基于改進(jìn)非劣分類遺傳算法的多目標(biāo)藥物制備工藝優(yōu)化分析*

山西醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室(030001) 喬宇超 王曉美 任家輝 崔 宇 趙執(zhí)揚(yáng) 仇麗霞

【提 要】 目的 研究改進(jìn)非劣分類遺傳算法(nondominated sorting genetic algorithm Ⅱ,NSGA-Ⅱ)對(duì)葛根素亞微乳制備工藝的優(yōu)化效果,并與多目標(biāo)遺傳算法(multiple objective genetic algorithm,MOGA)以及原文采用的效應(yīng)面法的優(yōu)化效果進(jìn)行比較。方法 利用制備葛根素亞微乳中心試驗(yàn)的數(shù)據(jù),采用改進(jìn)非劣分類遺傳算法尋找平均粒徑和跨距均最小、而包封率最大的工藝條件。結(jié)果 采用NSGA-Ⅱ隨機(jī)搜索30次,得到平均粒徑為(220.173±18.153)nm;跨距的平均水平為(0.623±0.137)μm;包封率的平均水平為(83.873±2.176)%,與MOGA搜索結(jié)果的平均水平相比,NSGA-Ⅱ搜索精度更高,變異度更小。當(dāng)乳化時(shí)間、攪拌轉(zhuǎn)速、超聲時(shí)間分別為12.97min、1613r·min-1、31.15min時(shí),對(duì)應(yīng)的目標(biāo)值平均粒徑、跨距、包封率分別為229.70nm、0.54μm、85.92%,優(yōu)化效果滿意,比MOGA及原文采用的效應(yīng)面法找到的最優(yōu)方案更理想。結(jié)論 在確保多個(gè)目標(biāo)值都達(dá)到最優(yōu)的前提下,NSGA-Ⅱ搜索得到的Pareto非劣解是合理的,達(dá)到了較滿意的效果,為試驗(yàn)設(shè)計(jì)最優(yōu)條件的選擇提供了合理的方法。同時(shí)研究人員可根據(jù)實(shí)際情況,從Pareto非劣解集中確定可行、合理且最優(yōu)的工藝優(yōu)化方案。

在面對(duì)工程設(shè)計(jì)和決策的問題時(shí),常需要找到滿足多目標(biāo)或多準(zhǔn)則的最佳設(shè)計(jì)方案,例如在新藥研發(fā)領(lǐng)域中的藥物合成最優(yōu)試驗(yàn)條件的選擇就屬于多目標(biāo)優(yōu)化問題。多數(shù)情況下,被同時(shí)優(yōu)化的多個(gè)目標(biāo)之間是相互作用且相互沖突的,為了達(dá)到總目標(biāo)的最優(yōu)化,通常需要對(duì)相互沖突的子目標(biāo)進(jìn)行綜合考慮,即對(duì)各子目標(biāo)進(jìn)行折衷[1]。傳統(tǒng)的優(yōu)化方法通常是將多目標(biāo)問題轉(zhuǎn)化為一個(gè)或一系列的單目標(biāo)優(yōu)化問題來解決,如等高線圖法[2-3]、加權(quán)法[4]、目標(biāo)規(guī)劃法[5]、綜合評(píng)分法[6]等,這些方法都存在主觀性較強(qiáng);目標(biāo)值量綱不同時(shí)不易比較;各個(gè)目標(biāo)函數(shù)相互關(guān)聯(lián),易導(dǎo)致局部最優(yōu);只能得到一個(gè)最優(yōu)解,沒有其他可供選擇的方案等缺陷。

所以,我們希望找到一組可使各目標(biāo)達(dá)到最優(yōu)且在搜索空間中沒有其他方案比其更優(yōu)的方案,這樣的解方案集稱為Pareto最優(yōu)解集,或稱為Pareto非劣解集[7-8]。Pareto最優(yōu)解集不是由人為主觀判斷,而是根據(jù)多目標(biāo)優(yōu)化問題解的自身特性來搜索多目標(biāo)有效解集的范圍[9],可為研究者提供多種可以選擇的方案。

在多目標(biāo)優(yōu)化的方法中,多目標(biāo)遺傳算法(multiple objective genetic algorithm,MOGA)是一種典型的基于Pareto排序的方法,具有適用范圍廣、計(jì)算方便、可以并行處理多個(gè)目標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)。但是MOGA也存在著局部搜索能力較差,易早收斂等缺點(diǎn),無法從理論上保證得到問題的真正非劣解[10],因此本研究嘗試采用改進(jìn)非劣分類遺傳算法(non-dominated sorting genetic algorithm Ⅱ,NSGA-Ⅱ)實(shí)現(xiàn)藥物合成工藝的多目標(biāo)優(yōu)化過程。

