潛變量增長(zhǎng)混合模型在慢性心衰患者生理癥狀變化軌跡研究中的應(yīng)用*

丁鳳琴 田 晶 孟冰霞 韓琳艾 李 靚 韓清華△ 張巖波,3△

【提 要】 目的 分析慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者報(bào)告結(jié)局(patient-reported outcomes,PRO)縱向隨訪數(shù)據(jù),探索不同潛在亞類及個(gè)體發(fā)展軌跡。方法 納入2017年5月-2019年6月山西三所三甲醫(yī)院的286例CHF患者,選取患者住院時(shí)、出院后6、12、18、24月的CHF-PRO數(shù)據(jù),對(duì)患者的生理領(lǐng)域及軀體狀況、食欲睡眠和身體獨(dú)立三個(gè)維度擬合潛變量增長(zhǎng)混合模型,識(shí)別異質(zhì)性亞類及個(gè)體軌跡變化規(guī)律。結(jié)果 生理領(lǐng)域和各維度變化軌跡存在差異。生理領(lǐng)域中3類二次函數(shù)模型最優(yōu),第一潛在亞類隨時(shí)間先下降后上升,第二、三潛在亞類隨時(shí)間先上升后趨于平穩(wěn)。軀體癥狀維度中3類非定義曲線模型最優(yōu),3個(gè)潛在亞類都是先上升后趨于平穩(wěn)。食欲睡眠維度2類二次函數(shù)模型最優(yōu),第一、二潛在亞類隨時(shí)間先上升,之后第二潛在亞類出現(xiàn)下降趨勢(shì)。身體獨(dú)立維度2個(gè)潛在亞類整體好轉(zhuǎn),最后均趨于平穩(wěn)。結(jié)論 患者出院后CHF-PRO的生理領(lǐng)域及各維度水平變化存在不同亞類及個(gè)體發(fā)展軌跡,對(duì)患者給予針對(duì)性干預(yù)措施具有重要作用。

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由心臟供血功能障礙引起的復(fù)雜臨床綜合征[1],其患病率不斷上升,具有不良的預(yù)后結(jié)局,嚴(yán)重威脅人們的生存質(zhì)量[2]?；颊邎?bào)告結(jié)局(patient-reported outcomes,PRO)提倡以病人為中心,通過量表的方式評(píng)估患者的生活質(zhì)量[3],對(duì)臨床實(shí)踐和預(yù)后效果評(píng)估具有重要作用[4-5]。傳統(tǒng)的增長(zhǎng)模型假設(shè)總體發(fā)展趨勢(shì)具有同質(zhì)性,其探究個(gè)體之間的發(fā)展趨勢(shì),沒有考慮群體異質(zhì)性特征。而潛變量增長(zhǎng)混合模型(latent growth mixture modeling,LGMM),不僅能識(shí)別個(gè)體隨時(shí)間的變化趨勢(shì),也能識(shí)別不同潛在亞類的差異。因此,本研究采用LGMM探索CHF患者PRO的生理領(lǐng)域及各維度得分動(dòng)態(tài)發(fā)展軌跡,識(shí)別不同特征的潛在亞類,并描述個(gè)體隨時(shí)間變化趨勢(shì)。

資料與方法

1.數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于慢性心力衰竭前瞻性隊(duì)列和預(yù)測(cè)預(yù)后研究(注冊(cè)號(hào):ChiCTR2100043337)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院、山西省心血管病醫(yī)院和山西白求恩醫(yī)院三所三甲醫(yī)院2017年5月-2019年6月明確診斷為CHF患者進(jìn)行研究,分別在患者住院時(shí)、出院后6、12、18、24月進(jìn)行隨訪。

本研究納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥18歲;按照心力衰竭指南[1]明確診斷為CHF;自愿參加并簽署知情同意書;能正確應(yīng)答并獨(dú)立或在調(diào)查者的幫助下完成填寫調(diào)查問卷;隨訪時(shí)間大于2年的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):近2個(gè)月發(fā)生急性心血管事件;并發(fā)精神疾病及其他危及生命的疾病;拒絕參加本研究項(xiàng)目的患者。最終納入數(shù)據(jù)分析的研究對(duì)象總計(jì)286人。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.測(cè)量工具

采用本課題組自主研發(fā)的《慢性心力衰竭患者報(bào)告結(jié)局》量表(以下簡(jiǎn)稱 CHF-PRO量表)評(píng)估患者生命質(zhì)量。CHF-PRO量表共計(jì)4個(gè)領(lǐng)域,12個(gè)維度,57個(gè)條目,每個(gè)條目分值為1～5分,量表?xiàng)l目得分采用Likert 5級(jí)評(píng)分法,得分越高,說明患者生活質(zhì)量越高。CHF-PRO量表經(jīng)驗(yàn)證具有良好的信度、效度和可行性[6]。

