達(dá)格列凈對(duì)老年心力衰竭伴T2DM患者心功能、運(yùn)動(dòng)耐力及血清Lp-PLA2水平的影響價(jià)值探討

王利娟 宋玉亨 程全周

（1. 濮陽縣中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科，河南 濮陽 457100；2. 濮陽市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南 濮陽457000；3.濮陽市中醫(yī)醫(yī)院心病科，河南 濮陽 457000）

心力衰竭（Heart Failure，HF）是各種心臟功能性或者結(jié)構(gòu)性疾病的終末期階段，隨著我國(guó)生活水平的不斷提高以及社會(huì)老齡化程度的進(jìn)展，該疾病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，如不及時(shí)加以治療可能會(huì)伴隨2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM），嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。T2DM主要以血糖水平升高為特點(diǎn)的代謝性疾病，患者機(jī)體糖脂代謝異常會(huì)加重心肌缺血以及氧化應(yīng)激程度，繼而影響心肌細(xì)胞缺血再灌注受損，最終導(dǎo)致重塑心室壁結(jié)構(gòu)和心力衰竭現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)于老年心力衰竭伴T2DM患者常采用降糖、利尿、擴(kuò)張血管等措施進(jìn)行常規(guī)治療，可在較短時(shí)間內(nèi)改善血流動(dòng)力學(xué)水平，但其對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力改善效果欠佳；達(dá)格列凈屬于臨床上新型降糖藥，可減低腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的再吸收過程，發(fā)揮降糖效果，其還可降低對(duì)心室重塑加以抑制、降低血壓改善患者心力衰竭等臨床癥狀[1]。鑒于此，本文旨在觀察達(dá)格列凈對(duì)老年心力衰竭伴T2DM患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署知情同意書。選取2020年1月至2022年6月期間我科收治的80例老年HF伴T2DM患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各40例。其中對(duì)照組男24例，女16例；年齡61～86歲，平均年齡74.59±4.72歲；心力衰竭病程4～12 y，平均病程7.86±1.23 y；2型糖尿病病程2～7 y，平均病程4.55±1.61 y。觀察組男21例，女19例；年齡61～86歲，平均年齡73.67±3.84歲；心力衰竭病程4～12 y，平均病程8.15±1.30 y；2型糖尿病病程2～6 y，平均病程4.03±1.19 y。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)心臟超聲檢查確診為心力衰竭[2]；經(jīng)血液學(xué)檢查確診為T2DM；美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York heart association，NYHA）分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有急性失代償性心力衰竭、惡性心律失常等疾病者；存在自身免疫系統(tǒng)疾病、冠狀動(dòng)脈綜合征者；合并認(rèn)知功能障礙、語言溝通障礙、凝血功能障礙者。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括：口服鹽酸二甲雙胍片（規(guī)格：0.5 g·片-1，中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20023370）0.5 g·次-1，Qd；口服阿卡波糖片（規(guī)格：50mg·片-1，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H19990205）50 mg·次-1，Tid；口服卡維地洛片（規(guī)格：10 mg·片-1，海南碧凱藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20020219）10mg·次-1，Qd；口服鹽酸喹那普利片（規(guī)格：10 mg·片-1，哈藥集團(tuán)制藥總廠，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H19990330）10 mg·次-1，Qd。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加口服達(dá)格列凈片（規(guī)格：10 mg·片-1，阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：HJ20170119）10 mg·次-1，Qd。

兩組患者均治療3 m。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能

治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，3500 rpm離心10 min后分離血清，采用膠乳免疫比濁法檢測(cè)氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal Probrain Natriuretic Peptide，NT-proBNP）。

采用GE公司生產(chǎn)的多普勒超聲診斷儀檢測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（Left Ventricular End-Diastolic Diameter，LVEDd）。

1.3.2 炎癥性生物標(biāo)志物水平

治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3500 rpm離心10 min后分離血清，采用熒光免疫層析法檢測(cè)腫瘤壞死因子-ɑ（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6），采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)脂蛋白磷脂酶A2（Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平。

1.3.3 運(yùn)動(dòng)耐力

治療前后使用心肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)最大攝氧量 （Maximal oxygen uptake，VO2max）、最大運(yùn)動(dòng)功率（Maximal power output，Wmax）。

檢測(cè)患者6 min步行距離（6 minute walking distance，6MWD）：選取寬為2 m、長(zhǎng)為25 m的走廊內(nèi)行走，指導(dǎo)患者快速連續(xù)行走6 min，記錄患者總行走距離。

