利妥昔單抗聯(lián)合CHOP 化療對(duì)HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者乙型肝炎病毒再激活的影響

蘇元波，李艷，劉超，胥婕，李其輝，董菲*

1北京大學(xué)第三醫(yī)院感染疾病科，北京 100191；2北京大學(xué)第三醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100191

我國(guó)是淋巴瘤高發(fā)國(guó)家，年發(fā)病率約為6.52/10萬(wàn)，即每年約有8.95 萬(wàn)名新發(fā)淋巴瘤患者[1]。彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)中最常見(jiàn)的病理類型[2]，其標(biāo)準(zhǔn)化療方案是利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類、長(zhǎng)春堿及潑尼松(Rituximab-CHOP，R-CHOP)方案。利妥昔單抗是CD20 單克隆抗體，主要用于治療血液系統(tǒng)疾病[3-6]，近年來(lái)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟疾病及多種自身免疫性疾病的治療中廣泛應(yīng)用[7]，但該藥物可產(chǎn)生長(zhǎng)期的免疫抑制，增加機(jī)會(huì)性病毒感染及乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)再激活的風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。

乙型肝炎表面抗原(hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)陰性/乙型肝炎核心抗體(hepatitis B core antibody，抗-HBc)陽(yáng)性(即存在HBV 既往感染)的淋巴瘤患者存在化療誘導(dǎo)HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)，特別是使用利妥昔單抗的患者[10]。目前對(duì)于HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性的淋巴瘤患者接受R-CHOP 化療時(shí)是否需要給予預(yù)防性抗病毒治療仍存在爭(zhēng)議[10-13]。國(guó)內(nèi)對(duì)HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性的淋巴瘤患者接受R-CHOP化療后HBV再激活的研究較少，且樣本量較小[14-15]。本研究分析目前國(guó)內(nèi)較大樣本量的HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性DLBCL 患者R-CHOP 化療后HBV 再激活的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，以期為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2010 年1 月－2018 年4月本院血液科收治的187例HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性DLBCL 患者的臨床資料，化療前均接受肝功能指標(biāo)[包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)]、HBV血清學(xué)標(biāo)志物[包括HBsAg、乙型肝炎表面抗體(hepatitis B surface antibody，抗-HBs)、抗-HBc、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)、乙型肝炎e抗體(hepatitis B e antibody，抗-HBe)]及HBV DNA 檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實(shí)為DLBCL 且接受RCHOP 免疫化療方案的患者；(2)HBV 血清學(xué)標(biāo)志物為HBsAg 陰性且抗-HBc 陽(yáng)性；(3)基線HBV DNA 均低于檢測(cè)下限且未接受預(yù)防性抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受過(guò)任何免疫抑制治療(器官移植、自身免疫性疾病、其他惡性腫瘤)或有人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染史；(2)既往患有其他原發(fā)性肝病，如慢性丙型肝炎、自身免疫性肝炎或肝豆?fàn)詈俗冃?。本研究已通過(guò)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查[(2022)醫(yī)倫審第(304-02)號(hào)]。

1.2 方法 記錄患者淋巴瘤臨床分期(Ann Arbor 分期)、免疫化療方案及療程、含利妥昔單抗療程；檢測(cè)化療前及化療后1～2 個(gè)月患者的肝功能指標(biāo)；每次化療前，采用羅氏公司電化學(xué)發(fā)光法試劑盒檢測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物；采用羅氏公司HBV DNA熒光探針?lè)ㄔ噭┖袡z測(cè)HBV DNA，檢測(cè)下限為100 U/ml。

1.3 結(jié)局指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要研究終點(diǎn)為HBV再激活發(fā)生率，HBV 再激活標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下2 項(xiàng)中的至少1 項(xiàng)：(1)在進(jìn)行免疫化療或免疫抑制劑治療期間或之后，血清HBV DNA 由不可測(cè)轉(zhuǎn)為可測(cè)；(2)HBsAg 由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性[16]。次要研究終點(diǎn)為HBV再激活相關(guān)肝炎發(fā)生率，HBV 再激活相關(guān)肝炎定義為HBV 再激活患者血清ALT 水平升高3 倍以上，超過(guò)100 U/L[10]。分析免疫化療對(duì)HBV 再激活的影響及預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本比較的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，兩組及多組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 187 例HBsAg 陰性/抗-HBc陽(yáng)性的DLBCL 患者接受R-CHOP 化療后，13例發(fā)生HBV 再激活，占7.0%，為HBV 激活組；余174 例為HBV未激活組。HBV激活組患者年齡明顯高于HBV未激活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組性別、Ann Arbor 分期、抗-HBs(+)比例、抗-HBe(+)比例、基線ALT、總化療療程、含利妥昔單抗療程及隨訪時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性的DLBCL 患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between two groups of HBsAg(-)/anti-HBc(+) DLBCL patients

2.2 HBV再激活患者的肝功能指標(biāo)、HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA 水平變化 13 例HBV 再激活患者中，2例ALT水平升高，出現(xiàn)HBV再激活相關(guān)肝炎，HBV 再激活相關(guān)肝炎的總發(fā)生率為1.1%(2/187)，HBV 再激活患者的ALT 最高至555 U/L，未出現(xiàn)HBV 再激活相關(guān)暴發(fā)性肝炎患者；2 例(2/13，15.4%)因HBV再激活相關(guān)肝炎中斷化療，2例(2/13，15.4%)停用利妥昔單抗治療。