改進(jìn)非劣分類遺傳算法(NSGA-Ⅱ)由Deb等人于2002年在非支配排序遺傳算法的基礎(chǔ)上提出[11]。該方法運(yùn)用精英策略,采用擁擠度和擁擠度比較算子作為同級(jí)間勝出標(biāo)準(zhǔn),能夠給出多目標(biāo)優(yōu)化的Pareto非劣解集,可保證種群的多樣性。作為目前流行的多目標(biāo)優(yōu)化方法之一,NSGA-Ⅱ具有運(yùn)行速度快,解集收斂性好的特點(diǎn),是優(yōu)化效率較高的一種方法。課題組已對(duì)NSGA-Ⅱ在正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物提取條件的優(yōu)化效果進(jìn)行了詳細(xì)的研究[12],證實(shí)NSGA-Ⅱ相較于單目標(biāo)優(yōu)化方法可以給出合理滿意的Pareto最優(yōu)解集,但未證實(shí)NSGA-Ⅱ與其他多目標(biāo)遺傳算法相比是否仍具有較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。

因此本文將對(duì)葛根素亞微乳合成工藝條件的中心試驗(yàn)數(shù)據(jù),采用NSGA-Ⅱ和MOGA分別探索最優(yōu)制備所需試驗(yàn)條件,給出試驗(yàn)的Pareto非劣解集,并與原文效應(yīng)面法的優(yōu)化結(jié)果進(jìn)行比較,為藥物制備過程中最優(yōu)試驗(yàn)條件的選擇提供科學(xué)的、非主觀的、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)的多目標(biāo)優(yōu)化方法,以求節(jié)省人力、物力、提高合成效率、降低研究成本。

資料與方法

1.資料

本文引用岳鵬飛等人2007年在藥學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表的《葛根素亞微乳的制備及表征》[13]中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。該研究選擇乳化時(shí)間(X1)、攪拌轉(zhuǎn)速(X2)、超聲時(shí)間(X3)3個(gè)試驗(yàn)條件進(jìn)行中心試驗(yàn)設(shè)計(jì);以平均粒徑(Y1)、跨距(Y2)、包封率(Y3)作為評(píng)價(jià)指標(biāo),其中平均粒徑、跨距的值越小,包封率越大,亞微乳制備效果越好。三個(gè)因素的水平及試驗(yàn)結(jié)果見表1,在20次試驗(yàn)中未出現(xiàn)三個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)同時(shí)達(dá)到最優(yōu)的試驗(yàn)結(jié)果,因此,必須利用數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)逆估計(jì)的方法對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu)化,以求得到使三個(gè)目標(biāo)同時(shí)達(dá)到最優(yōu)的解方案。

表1 葛根素亞微乳中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及結(jié)果

2.模型構(gòu)建方法

選用逐步回歸的方法對(duì)3個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)分別建立二次型回歸模型。對(duì)模型進(jìn)行二項(xiàng)式擬合,通過決定系數(shù)判斷模型的優(yōu)劣。

3.NSGA-Ⅱ的多目標(biāo)優(yōu)化及參數(shù)設(shè)置

NSGA-Ⅱ通過引入快速非支配排序算法,運(yùn)用精英策略增大樣本空間,采用擁擠度和擁擠度比較算子作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),大大降低了計(jì)算的復(fù)雜度,在多目標(biāo)優(yōu)化問題中表現(xiàn)出很強(qiáng)的優(yōu)勢(shì),是一種可以實(shí)現(xiàn)多目標(biāo)決策的全局優(yōu)化方法。因此本研究嘗試采用NSGA-Ⅱ 對(duì)葛根素亞微乳制備工藝條件進(jìn)行多目標(biāo)優(yōu)化。

以平均粒徑(Y1)、跨距(Y2)、包封率(Y3)為子目標(biāo),改進(jìn)非劣分類遺傳算法工具箱參數(shù)設(shè)置:初始種群為30,單點(diǎn)交叉變異為 0.80,變異概率為0.05,最大進(jìn)化代數(shù)為100,對(duì)三目標(biāo)同時(shí)優(yōu)化,進(jìn)行30次隨機(jī)搜索,尋找多目標(biāo)測(cè)試函數(shù)Pareto最優(yōu)解。由于程序只能搜索最大值,而目標(biāo)函數(shù)Y1、Y2要求搜索最小值,因此在尋找最優(yōu)制備條件時(shí)需要對(duì)目標(biāo)進(jìn)行轉(zhuǎn)化:

Q1=450-Y1(X1,X2,X3)

Q2=1-Y2(X1,X2,X3)

4.統(tǒng)計(jì)方法及軟件

模型的二項(xiàng)式擬合利用SAS編寫程序?qū)崿F(xiàn);遺傳算法尋優(yōu)采用課題組編寫的Matlab2009a外掛SGALAB工具箱完成;采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行優(yōu)化結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析,NSGA-ⅡPareto非劣解及目標(biāo)函數(shù)值用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、百分位數(shù)來表示。

