外泌體在肺癌免疫治療中的作用*

曾娟，馬士淇，張璐，張雨陽，朱桂全 ，曹邦榮

610041 成都，四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（曾娟、馬士淇、張璐、張雨陽、曹邦榮）；

610041 成都， 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 頭頸腫瘤科（朱桂全）

根據(jù)2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肺癌已成為第2 大常見癌癥，但仍然是癌癥死亡的主要原因，估計(jì)每年有180 萬人（18%）死于肺癌［1］。近年來，除了傳統(tǒng)的放療和化療外，出現(xiàn)了靶向治療及免疫治療等多種新的治療方法。靶向程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者的治療，與傳統(tǒng)化療相比，這不僅顯著提高了總生存期，而且減少了治療相關(guān)的不良事件［2］。然而，通常只有20%～30%的患者有效，仍有大部分患者對(duì)其產(chǎn)生治療抵抗［3］。此外，缺乏預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物也限制了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的進(jìn)一步臨床應(yīng)用［4］。因此，尋找其他免疫治療方式迫在眉睫。

外泌體是由多種細(xì)胞分泌的脂質(zhì)雙層膜磷脂囊泡［5］。最初，外泌體被認(rèn)為只參與細(xì)胞代謝廢物管理，但隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)外泌體在免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖、炎癥、代謝和神經(jīng)功能中發(fā)揮著重要作用［6］。值得注意的是，腫瘤來源的外泌體（tumor-derived exosome， TDX）通過與腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）中的多種免疫細(xì)胞相互作用而誘導(dǎo)免疫逃逸，是肺癌免疫治療失敗的原因之一［7-9］。目前，靶向外泌體的腫瘤免疫治療策略已引起研究者的關(guān)注，并取得了一定的進(jìn)展，有望為肺癌患者的治療提供新的思路，本文就外泌體在肺癌免疫治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 外泌體與TDX

多種細(xì)胞可釋放不同類型的細(xì)胞外囊泡，根據(jù)其大小、生物發(fā)生和分泌方式分為3 類：微泡、凋亡小體和外泌體［10］。其中外泌體是一種納米囊泡，直徑為30～150 nm［11］，浮力密度為1.13～1.19 g/mL［12］。外泌體起源于細(xì)胞內(nèi)體，發(fā)生過程包含3 個(gè)階段。首先，質(zhì)膜內(nèi)凹形成早期內(nèi)體。然后，內(nèi)體膜向內(nèi)出芽形成多個(gè)腔內(nèi)小泡，轉(zhuǎn)變?yōu)楹斜姸嘈∧遗莸亩嗯蒹w（multivesicular bodies， MVBs）。最后MVBs 將有兩種宿命，與胞質(zhì)內(nèi)溶酶體融合導(dǎo)致MVBs 降解；或者與質(zhì)膜融合，將MVBs 內(nèi)的囊泡釋放到細(xì)胞外間隙，形成外泌體［13-14］。外泌體形成主要依賴轉(zhuǎn)運(yùn)所需的內(nèi)體分選復(fù)合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）途徑［15］。然而，有研究表明當(dāng)4 種ESCRT 復(fù)合物的關(guān)鍵亞基被耗盡時(shí)，仍可形成MVBs，提示存在不依賴ESCRT 的外泌體形成途徑［16］。據(jù)報(bào)道，神經(jīng)酰胺可以誘導(dǎo)外泌體的生物發(fā)生，促進(jìn)神經(jīng)酰胺合成的中性鞘磷脂酶2 能夠調(diào)節(jié)外泌體形成［17］。此外，Rab 家族成員Rab5、Rab7、Rab27a、Rab27b 和Rab35 在外泌體的生物發(fā)生、運(yùn)輸和分泌中發(fā)揮著重要作用［18］。另外，外泌體的生物發(fā)生和分泌受外部刺激的影響，如熱休克、氧化應(yīng)激、化療、輻照、缺氧和低溫［19］。