1.3.4 不良反應(yīng)

觀察并記錄患者在治療過程中所發(fā)生的不良反應(yīng)，包括：泌尿系統(tǒng)感染、低血糖、惡心嘔吐，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；心功能、炎癥標(biāo)志物水平等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能對(duì)比

治療前，兩組心功能無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組NT-proBNP、LVEDd水平明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 心功能對(duì)比（±SD，n=40）

表1 心功能對(duì)比（±SD，n=40）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 NT-proBNP(ng·L-1) LVEF(%) LVEDd(mm)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 751.63±102.63 430.02±92.40a 35.18±4.02 42.66±4.78a 64.86±6.72 51.02±4.31a觀察組 755.89±104.13 214.62±78.99a* 35.64±4.33 49.96±5.72a* 65.07±6.84 40.31±3.98a*

2.2 兩組患者炎癥生物標(biāo)志物水平對(duì)比

治療后，兩組TNF-α、Lp-PLA2、IL-1β、IL-6水平均岷縣降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 炎癥生物標(biāo)志物水平對(duì)比（±SD，n=40）

表2 炎癥生物標(biāo)志物水平對(duì)比（±SD，n=40）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 TNF-α(ng·L-1) IL-1β(ng·mL-1) IL-6(ng·L-1) Lp-PLA2(ng·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53.02±6.77 35.68±4.09b 775.33±97.54 447.62±67.10b 176.42±49.66 98.66±23.42b 236.11±23.17 164.30±20.67b觀察組 54.16±6.51 14.89±2.30a* 781.69±98.64 230.17±52.07a* 171.80±50.11 50.02±17.16a* 241.88±25.92 102.67±15.44a*

2.3 兩組患者運(yùn)動(dòng)耐力對(duì)比

治療后，兩組VO2max、Wmax、6MWD水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 運(yùn)動(dòng)耐力對(duì)比（±SD，n=40）

表3 運(yùn)動(dòng)耐力對(duì)比（±SD，n=40）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

組別 VO 2 max(L·min-1) Wmax(W) 6MWD(m)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 50.62±4.30 57.44±5.30c 35.69±3.69 49.66±4.12c 201.44±6.69 253.71±9.61c觀察組 51.13±4.57 69.88±7.13a* 34.40±3.95 63.77±4.02a* 202.75±6.80 287.53±10.62a*

2.4 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

對(duì)照組發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染1例、低血糖1例、惡心嘔吐1例，其總發(fā)生率為7.50%；觀察組發(fā)生低血糖0例、泌尿系統(tǒng)感染1例、惡心嘔吐3例，其總發(fā)生率為10.00%；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。

3 討論

心力衰竭伴T2DM疾病具有高的致死率和致殘率，近些年臨床上研究表明兩者存在著共同的生理病理過程，治療目的是為了逆轉(zhuǎn)或者預(yù)防心肌細(xì)胞重構(gòu)，降低心力衰竭伴T2DM患者病死率[3]。炎性反應(yīng)在心力衰竭伴T2DM疾病的發(fā)病以及進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用，TNF-α、IL-1β、IL-6、Lp-PLA2是最為常見炎癥因子，Lp-PLA2是由T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而成的，肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌進(jìn)入至全身血液循環(huán)內(nèi)，大約80%的成分與低密度膽固醇脂蛋白相結(jié)合，20%與高密度脂蛋白相結(jié)合可生成游離脂肪酸、溶血磷脂等促炎物質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本研究顯示，治療后觀察組TNF-α、IL-1β、IL-6、Lp-PLA2水平均顯著低于對(duì)照組，提示經(jīng)達(dá)格列凈治療可有效降低患者炎癥水平。常規(guī)藥物治療可明顯減低已經(jīng)受損的心肌細(xì)胞代謝，增快心肌細(xì)胞修復(fù)速度，在一定程度上逆轉(zhuǎn)起搏傳導(dǎo)系統(tǒng)對(duì)心功能造成的損傷，繼而有效促進(jìn)心功能恢復(fù)[4]；可對(duì)患者血糖水平、心功能發(fā)揮保護(hù)作用，但其缺乏針對(duì)炎癥因子水平的改善，使其效果欠佳。達(dá)格列凈通過對(duì)活性氧簇信號(hào)、轉(zhuǎn)錄活化因子3激活，可增快巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，減低心肌纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)現(xiàn)象，使其在酮體的合成增多的狀態(tài)下可使葡萄糖/脂肪酸氧化逐漸轉(zhuǎn)換為酮體并代謝，而酮體可當(dāng)作抗氧化劑和抗炎分子降低炎癥反應(yīng)，繼而發(fā)揮抗炎作用[5]。