結(jié) 果

1.子目標(biāo)函數(shù)的模型建立及擬合效果

采用逐步回歸方法建立各評(píng)價(jià)指標(biāo)與試驗(yàn)條件的二次回歸模型,α入=α出=0.05,所建模型及其擬合結(jié)果見表2,各子目標(biāo)的二次回歸模型均有顯著性,其中平均粒徑(Y1)和跨距(Y2)模型擬合的效果較好,決定系數(shù)分別為96.3%、94.3%,包封率(Y3)模型擬合的決定系數(shù)為84.7%,總體來說建立的二次項(xiàng)回歸模型擬合效果較滿意。

表2 二次回歸模型及擬合結(jié)果

2.NSGA-Ⅱ優(yōu)化工藝條件結(jié)果

將轉(zhuǎn)化后得到的Q1、Q2及原函數(shù)中Y3作為子目標(biāo)函數(shù),3個(gè)子目標(biāo)均要求達(dá)到最小,利用NSGA-Ⅱ在工藝條件設(shè)定的范圍內(nèi)隨機(jī)搜索30次,得到Pareto非劣解集。

NSGA-Ⅱ搜索得到的三個(gè)子目標(biāo)函數(shù)的最大適應(yīng)度和平均適應(yīng)度見圖1、圖2,由圖可見,NSGA-Ⅱ在進(jìn)化3代后各目標(biāo)函數(shù)的最大適應(yīng)度、平均適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定,它們分別反映了NSGA-Ⅱ具有較好的收斂性和動(dòng)態(tài)性。

圖1 NSGA-Ⅱ最大適應(yīng)度

圖2 NSGA-Ⅱ平均適應(yīng)度

NSGA-Ⅱ隨機(jī)搜索30次得到的非劣解方案見表3。根據(jù)目標(biāo)要求,在Pareto解集中可選擇乳化時(shí)間為12.97min、攪拌轉(zhuǎn)速為1613r·min-1、超聲時(shí)間為31.15min的12號(hào)方案作為最優(yōu)工藝條件,得到葛根素亞微乳的平均粒徑為229.70nm、跨距為0.54μm、包封率為85.92%。

表3 NSGA-Ⅱ Pareto非劣解方案

多目標(biāo)優(yōu)化過程中沒有唯一解,只有Pareto非劣解集。因此,研究者也可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室條件、經(jīng)濟(jì)效益、欲達(dá)到的目標(biāo)以及實(shí)施程度等在Pareto非劣解集中自行選擇合理的工藝優(yōu)化方案。

3.MOGA優(yōu)化工藝條件結(jié)果

MOGA搜索的三個(gè)子目標(biāo)函數(shù)的最大適應(yīng)度和平均適應(yīng)度見圖3、圖4,由圖可見,MOGA在進(jìn)化8代后平均粒徑、跨距、包封率的最大適應(yīng)度、平均適應(yīng)度才達(dá)到穩(wěn)定,其收斂性和動(dòng)態(tài)性與NSGA-Ⅱ相比相對(duì)較差。

圖3 MOGA最大適應(yīng)度

圖4 MOGA平均適應(yīng)度

MOGA隨機(jī)搜索30次得到的部分非劣解方案見表4。在解集中可選擇乳化時(shí)間為15.70min、攪拌轉(zhuǎn)速為1613r·min-1、超聲時(shí)間為37.03min的18號(hào)方案作為最優(yōu)制備工藝,得到葛根素亞微乳的平均粒徑為237.23nm,跨距為0.53μm,包封率為84.83%。

表4 MOGA Pareto非劣解方案

4.優(yōu)化效果比較

(1)NSGA-Ⅱ和MOGA多目標(biāo)優(yōu)化結(jié)果比較

NSGA-Ⅱ與MOGA優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)值及Pareto非劣解的平均水平見表5。MOGA隨機(jī)搜索30次得到平均粒徑的平均水平為347.560nm,標(biāo)準(zhǔn)差為97.496nm;跨距的平均水平為0.874μm,標(biāo)準(zhǔn)差為0.318μm;包封率的平均水平為82.404%,標(biāo)準(zhǔn)差為4.971%。NSGA-Ⅱ得到平均粒徑的平均水平為220.173nm,標(biāo)準(zhǔn)差為18.153nm;跨距的平均水平為0.623nm,標(biāo)準(zhǔn)差為0.137nm;包封率的平均水平為83.873%,標(biāo)準(zhǔn)差為2.176%。由此可以看出NSGA-Ⅱ搜索的精度更好,變異度更小,優(yōu)化效果更接近葛根素亞微乳制備工藝對(duì)目標(biāo)值的要求。

