基于RAAS、血清炎癥因子、腎功能及APACHEⅡ評(píng)分評(píng)估血液凈化方式對(duì)重癥急性胰腺炎的臨床意義

周艷，郭偉，楊丹丹

（商丘市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河南 商丘 476000）

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP)屬于全身性系統(tǒng)疾病，以急性腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等為常見(jiàn)臨床癥狀表現(xiàn)，患病率及死亡率較高，是嚴(yán)重威脅我國(guó)國(guó)民的生命安全的疾病之一[1]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)對(duì)腎臟、胰腺等多個(gè)組織器官均具有一定的調(diào)控作用，并在SAP病情發(fā)展中有所參與，是評(píng)估SAP 患者病情的常用指標(biāo)[2]。SAP 發(fā)病過(guò)程中大量炎性因子與毒素進(jìn)入血液循環(huán)引發(fā)急性腎損傷，加上發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，導(dǎo)致治療難度和致死率相對(duì)較高[3]?，F(xiàn)階段血液凈化是SAP 患者常用的治療方案，除了初始血液透析（Hemo dialysis,HD）治療外，連續(xù)性血液凈化（Continuous blood purification,CBP)方案能通過(guò)高效能濾過(guò)器對(duì)血液溶質(zhì)發(fā)揮持續(xù)性清除作用，進(jìn)而發(fā)揮良好的血液凈化效果[4]。但目前針對(duì)SAP 應(yīng)用HD、CBP 治療對(duì)RAAS 指標(biāo)、炎性因子、腎功能、臨床療效差異的研究案例較少，缺乏參考依據(jù)，因此本研究針對(duì)該方向進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，分析HD、CBP 分別用于治療SAP 的臨床效果差異，明確不同血液凈化方案在SAP 治療中的應(yīng)用價(jià)值，為后續(xù)臨床研究提供新思路?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取隨機(jī)抽樣法從2019 年1 月至2021 年12 月商丘市第三人民醫(yī)院收治的SAP 患者中抽取86 例展開(kāi)研究，按照數(shù)字表法隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各43 例。研究組患者年齡在39～67 歲，平均（52.32±2.32）歲，男性21 例，女性22例，病程為3～8 d，平均病程（4.11±1.23）d，吸煙例數(shù)為15 例，合并糖尿病例數(shù)為12 例，15 例膽源性SAP，12 例感染性SAP，16 例酒精性SAP，Ranson評(píng)分（3.32±1.45）；對(duì)照組患者年齡41～64 歲，平均（51.31±2.52）歲，男性22 例，女性21 例，病程為3～8 d，平均病程（4.13±1.21）d，吸煙例數(shù)為14 例，合并糖尿病例數(shù)為11 例，17 例膽源性SAP，11 例感染性SAP，15 例酒精性SAP，Ranson 評(píng)分（3.34±1.43）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組患者在年齡、性別、合并糖尿病、吸煙史、SAP 類型、Ranson 評(píng)分等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行有效對(duì)比。本研究已得到商丘市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，各項(xiàng)研究流程均符合《赫爾辛基礎(chǔ)宣言》相關(guān)要求。

納選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲，性別不限；（2）Ranson 評(píng)分≥3；APACHE Ⅱ評(píng)分≥8；CT 分級(jí)為D、E；與《重癥胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2014，天津）》診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，診斷為重癥急性胰腺炎[5]；（3）臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查等資料保存完整者；（4）同意簽署《受試知情同意書》。受試者須滿足上述所有要求方可入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）凝血功能異常；（2）胰腺腫瘤或其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；（3）已知的腎臟和肝功能衰竭；（4）入選本研究前一個(gè)周內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重感染者；（5）不配合、出院后無(wú)法聯(lián)系或拒絕隨訪者；（6）入選研究前1 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)其他試驗(yàn)藥或正在參與其他臨床研究。受試者符合以上任何一項(xiàng)要求，不可入組。

1.2 方法

1.2.1 兩組血液凈化方案 （1）對(duì)照組給予血液透析治療。采用威高F16 低通量透析器進(jìn)行透析治療，血流量設(shè)定為200～220 mL/min，透析液流量設(shè)定為500 mL/min，每次持續(xù)4 h，每周3 次；（2）研究組患者給予CBP 治療，其步驟如下：應(yīng)用無(wú)錫中領(lǐng)康邁科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的金寶Prismaflex床邊血濾機(jī)進(jìn)行CBP 治療，打開(kāi)電源檢查儀器運(yùn)行情況，之后根據(jù)提示繼續(xù)選擇治療模式，本次采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CV-VH) 治療模式，流量參數(shù)為1～4 L/h、自動(dòng)安裝、預(yù)充后連接患者，回血、治療完畢后脫離患者，并卸載裝置、關(guān)閉電源。兩組患者均持續(xù)治療2 周。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè)方法 采集患者5.0 mL 外周靜脈血，按照15 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，保存?zhèn)溆?。?）血清RAAS 系統(tǒng)指標(biāo)包括血管緊張素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ，Ang-Ⅰ)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，Ang -Ⅱ)、腎素（Renin，E) 及醛固酮(Aldosterone，ALD)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)，從上海銳聰實(shí)驗(yàn)室設(shè)備有限公司購(gòu)入人Ang-Ⅰ酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA)試劑盒、人Ang -ⅡELISA 試劑盒、腎素ELISA 試劑盒、人醛固酮ELISA 試劑盒。（2）炎性指標(biāo)包括C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素1β (Interleukin-1β，IL-1β)、白介素6 (Interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α (Tumor necrosis factor-α，TNF-α)，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)CRP 水平，應(yīng)用C 反應(yīng)蛋白(CRP)檢測(cè)試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司，規(guī)格為48T）檢測(cè)；采用ELISA 法檢測(cè)IL-1β、IL-6、TNF-α 水平。IL-1β、IL-6 試劑盒為武漢純度生物科技有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為48T；TNF-α 試劑盒為深圳市科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為96T。（3）腎功能指標(biāo)包括血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐（Serum creatinine,Scr）水平，酶法檢測(cè)Scr 半自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)BUN，試劑盒均由上海機(jī)純實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)。（4）以梁建業(yè)[6]更新的APACHEⅡ評(píng)價(jià)量表分析兩組患者治療后APACHEⅡ指標(biāo)的變化情況，數(shù)據(jù)由同一位專職護(hù)士收集并記錄。