3.研究方法

本研究采用Mplus 8.3軟件構(gòu)建LGMM,描述CHF-PRO的生理領(lǐng)域以及各維度發(fā)展軌跡。LGMM是在潛變量增長(zhǎng)曲線模型(latent growth curve modeling,LGCM)基礎(chǔ)上引入分類潛變量,不僅描述個(gè)體發(fā)展軌跡,也可以考察其異質(zhì)性。采用最大期望(expectation-maximization,EM)算法估計(jì)模型參數(shù)和后驗(yàn)概率[7]。

模型表達(dá)式:

(1)

αik=μαk+ξαik

(2)

βik=μβk+ξβik

(3)

假設(shè)樣本量為N,i=1,2,…,N為樣本中的個(gè)體,t=0,1,…,T為重復(fù)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn),Y[t]i表示個(gè)體i的T次重復(fù)測(cè)量值向量;c為類別潛變量,表示不可觀測(cè)的亞類,共包含k個(gè)類別;p為類別概率,p(ci=k)表示個(gè)體i屬于第k類的概率,取值為0

模型設(shè)定:采用探索性分析思路,根據(jù)模型擬合結(jié)果選擇潛在亞類數(shù),當(dāng)亞類數(shù)c=1時(shí),LGMM模型簡(jiǎn)化為L(zhǎng)GCM模型。Α0、Α1分別表示具體發(fā)展軌跡,考慮到模型解釋性,Α0一般設(shè)為A0=(1,…,1)固定向量,Α1捕獲軌跡的變化,在線性增長(zhǎng)模型斜率載荷設(shè)定為等距,也允許自由估計(jì),不同的設(shè)定表示不同的時(shí)間效應(yīng)或發(fā)展軌跡,在非定義曲線中,用未指定的因子載荷對(duì)模型進(jìn)行限制,將斜率因子在第二時(shí)點(diǎn)測(cè)量之后的因子載荷設(shè)定為自由估計(jì),允許隨著測(cè)量時(shí)間的變化形式可以得到一個(gè)最佳模型的估計(jì)。

模型評(píng)價(jià):常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)為L(zhǎng)L、AIC、BIC、aBIC、Entropy、LMR(lo-mendell-rubin)檢驗(yàn)和BLRT(bootstrapped likelihood ratio test)檢驗(yàn)。LL、AIC、BIC和aBIC越小模型擬合效果越好。Entropy值表示模型能夠?qū)€(gè)體歸為相應(yīng)類別的精確度,取值在0～1之間,熵值為0.40、0.60和0.80,分別代表低、中、高精確度分類,越接近1表示模型分類越準(zhǔn)確[8]。LMR和BLRT檢驗(yàn)比較含k類的模型與k-1類模型擬合情況,若P<0.05,則提示含k類的模型更優(yōu),否則含k-1類模型擬合較優(yōu)[9]。一般要求類別個(gè)體占比不小于5%[10]。

結(jié) 果

本研究假定心衰患者群存在2、3、4個(gè)潛在亞類,對(duì)CHF-PRO的生理領(lǐng)域及各維度分別擬合線性、二次函數(shù)型和非定義曲線類型的LGMM。

1.生理領(lǐng)域模型擬合結(jié)果

LGMM模型中,線性擬合結(jié)果表明,4個(gè)潛在亞類的LL、AIC、BIC、aBIC值均低于2類和3類,但LMR指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3個(gè)潛在亞類模型分類結(jié)果有意義,Entropy值較高,因此3個(gè)潛在亞類模型為線性擬合最優(yōu)模型;二次函數(shù)擬合結(jié)果表明,3個(gè)潛在亞類模型為最優(yōu)模型,模型的LMR、BLRT都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且Entropy較高;非定義曲線擬合結(jié)果表明,2、3、4亞類的LMR都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合比較,生理領(lǐng)域中3類潛在亞類二次函數(shù)模型為最優(yōu)模型。擬合結(jié)果見表1。

表1 CHF-PRO生理領(lǐng)域水平潛變量增長(zhǎng)混合模型擬合結(jié)果

2.各維度模型擬合結(jié)果

綜合比較,CHF-PRO生理領(lǐng)域軀體癥狀維度的3個(gè)潛在亞類的非定義曲線模型最優(yōu),食欲睡眠、身體獨(dú)立維度都是2個(gè)潛在亞類的二次函數(shù)模型最優(yōu)。結(jié)果見表2。

表2 CHF-PRO生理領(lǐng)域各維度潛變量增長(zhǎng)混合模型擬合結(jié)果

3.生理領(lǐng)域及各維度參數(shù)估計(jì)結(jié)果

參數(shù)估計(jì)結(jié)果見表3。生理領(lǐng)域最優(yōu)模型的平均發(fā)展趨勢(shì)圖如圖1A所示,第一潛在亞類初始得分較低,呈先上升后下降又上升的趨勢(shì);第二潛在亞類初始得分也較低,總體呈上升趨勢(shì);第三潛在亞類初始得分較高總體也呈上升趨勢(shì)。類內(nèi)個(gè)體初始值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,變化率也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初始得分越高的個(gè)體,變化速度越慢。

圖1 最優(yōu)模型的平均發(fā)展趨勢(shì)圖

表3 CHF-PRO生理領(lǐng)域及各維度潛變量增長(zhǎng)混合模型參數(shù)估計(jì)