本結(jié)果顯示，治療后觀察組NT-proBNP、LVEDd、LVEF水平優(yōu)于對(duì)照組，提示經(jīng)達(dá)格列凈聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善患者心功能。針對(duì)心力衰竭伴T2DM患者實(shí)施常規(guī)藥物治療，二甲雙胍通過對(duì)胰島β細(xì)胞刺激可提高胰島素濃度，直接作用在糖代謝過程，增快患者機(jī)體內(nèi)糖的無氧酵解速度，增大了脂肪、肌肉等組織對(duì)葡萄糖的利用和攝取率，繼而使已經(jīng)受到損傷的胰島β細(xì)胞得以保護(hù)，有助于長(zhǎng)時(shí)間控制糖尿病病情；而阿卡波糖片通過對(duì)小腸壁細(xì)胞與寡糖競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系的抑制，可有效與葡萄糖苷酶相結(jié)合，延緩碳水化合物的降解速度，導(dǎo)致腸道葡萄糖吸收緩慢，最終降低餐后血糖濃度的升高，兩種藥物聯(lián)合治療可有效降低患者血糖水平[6]。鹽酸喹那普利片屬于羥基取代硫基的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，其通過血管舒緩素-激肽以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)作用可直接發(fā)揮保護(hù)心功能作用，對(duì)心肌纖維化進(jìn)程加以抑制，可有效改善心室順應(yīng)性，避免心臟發(fā)生再灌注損傷，繼而使心力衰竭病死率得以降低；卡維地洛片是第三代β受體阻止劑，其幾乎不會(huì)對(duì)糖代謝和脂肪代謝造成影響，無內(nèi)源性交感活性，可阻斷ɑ1、β1、β2受體，同時(shí)還可發(fā)揮抑制平滑肌細(xì)胞抗炎、增殖、抗氧化作用[7]；ɑ1受體阻滯作用對(duì)平滑肌細(xì)胞具有松弛在作用，冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張，最大程度降低了血管壁壓力和外周阻力，減緩了心臟復(fù)合程度；β受體阻滯作用通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮性高而引發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象，降低心室重構(gòu)和心肌纖維化所生成的不良影響，有效降低了心律失常、心肌缺血等癥狀[8]。而達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，同時(shí)也是一種非胰島素依賴性降糖藥物，其通過幫助鈉-葡萄糖穿透至腎小管膜，鈉物質(zhì)被激活，葡萄糖被谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)至血液內(nèi)，可對(duì)腎小管重吸收葡萄糖過程得以抑制，增大了尿糖含量，并增強(qiáng)了患者機(jī)體對(duì)葡萄糖的敏感度，減低了血糖濃度，使內(nèi)皮功能紊亂得以改善、脂肪組織在心外膜的堆積得以降低；同時(shí)其通過滲透性利尿的作用可對(duì)全身水鈉平衡發(fā)揮維持效果，減少機(jī)體內(nèi)血容量，降低心肌細(xì)胞的浸潤(rùn)和心肌纖維化程度，使逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性提升，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Na+、Ca2+水平有所降低，繼而有效改善了患者心臟收縮舒張功能，促進(jìn)心功能恢復(fù)正常[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組VO2max、Wmax、6MWD水平優(yōu)于對(duì)照組，提示經(jīng)達(dá)格列凈治療可提高患者運(yùn)動(dòng)耐力。

達(dá)格列凈通過抑制動(dòng)脈粥樣進(jìn)展以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活狀態(tài)，可減低心肌細(xì)胞耗氧能力和心臟負(fù)荷程度，使血容量下降，保持水鈉平衡狀態(tài)，有助于促進(jìn)尿酸的大量排泄，減輕了心血管炎癥和內(nèi)皮功能障礙程度，有效調(diào)節(jié)了胰島素敏感度，促進(jìn)心臟以及肌肉充分改善血液循環(huán)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，患者運(yùn)動(dòng)耐力得以有效提升[10]。

綜上所述，達(dá)格列凈通過協(xié)助鈉-葡萄糖穿透至腎小管膜對(duì)葡萄糖重吸收作用對(duì)老年心力衰竭伴T2DM患者治療，可有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善心功能，提升運(yùn)動(dòng)耐力。