外泌體攜帶了多種質(zhì)膜和胞質(zhì)相關(guān)分子，如蛋白質(zhì)、核酸及脂質(zhì)。在釋放到細(xì)胞外環(huán)境后，外泌體可能通過3 種機(jī)制與受體細(xì)胞相互作用。一是配體-受體相互作用，即外泌體表面分子與靶細(xì)胞質(zhì)膜上的分子相互作用；二是內(nèi)吞，外泌體可通過網(wǎng)格蛋白依賴和網(wǎng)格蛋白不依賴的內(nèi)吞作用被受體細(xì)胞吸收，如胞飲作用、大胞飲作用和吞噬作用；三是直接膜融合，外泌體直接與質(zhì)膜融合，將其內(nèi)容物釋放到受體細(xì)胞質(zhì)中［20］。因此，外泌體成為了細(xì)胞間信息交流的重要媒介。

TME 由癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)組織共同組成，是癌細(xì)胞賴以生存的復(fù)雜環(huán)境［21］。TME 中TDXs，通過誘導(dǎo)血管生成［22］、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化［23］及耐藥性［22］，在腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。值得注意的是， TDXs 通過影響TME 中的多種免疫細(xì)胞的免疫功能發(fā)揮腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用，主要誘導(dǎo)免疫逃逸效應(yīng)，在肺癌免疫治療失敗中發(fā)揮關(guān)鍵作用［23］。

2 TDX 與腫瘤免疫微環(huán)境

2.1 TDX 調(diào)控T 淋巴細(xì)胞分化及功能

研究發(fā)現(xiàn)，TDXs 可通過抑制效應(yīng)T 細(xì)胞功能從而發(fā)揮腫瘤免疫逃逸作用。一方面，TDXs 可通過多種機(jī)制直接作用于T 細(xì)胞，抑制其增殖及功能。來自肺癌的外泌體可攜帶PD-L1，與T 細(xì)胞PD-1 結(jié)合后，可抑制T 細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子的釋放［24］。另外，Wang 等［25］發(fā)現(xiàn)肺腺癌來源的外泌體circRNA-002178 通過增強(qiáng)CD8+T 細(xì)胞PD-1 的表達(dá)，誘發(fā)T 細(xì)胞衰竭。TDXs 可影響TCR-CD3 復(fù)合物的相互作用，從而抑制CD4+和CD8+T 細(xì)胞激活［26］。TDXs 釋放ULBP 和MICA，與細(xì)胞毒性T 細(xì)胞上NKG2D 結(jié)合，阻斷了后者的腫瘤裂解作用［27］。TDXs 可通過線粒體通路及死亡受體通路誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡［28］。此外，TDXs 通過靶向有絲分裂原活化蛋白激酶1 （mitogen-activated protein kinase1，MAPK1）及Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/STAT 途徑抑制T 細(xì)胞的增殖［29］。另一方面，TDXs 可通過調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory cells，Tregs）誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。Huang 等［30］發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞外泌體的表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）可誘導(dǎo)幼稚的CD4+T 細(xì)胞分化為Tregs。TDXs 通過TGF-β和 IL-10 依賴機(jī)制增強(qiáng)Tregs 增殖［23］。此外，TDXs 攜帶細(xì)胞因子CCL20 可招募Tregs，發(fā)揮免疫抑制作用［31］。同時(shí)，TDXs 可調(diào)節(jié)Tregs 表面CD39 和CD73 的表達(dá)及腺苷產(chǎn)生，后者與T 細(xì)胞受體A1，A2A，A2B 和A3 結(jié)合可抑制T 細(xì)胞功能［23］。