13 例HBV 再激活患者中，7 例(7/13，53.8%)HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，3例(3/13，23.1%)HBeAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性；13例(13/13，100.0%)HBV DNA由基線不可測(cè)轉(zhuǎn)為可測(cè)，其中3例患者HBV DNA 水平超過(guò)105 U/ml；HBV 再激活發(fā)生在開(kāi)始化療后的第2～26 個(gè)月。2 例(2/13，15.4%)患者HBsAg 或HBeAg 轉(zhuǎn)為陽(yáng)性(HBsAg及HBeAg轉(zhuǎn)為陽(yáng)性各1例)的時(shí)間先于可測(cè)及HBV DNA的時(shí)間(表2)。

2.3 HBV再激活患者的預(yù)后 13例HBV再激活患者中，9 例接受恩替卡韋抗病毒治療，4 例未接受抗HBV病毒治療。10例患者在隨訪過(guò)程中HBV DNA恢復(fù)至不可測(cè)水平，其中7 例接受恩替卡韋抗病毒治療，3例未接受抗病毒治療。2例HBsAg 陽(yáng)性患者在隨訪過(guò)程中HBsAg 轉(zhuǎn)為陰性。所有HBV 再激活患者的ALT水平均恢復(fù)至正常(表2)。

3 討 論

接受相同免疫化療后的淋巴瘤患者因HBV血清學(xué)標(biāo)志物水平不同，發(fā)生HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)也存在差異。有研究報(bào)道，HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性患者化療后HBV再激活率為2.4%～41.5%，與研究的樣本量、隨訪時(shí)間及化療方案差異等因素有關(guān)[17-20]。對(duì)于HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性的淋巴瘤患者，在接受免疫化療時(shí)是否需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療仍存在爭(zhēng)議[12-13,19-21]。

R-CHOP 方案是DLBCL 患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性的DLBCL 患者在接受R-CHOP 化療后存在HBV 再激活及肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[10,19]。本研究結(jié)果顯示，在未接受預(yù)防性抗病毒治療時(shí)，HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性的DLBCL 患者接受R-CHOP 方案后HBV 再激活發(fā)生率為7.0%，為中度風(fēng)險(xiǎn)[22]，其中30.8%的HBV 再激活患者因HBV 再激活而中斷化療或停用利妥昔單抗治療。兩項(xiàng)meta分析表明，未接受預(yù)防性抗病毒治療的HBsAg陰性/抗-HBc 陽(yáng)性淋巴瘤患者的HBV 再激活發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為6.3%～9.0%，故建議接受含利妥昔單抗治療的患者考慮預(yù)防性抗病毒治療[23-24]。本研究中HBV 再激活發(fā)生率為7.0%，鑒于HBV再激活后對(duì)患者原發(fā)病治療的影響，建議對(duì)接受R-CHOP 化療的HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性患者給予預(yù)防性抗病毒治療，以降低HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。

有研究表明，HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性患者在接受化療后可出現(xiàn)HBV再激活相關(guān)暴發(fā)性肝炎甚至導(dǎo)致死亡[25-26]。本研究結(jié)果顯示，HBsAg 陰性/抗-HBc陽(yáng)性的DLBCL 患者在接受R-CHOP 化療后，HBV 再激活相關(guān)肝炎發(fā)生率較低(1.1%)，患者預(yù)后較好，未出現(xiàn)HBV再激活相關(guān)暴發(fā)性肝炎。因此，對(duì)不能接受預(yù)防性抗病毒治療的患者，需密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)及HBV 標(biāo)志物，以便盡早發(fā)現(xiàn)HBV 再激活[10,17,27]。

有研究顯示，定期監(jiān)測(cè)HBV DNA水平有助于發(fā)現(xiàn)HBV 再激活患者[10,17,28]。本研究中HBV 再激活患者大多肝功能正常，53.8%的HBV再激活患者HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，100%的HBV 再激活患者HBV DNA 由不可測(cè)轉(zhuǎn)為可測(cè)。2 例患者HBsAg 或HBeAg轉(zhuǎn)為陽(yáng)性的時(shí)間先于可測(cè)及HBV DNA的時(shí)間，表明密切監(jiān)測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物同樣具有重要的臨床意義。因此，在接受R-CHOP 化療的患者中密切監(jiān)測(cè)HBV DNA、HBV血清學(xué)標(biāo)志物及肝功能指標(biāo)，有助于早期發(fā)現(xiàn)HBV再激活[10,17,27]。本研究中2例患者化療結(jié)束后隨訪期間HBsAg 由陽(yáng)性再次轉(zhuǎn)為陰性，3 例未接受抗病毒治療患者HBV DNA恢復(fù)至不可測(cè)的水平，表明HBV再激活與化療引起的免疫抑制有關(guān)，在停止使用免疫抑制藥物之后，患者自身免疫功能恢復(fù)，使部分患者HBV 再激活表現(xiàn)為自限性疾病[5,10]。但本研究也有不足之處：一是為回顧性研究，對(duì)結(jié)論的論證能力不強(qiáng)；二是研究對(duì)象的病理分型均為DLBCL，可能會(huì)造成選擇偏倚；三是HBV 再激活后患者的進(jìn)一步治療方案目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，HBsAg 陰性/抗-HBc陽(yáng)性的DLBCL 患者接受R-CHOP 方案化療后HBV再激活為中度風(fēng)險(xiǎn)，建議給予預(yù)防性抗病毒治療；HBV再激活相關(guān)肝炎發(fā)生率較低，密切監(jiān)測(cè)患者的HBV DNA及HBV血清學(xué)標(biāo)志物對(duì)早期發(fā)現(xiàn)HBV 再激活具有重要的臨床意義。