表5 兩種遺傳算法搜索的目標(biāo)函數(shù)值及Pareto非劣解平均水平

(2)三種方法最優(yōu)解方案比較

NSGA-Ⅱ、MOGA及效應(yīng)面法的葛根素亞微乳最優(yōu)制備工藝見表6。原文采用的效應(yīng)面法,通過選擇效應(yīng)面圖上平均粒徑、跨距最小,包封率、綜合指標(biāo)最大的區(qū)域,得到唯一的最優(yōu)制備條件,即乳化時(shí)間為15min,攪拌轉(zhuǎn)速為2000 r·min-1,超聲時(shí)間為30min,可使葛根素亞微乳達(dá)到平均粒徑為228.80nm,跨距為0.62μm,包封率為83.19%的效果。效應(yīng)面法的缺點(diǎn)是設(shè)計(jì)試驗(yàn)點(diǎn)的選取會(huì)影響優(yōu)化結(jié)果;只能人為地選取唯一的最優(yōu)解,存在極大的主觀性;當(dāng)工藝條件超過3個(gè)時(shí),將無法獲得響應(yīng)面而不能進(jìn)行優(yōu)化[14]。對(duì)于多目標(biāo)問題,其解應(yīng)該是Pareto非劣解集,并非唯一解,且多數(shù)情況下藥物制備所需工藝條件往往不限于三個(gè)及以內(nèi),因此原文選擇的制備工藝優(yōu)化方法不合理,存在較大的局限性及主觀性。

表6 不同方法尋優(yōu)結(jié)果比較

MOGA搜索得到的其中一個(gè)最優(yōu)解方案平均粒徑為237.23nm,跨距為0.53μm,包封率為84.83%,對(duì)跨距和包封率優(yōu)化效果均優(yōu)于效應(yīng)面法,平均粒徑的優(yōu)化效果相比略差;NSGA-Ⅱ搜索到的其中一個(gè)最優(yōu)解方案為平均粒徑229.70nm,跨距為0.54μm,包封率為85.92%,得到的包封率和平均粒徑優(yōu)化效果均優(yōu)于MOGA,跨距優(yōu)化效果與MOGA接近,總體上優(yōu)化效果滿意,優(yōu)于MOGA及效應(yīng)面法。

討 論

針對(duì)葛根素亞微乳制備工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù),本研究采用改進(jìn)非劣分類遺傳算法進(jìn)行多目標(biāo)優(yōu)化。NSGA-Ⅱ是對(duì)搜索得到的多個(gè)目標(biāo)值進(jìn)行折衷處理,使各目標(biāo)值盡可能達(dá)到各自的要求,并且可為研究者提供一系列可供選擇的方案,是一種科學(xué)的、客觀的、具有可靠程序支持和統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)的多目標(biāo)優(yōu)化方法。隨機(jī)搜索30次后選擇一個(gè)最優(yōu)解方案:即控制乳化時(shí)間為12.97min,攪拌轉(zhuǎn)速為1613r·min-1,超聲時(shí)間為31.15min時(shí),平均粒徑為229.70nm,跨距為0.54μm,包封率為85.92%,可使制備工藝達(dá)到的效果相對(duì)最優(yōu)。

與MOGA及原文中使用的效應(yīng)面法相比,NSGA-Ⅱ搜索到的平均粒徑(Y1)、跨距(Y2)和包封率(Y3)整體的優(yōu)化效果更滿意。效應(yīng)面法在進(jìn)行處方優(yōu)化時(shí)存在一定主觀性,易導(dǎo)致局部最優(yōu);MOGA局部搜索能力較差,易早收斂,動(dòng)態(tài)性較差。而從全局出發(fā)的,采用快速非支配排序算法,運(yùn)用精英策略的NSGA-Ⅱ避免了傳統(tǒng)優(yōu)化方法的主觀性和單一優(yōu)化性,相對(duì)于多目標(biāo)優(yōu)化方法中的MOGA有更好的收斂性和動(dòng)態(tài)性,搜索的精度更高,變異度更小,優(yōu)化效果更好。因此NSGA-Ⅱ?qū)τ诮鉀Q醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中多目標(biāo)尋優(yōu)問題具有實(shí)際的指導(dǎo)意義及應(yīng)用價(jià)值,可以大大減少用預(yù)實(shí)驗(yàn)來探索最佳制備工藝條件的次數(shù),節(jié)約人力、物力和財(cái)力,且可推廣至其他領(lǐng)域多目標(biāo)優(yōu)化問題的應(yīng)用中。

但本研究還存在不足之處,即本文只在理論上提供了藥物制備工藝優(yōu)化的方案而缺乏外部驗(yàn)證支撐理論研究,在下一步的研究工作中會(huì)尋找合作者進(jìn)行此優(yōu)化方案的回代驗(yàn)證。