2.2 TDX 抑制NK 細(xì)胞的腫瘤殺傷作用

NKG2D 是NK 細(xì)胞表面的一種刺激性受體，當(dāng)其與表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的NKG2D配體（NKG2DL）結(jié)合后，可被激活而發(fā)生脫顆粒作用，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。而TDXs 可攜帶可溶性NKG2DL（sNKG2DL）如MICA 及MICB，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避NK 細(xì)胞的毒性作用［32］。Berchem 等［33］發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞系來源的外泌體通過傳遞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，降低NKG2D 表達(dá)，從而抑制NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒功能。TDXs 也可能通過其他機(jī)制減弱NK 細(xì)胞活性。TDXs HSP70 與表達(dá)TLR2 的MDCSs 相互作用誘導(dǎo)免疫抑制因子的產(chǎn)生，從而損害NK 細(xì)胞的活性［34］。外泌體miR-92b 可抑制NK 細(xì)胞表達(dá)CD69 及損害NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用［35］。 腫瘤外泌體circUHRF1 可抑制NK 細(xì)胞分泌IFN-γ和TNF-α及其細(xì)胞毒功能，同時(shí)還與TME 中NK 細(xì)胞數(shù)量下降有關(guān)［36］。Wan 等［37］發(fā)現(xiàn)來自晚期惡性胸膜間皮瘤患者的TDXs 能抑制IL-2 誘導(dǎo)的NK 細(xì)胞增殖。另外在小鼠模型中，TDXs 降低了肺內(nèi)NK 細(xì)胞的百分比［23］。

2.3 TDX 促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型極化

作為免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵成分之一，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage， TAMs）在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。TAMs 可極化為抗腫瘤M1 表型或促腫瘤M2 表型［32］。TDXs 可通過多種機(jī)制促進(jìn)M2 型極化。多種外泌體RNA 可促進(jìn)TAMs 向M2 型極化。腫瘤外泌體miR146a 通過SALL4-miR146a 軸促進(jìn)了M2 的極化［32］。來自p53突變的癌細(xì)胞外泌體miR-1246 可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為促腫瘤M2 表型［38］。M1 型主要通過糖酵解獲得能量，而M2 型更依賴有氧代謝，肺TDX 通過改變巨噬細(xì)胞能量代謝途經(jīng)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2 表型極化［39］。細(xì)胞骨架蛋白重排是巨噬細(xì)胞活化及成熟的原始特征［40］。腫瘤干細(xì)胞來源的外泌體可通過改變單核細(xì)胞的形態(tài)和肌動(dòng)蛋白骨架，促進(jìn)單核細(xì)胞向M2 表型分化［41］。有趣的是，低氧條件可增強(qiáng)外泌體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2 型極化的作用。Hsu 等［42］發(fā)現(xiàn)低氧肺癌細(xì)胞的外泌體miR-301a 通過下調(diào)巨噬細(xì)胞極化蛋白PTEN 表達(dá)誘導(dǎo)M2 表型。

2.4 TDX 與樹突狀細(xì)胞及髓源性抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）

樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）是來源于骨髓干細(xì)胞的特異性抗原呈遞細(xì)胞，通過處理抗原并將其呈遞給T 細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的功能［29］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)TDXs 可抑制DCs 的抗原呈遞功能。TDXs miR-212-3p 通過抑制DCs 表達(dá)MHC-II 發(fā)揮免疫耐受功能［43］。Huang 等［30］發(fā)現(xiàn)超過80%來源于肺癌的外泌體攜帶EGFR，傳遞給DCs 后誘導(dǎo)其分化成耐受性DCs，從而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞分化成Tregs。

MDSCs 是一種異質(zhì)的不成熟骨髓細(xì)胞，可介導(dǎo)免疫抑制性TME［44］。TDXs 可加強(qiáng)MDSCs 的免疫抑制作用并調(diào)節(jié)其豐度。Alipoor 等［23］證明了TDXs 表面的HSP72，以TLR2/ MyD88 依賴的方式激活STAT3，增強(qiáng)了MDSCs 對(duì)T 細(xì)胞的抑制作用。此外，體外培養(yǎng)的B16 腫瘤細(xì)胞釋放的外泌體能夠以TLR2 依賴的方式誘導(dǎo)MDSCs 增殖［44］。同時(shí)，Ren 等［45］報(bào)道TDXs 通過傳遞miRNA-107 可促進(jìn)MDSCs 增殖。

