降低一氧化氮合成酶3基因的表達(dá)，進(jìn)而減少內(nèi)皮源性NO的合成，使血管舒張功能下降[53］。高血糖通過蛋白激酶C 介導(dǎo)的途徑增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，增加氧化應(yīng)激，破壞細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA等多種細(xì)胞成分，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，從而導(dǎo)致血腦屏障功能受損，以及水腫形成和梗死面積增加[53］。入院時血糖水平升高（＞ 140 mg/dL）與早期腦水腫增加和側(cè)支循環(huán)狀態(tài)介導(dǎo)的不良臨床結(jié)局相關(guān)[54-56］，血糖水平每增加10 mg/dL，EVT 后患者90 d 的總體良好預(yù)后率會降低5%，尤其在有良好側(cè)支循環(huán)的患者中降低更顯著[57］。有良好側(cè)支循環(huán)且血糖水平升高的AIS患者可能受益于血糖水平的降低，而對于沒有良好側(cè)支循環(huán)的AIS患者，相對于降低血糖水平可能更受益于格列本脲等抗水腫藥物的使用。既往有研究顯示，選擇性抑制惡性腦水腫大鼠的磺酰脲受體1-瞬時受體電位離子通道蛋白 4 （sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential melastatin 4，Sur1-Trpm4）可明顯減輕腦水腫及降低死亡率[58］。格列本脲是Sur1-Trpm4 的抑制劑，在Sheth 等[59-60］的GAMES-RP 研究中，雖然沒有發(fā)現(xiàn)連續(xù)靜脈使用格列本脲能降低前循環(huán)大面積AIS 患者在90 d 時行去骨瓣減壓術(shù)的比例，但連續(xù)靜脈使用格列本脲可能會降低患者的死亡率、減輕腦水腫以及降低患者血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶9的濃度，對于靜脈注射格列本脲減輕腦水腫的安全性和有效性需要更多的臨床試驗(yàn)支持。

HbA1c 反映前8 ～ 12 周的平均血糖水平，是糖耐量受損和慢性高血糖的標(biāo)志，有研究發(fā)現(xiàn)，EVT后AIS 患者HbA1c 水平升高與預(yù)后較差相關(guān)，HbA1c 每升高10 mmol/L，顱內(nèi)出血的幾率增加33%，死亡率增加26%，功能獨(dú)立的幾率降低24%[61］。高HbA1c 水平，特別是HbA1c ＞ 7.0%，是接受EVT 的LVO-AIS 患者（特別是再通患者）90 d預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，并可能增加死亡和早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險[62］。我國的一項(xiàng)多中心研究同樣發(fā)現(xiàn)，高HbA1c水平（HbA1c ＞ 6.5%）是后循環(huán)LVO-AIS 患者EVT 后90 d 不良預(yù)后和死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素，尤其是在年齡 ≥ 65歲的人群中[63］。這可能與長期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致血管壁變脆弱、血腦屏障被削弱，以及慢性胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)使NO 合酶表達(dá)和內(nèi)皮依賴性動脈擴(kuò)張儲備能力降低有關(guān)[64-65］。慢性高血糖對AIS 患者EVT 后的結(jié)果有影響，HbA1c 有可能預(yù)測LVO-AIS 患者EVT 后不良結(jié)局和死亡率。

3.5 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平

除了心臟功能外，BNP 本身可能在腦水腫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。BNP通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集、增加基質(zhì)金屬蛋白酶9 的活性導(dǎo)致血腦屏障受損，增加微血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，將白蛋白從血管內(nèi)間隙轉(zhuǎn)移到間質(zhì)間隙，進(jìn)一步加重腦水腫[66-67］。有研究顯示，BNP通過激活鳥苷酸環(huán)化酶-A受體發(fā)揮作用，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥苷一磷酸增加，而鳥苷酸環(huán)化酶-A可以誘導(dǎo)核因子-κB激活并加劇心肌缺血/再灌注損傷[68］。在短暫性腦缺血發(fā)作后最初幾個小時內(nèi)測定的血清NT-proBNP 水平高于800 pg/mL 與缺血性或出血性腦卒中風(fēng)險增加有關(guān)[69］。同時有研究證明，NT-proBNP 血清水平升高是AIS 患者惡性腦水腫的獨(dú)立危險因素[70］，也與AIS 再灌注治療后惡性水腫和死亡率相關(guān)[71］。BNP 可能為腦水腫的治療靶點(diǎn)，但導(dǎo)致AIS 患者EVT 后腦水腫的具體機(jī)制尚不明確，需要更多的研究支持。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，AIS 嚴(yán)重威脅著人類的身心健康及生活水平，雖然EVT 能使大血管閉塞性AIS 患者獲益，但血管再通后仍有部分患者會發(fā)生惡性腦水腫導(dǎo)致不良預(yù)后，減少惡性腦水腫的發(fā)生有助于改善患者的臨床預(yù)后。時間窗、側(cè)支循環(huán)是臨床無法干預(yù)的，但有望通過降低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血糖水平、HbA1c、BNP水平來減少惡性腦水腫的發(fā)生。有些影響因素導(dǎo)致腦水腫的機(jī)制尚不清楚，可能與缺血組織的再灌注損傷、炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞等有關(guān)，需要更多的研究來探討。對于血糖水平 ＞ 140 mg/dL且有良好側(cè)支循環(huán)的AIS 患者，可通過降低血糖水平來減少EVT后惡性腦水腫的發(fā)生，而側(cè)支循環(huán)差的患者似乎更能通過使用格列本脲等抗水腫藥物來減少腦水腫的發(fā)生，需更多的研究來證實(shí)格列本脲在減少腦水腫方面的安全性和有效性。通過降低中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、HbA1c、BNP水平來治療腦水腫需更多的臨床研究支持。EVT 后惡性腦水腫的發(fā)生是多個影響因素共同參與的，應(yīng)從多方面綜合預(yù)防及治療，需要尋找更安全、有效的抗腦水腫輔助治療靶點(diǎn)，有助于早期臨床干預(yù)，改善患者的臨床結(jié)局。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突