軀體癥狀維度最優(yōu)模型的平均發(fā)展趨勢(shì)如圖1B所示。第一潛在亞類的初始得分較低,隨時(shí)間呈上升趨勢(shì),上升速度較快;第二潛在亞類的初始得分較高,隨時(shí)間呈上升趨勢(shì),上升速度較慢;第三潛在亞類初始得分高,隨時(shí)間呈上升趨勢(shì),上升速度較慢。類內(nèi)個(gè)體初始值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,變化率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初始值高的個(gè)體變化速度慢。

食欲睡眠維度最優(yōu)模型的平均發(fā)展趨勢(shì)如圖1C所示。第一潛在亞類總體呈上升趨勢(shì),變化速度較慢;第二潛在亞類先上升后下降,變化速度快。類內(nèi)個(gè)體初始值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,變化率也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初始值高的個(gè)體變化速度慢。

身體獨(dú)立維度最優(yōu)模型的平均發(fā)展趨勢(shì)如圖1D所示。第一潛在亞類初始得分較高,呈先上升后下降趨勢(shì);第二潛在亞類初始得分較低,呈先下降后上升趨勢(shì)。類內(nèi)個(gè)體初始值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,變化率也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初始值較高的個(gè)體變化速度較慢。

討 論

隨著社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變,許多慢性病包括CHF的主要治療目標(biāo)不再是單純的治愈或延長(zhǎng)生命,而更加注重提高患者生命質(zhì)量。已有研究表明,CHF患者生理領(lǐng)域如睡眠障礙和呼吸困難、食欲下降及身體獨(dú)立性較差與不良結(jié)局的發(fā)生有關(guān),跟蹤監(jiān)測(cè)患者生理領(lǐng)域及各維度生命質(zhì)量的變化有重要意義[11-13]。課題組前期已應(yīng)用傳統(tǒng)的潛變量增長(zhǎng)模型進(jìn)行相關(guān)領(lǐng)域的研究,但該模型只能研究個(gè)體變化軌跡[14]。LGMM模型的優(yōu)點(diǎn)是在傳統(tǒng)增長(zhǎng)模型的基礎(chǔ)上,將潛在類別引入到增長(zhǎng)模型中,考慮群體異質(zhì)性特征,進(jìn)一步識(shí)別和預(yù)測(cè)縱向數(shù)據(jù)中潛在的或不可觀測(cè)的亞群,評(píng)估軌跡的差異。因此,本研究使用LGMM模型探索CHF-PRO的生理領(lǐng)域及各維度的異質(zhì)性亞群及個(gè)體發(fā)展軌跡,為患者制定針對(duì)性的干預(yù)措施和患者自我管理提供理論依據(jù)。

本研究設(shè)定的是無條件增長(zhǎng)混合模型,研究結(jié)果顯示生理領(lǐng)域水平和生理領(lǐng)域各維度有著不同的增長(zhǎng)軌跡和潛在亞組,生理領(lǐng)域水平分為3個(gè)潛在亞類,變化軌跡隨著時(shí)間變化基本趨于穩(wěn)定;軀體癥狀維度分為3個(gè)潛在亞類,一年之內(nèi)變化速度較快,說明住院治療快速緩解了患者的不良癥狀;身體獨(dú)立分為2個(gè)潛在亞類,整體呈好轉(zhuǎn)狀態(tài),一年內(nèi)的變化趨勢(shì)與軀體癥狀和食欲睡眠不同,提示一年內(nèi)更應(yīng)該關(guān)注該維度;而食欲睡眠維度分為2個(gè)潛在亞類,第二類隨著時(shí)間的變化出現(xiàn)下降趨勢(shì),提示在患者出院一年之后可以重點(diǎn)關(guān)注該維度。總體來說,在一年之內(nèi)軌跡變化趨勢(shì)明顯,之后趨于平穩(wěn),這與以往的研究一致[15],因此更應(yīng)該關(guān)注患者出院后一年內(nèi)的病情變化。

本研究也有一定的局限性。由于收斂性差,LGMM模型部分參數(shù)采用跨類別定值估計(jì),增長(zhǎng)因子均值自由估計(jì),且跨類別自由變化;增長(zhǎng)因子方差和協(xié)方差自由估計(jì),同時(shí)限定跨類別等同。但實(shí)際數(shù)據(jù)復(fù)雜,類別之間方差可能不相等,限定跨類別等同會(huì)影響估計(jì)結(jié)果[16]。有研究表明如果樣本量大,所有參數(shù)自由估計(jì)效果好[17]。本研究只對(duì)生理領(lǐng)域及各維度進(jìn)行模型擬合,在未來研究會(huì)進(jìn)一步從不同領(lǐng)域的不同維度進(jìn)行研究,同時(shí)還會(huì)探討各個(gè)維度軌跡類別與預(yù)測(cè)變量之間的關(guān)系,識(shí)別各亞類的危險(xiǎn)因素,進(jìn)一步描述各亞類軌跡的特征。