3 外泌體在腫瘤免疫治療中可作為潛在的生物標(biāo)志物

腫瘤免疫治療旨在增強(qiáng)人體固有防御以消除腫瘤細(xì)胞，它的出現(xiàn)使腫瘤治療發(fā)生了革命性改變。腫瘤免疫治療主要包括溶瘤病毒治療、腫瘤疫苗、細(xì)胞因子、過繼細(xì)胞移植治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors， ICIs）。而目前NSCLC的免疫治療主要指以PD-1/PD-L1 抗體為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的代表性藥物［46］。以下提到的免疫治療特指PD-1/PD-L1 抑制劑。

近年來，PD-L1 表達(dá)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、腫瘤突變負(fù)荷、某些驅(qū)動(dòng)基因突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/缺陷錯(cuò)配修復(fù)等生物標(biāo)志物，被提出用于預(yù)測(cè)免疫治療的療效和預(yù)后［47］，但它們都不能很好地用于對(duì)免疫治療有反應(yīng)的NSCLC 患者。例如，一些研究揭示了PD-L1 表達(dá)與PD-1/PD-L1 靶向劑的潛在效益之間呈正相關(guān)［48］。在另一項(xiàng)隨機(jī)研究中，PD-L1 表達(dá)水平不能預(yù)測(cè)生存獲益［49］?？傊琍D-L1 的表達(dá)并不總是與免疫治療的潛在好處一致，這可能源于腫瘤的時(shí)空異質(zhì)性［50］。外泌體PD-L1 可以動(dòng)態(tài)顯示PD-L1 的平均表達(dá)水平，可能作為免疫治療的潛在生物標(biāo)志物［51］。Yang 等［52］發(fā)現(xiàn)，在ICIs 治療2個(gè)月時(shí)外泌體PD-L1 的變化高于基線時(shí)的NSCLC患者有更好的無進(jìn)展生存期和總生存期。然而，Del 等［53］研究表明，血漿來源的外泌體PD-L1 在治療有效的NSCLC 患者中顯著下調(diào)，而在疾病進(jìn)展的受試者中則升高，這也被另一項(xiàng)研究證實(shí)［54］。此外，Shimada 等［55］發(fā)現(xiàn)基線外泌體PD-L1 可以很好地區(qū)分應(yīng)答者和非應(yīng)答者。外泌體PD-L1 的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步研究。此外，hsa-miR-320 家族的3個(gè)miRNA 被鑒定為潛在的生物標(biāo)志物，以選擇患者接受晚期NSCLC 的免疫治療，其中外泌體miRNA miR-320d 被認(rèn)為是進(jìn)展性疾病和部分緩解患者之間最顯著的差異表達(dá)miRNA［56］。此外，基于外泌體的液體活檢比組織活檢具有更小的侵入性和更低的成本［57］。隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展，外泌體有可能成為免疫治療的潛在生物標(biāo)志物。

4 外泌體作為靶點(diǎn)在肺癌免疫治療中的潛在作用

4.1 阻斷外泌體上的免疫檢查點(diǎn)

CD47 是一種免疫檢查點(diǎn)，通常在腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)，通過與吞噬細(xì)胞上的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein α， SIRPα）結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用［58］。阻斷CD47/SIRPα 相互作用已作為一種治療策略，包括以CD47 或SIRPα 為靶點(diǎn)的單克隆抗體和拮抗相互作用的重組SIRPα 蛋白［59］。例如，Zhang 等［60］發(fā)現(xiàn)一種新的靶向CD47 的融合蛋白SIRPαD1-Fc 可以增加巨噬細(xì)胞對(duì)NSCLC 細(xì)胞的吞噬和細(xì)胞毒活性。然而使用重組SIRPα 蛋白雖然可以通過阻斷抑制信號(hào)增強(qiáng)體外吞噬能力，但體內(nèi)治療效果只有與其他抗癌藥物結(jié)合才能實(shí)現(xiàn)［61］。此外，Liu 等［62］在免疫缺陷小鼠肺癌細(xì)胞異種移植模型中發(fā)現(xiàn)抗CD47抗體可使巨噬細(xì)胞吞噬肺癌細(xì)胞，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高荷瘤動(dòng)物的生存。然而，有限的特異性導(dǎo)致抗CD47 抗體與正常（非腫瘤）細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致貧血和白細(xì)胞減少。為了克服這些限制，Koh 等［63］開發(fā)了一種基于外泌體的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑，即表面含有SIRPα 變異體的外泌體，顯著提高了其對(duì)CD47 的親和力。靜脈注射SIRPα 變異體-外泌體后增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的腫瘤吞噬能力，引發(fā)了有效的抗腫瘤T 細(xì)胞反應(yīng)，提示SIRPα 變異體-外泌體具有巨大的阻斷免疫檢查點(diǎn)的潛力。盡管這項(xiàng)研究基于結(jié)腸癌，但CD47 是所有腫瘤細(xì)胞的主要抗吞噬信號(hào)［59］。這為SIRPα 變異體-外泌體用于肺癌治療提供了思路。

4.2 外泌體分泌抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用

外泌體PD-L1 結(jié)合抗PD-L1 單克隆抗體（mAbs）從而釋放了腫瘤細(xì)胞的PD-L1，或外泌體PD-L1 直接與效應(yīng)T 細(xì)胞上的PD-1 結(jié)合，抑制抗體的阻斷作用，允許PD-L1 介導(dǎo)持續(xù)的免疫抑制反應(yīng)［18］。Yang等［64］發(fā)現(xiàn)BALB/c 4T-1 荷瘤小鼠經(jīng)外泌體分泌抑制劑GW4869 和抗PD-L1 單克隆抗體處理后，原代腫瘤負(fù)荷降幅最大，表明外泌體分泌抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制聯(lián)合治療顯示出協(xié)同效應(yīng)。另一方面，外泌體circUHRF1 可能導(dǎo)致抗PD-1 免疫治療的耐藥性。Li 等［65］證明敲除外泌體cirUHRFI 可導(dǎo)致抗PD-1 治療的敏感性提高，并提高了總生存率。本研究團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)低氧TDXs 通過miR-21/PTEN/PD-L1 調(diào)節(jié)軸增強(qiáng)MDSCs 對(duì)γδT 細(xì)胞的抑制作用。同時(shí)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌小鼠中，通過聯(lián)合抑制外泌體miR-21 和免疫檢查點(diǎn)PD-L1/PD-1 顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。由此可見，聯(lián)合外泌體抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑是肺癌患者治療的新方向。到目前，外泌體抑制劑主要通過靶向RAB27A 及SMase 實(shí)現(xiàn)［66］。盡管聯(lián)合外泌體抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌患者免疫治療中具有巨大的潛能，但仍需進(jìn)一步的研究。

4.3 外泌體作為腫瘤疫苗

研究表明樹突狀細(xì)胞來源的外泌體（dendritic cell-derived exosomes， DEXs）及TDXs 有可能開創(chuàng)肺癌疫苗研制的新時(shí)代。DEXs 攜帶MHC-肽復(fù)合物和共刺激分子，具有強(qiáng)大的抗原呈遞作用［5］。本質(zhì)上，外泌體在腫瘤免疫治療中具有新型細(xì)胞游離疫苗的功能［67］。目前，DEXs 已經(jīng)歷經(jīng)第一代及第二代的發(fā)展。第一代的臨床試驗(yàn)開始于2005 年，該研究利用DEX 治療晚期肺癌患者，結(jié)果只有30%的患者中效應(yīng)T 細(xì)胞功能輕微增加［68］。而后為了改善DEXs 誘導(dǎo)的有限的T 細(xì)胞反應(yīng)開發(fā)了第二代DEXs，使用LPS 或IFN-γ 促進(jìn)DCs 成熟后，再從成熟DCs 中獲得外泌體，增強(qiáng)了T 細(xì)胞的抗腫瘤活性［69］。但在一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)中，NSCLC 患者在一線化療后接受了IFN-γ-DEX 治療，患者無進(jìn)展生存期為50%，未見顯著的免疫反應(yīng)性［70］。在體外和體內(nèi)動(dòng)物模型中，TDEs 也可誘導(dǎo)腫瘤特異性T 細(xì)胞反應(yīng)。然而，單純TDEs 不能誘導(dǎo)強(qiáng)的抗腫瘤活性，必須對(duì)其進(jìn)行修飾。目前已有幾項(xiàng)研究表明改進(jìn)TDXs 后可增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。例如，超抗原修飾的TDEs 可誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫原性反應(yīng)；來源于表達(dá) IL-18+TDEs，可增強(qiáng)細(xì)胞因子釋放及DC 細(xì)胞成熟，從而可誘導(dǎo)更強(qiáng)的特異性細(xì)胞毒性反應(yīng)［16］。但尚未有TDEs 進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。由此看來，目前外泌體疫苗在肺癌免疫治療的療效不盡人意，原因可能是TME 中的T 細(xì)胞多處于功能障礙狀態(tài)，由此引發(fā)的免疫反應(yīng)較弱［71］。急需尋求一定的聯(lián)合治療方式來增強(qiáng)DEXs 或TDXs 對(duì)T 細(xì)胞的激活作用，提高腫瘤患者的免疫治療效果。值得一提的是，Choo等［72］通過擠壓方式獲取M1 巨噬細(xì)胞的外泌體模擬納米囊泡（exosome-mimetic nanovesicles derived from M1 macrophages，M1NVs），他們發(fā)現(xiàn)向荷瘤小鼠注射M1NVs 可抑制腫瘤生長(zhǎng)，并且聯(lián)合應(yīng)用M1NVs及aPD-L1，比兩者單獨(dú)應(yīng)用能更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，并進(jìn)一步揭示MINVs 主要通過將M2 巨噬細(xì)胞復(fù)極化為M1 巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用，上述結(jié)果提示外泌體類似物可作為一種潛在的新型腫瘤疫苗。

5 結(jié) 語

目前肺癌免疫治療在晚期肺癌的治療中占據(jù)著重要地位，但由于免疫抑制性TME 的作用，削弱了免疫治療的療效。免疫抑制性微環(huán)境的形成涉及多種機(jī)制，外泌體是近年來廣受關(guān)注的機(jī)制之一?；谕饷隗w在腫瘤免疫逃逸中的作用及對(duì)外泌體的生物學(xué)特性方面的研究，開發(fā)靶向外泌體的腫瘤免疫治療方案成為了研究熱點(diǎn)。但目前外泌體是否可作為未來免疫治療的生物標(biāo)記物或作為癌癥疫苗，均缺乏系統(tǒng)研究。癌癥疫苗雖然已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但目前未顯示出良好的療效，并且實(shí)驗(yàn)多基于小樣本，癌癥疫苗是否能使肺癌患者獲益仍存在爭(zhēng)議。此外，基于外泌體的其他癌癥免疫治療顯示出了較好的療效，但研究停留在動(dòng)物模型階段，這些治療方案是否能使肺癌患者獲益仍不清楚，需要開展更多實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步推動(dòng)外泌體在肺癌免疫治療的臨床應(yīng)用和轉(zhuǎn)化。

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同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。