1.3 觀察指標(biāo) （1）對(duì)比兩組患者治療前后血清RAAS 指標(biāo)水平差異；（2）對(duì)比兩組患者治療前后血清炎性因子水平差異；（3）對(duì)比兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)BUN、Scr 水平差異；（4）對(duì)比分析兩組患者治療前后的急性生理與慢性健康評(píng)分表（APACHEⅡ）評(píng)分差異。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 由梁建業(yè)更新的APACHEⅡ量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：由急性生理參數(shù)評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分、年齡評(píng)分組成，急性生理參數(shù)評(píng)分包含12項(xiàng)，每項(xiàng)評(píng)分范圍0～4 分；慢性健康狀況評(píng)分中擇期手術(shù)后為2 分，全身性感染非手術(shù)或急診手術(shù)后為5 分；年齡評(píng)分范圍0～6 分，≤44 歲為0 分，45～54 歲、55～64 歲、65～74 歲、≥75 歲按照2～6 分計(jì)分?？偡譃?～71 分，評(píng)分越高，病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率計(jì)算法檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用()表示，組間比較正態(tài)分布采用t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清RAAS 指標(biāo)水平差異對(duì)比 治療前兩組患者的Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、E、ALD水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相比于治療前，治療后兩組患者的Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、E、ALD 水平均明顯降低（P＜0.001）；相比于治療后對(duì)照組患者的Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、E、ALD 水平，研究組患者的4項(xiàng)指標(biāo)水平明顯更低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組患者治療前后血清Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ水平差異對(duì)比

表2 兩組患者治療前后血清E、ALD 水平差異對(duì)比

2.2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平差異對(duì)比 治療前兩組患者的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相比于治療前，治療后兩組患者的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平均明顯降低（P＜0.001）；相比于對(duì)照組治療后的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平，研究組患者的4 項(xiàng)炎性因子指標(biāo)水平明顯更低，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組患者治療前后血清CRP、TNF-α 水平差異對(duì)比

表4 兩組患者治療前后血清IL-β、IL-6 水平差異對(duì)比

2.3 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)差異對(duì)比治療前兩組患者的BUN、Scr 水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；相比于治療前，治療后兩組患者的BUN、Scr 水平均明顯降低（P＜0.001）；治療后研究組患者的BUN、Scr 水平明顯低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后的腎功能指標(biāo)差異對(duì)比

2.4 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分差異對(duì)比治療前兩組患者的APACHEⅡ評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；相比于治療前，兩組患者治療后的APACHEⅡ評(píng)分均明顯降低（P＜0.001）；研究組患者治療后的APACHEⅡ評(píng)分明顯低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分差異對(duì)比

3 討論

RAAS 是人體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，已有研究證實(shí)RAAS 對(duì)胰腺內(nèi)外分泌功能具有重要的調(diào)控作用，并且在SAP 的發(fā)生與發(fā)病機(jī)制中均有參與[7]。程小敏等[8]研究表示RAAS 在SAP 患者中的波動(dòng)較為突出，主要是因?yàn)镾AP 患者體內(nèi)炎性因子大量表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，另外炎性因子可進(jìn)入血液循環(huán)引起血液循環(huán)異常，而血液循環(huán)異常以及嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)均是造成RAAS 指標(biāo)異常上升的主要原因，因此通過(guò)臨床治療控制RAAS 水平是SAP 患者的重點(diǎn)方向。

本研究結(jié)果顯示，相比于對(duì)照組，應(yīng)用連續(xù)性血液凈化的研究組患者治療后RAAS 指標(biāo)的降低幅度明顯更大，說(shuō)明應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療SAP患者在改善患者RAAS 系統(tǒng)調(diào)控功能與胰腺內(nèi)外分泌功能方面可以發(fā)揮更顯著的臨床效果。分析其作用機(jī)制可能是應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療時(shí)，通過(guò)對(duì)流和濾器吸附作用使患者異常的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)得到改善，進(jìn)而使患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)快速恢復(fù)，同時(shí)有效減輕患者的器官灌注及其造成的器官損傷，使患者的RAAS 恢復(fù)正常。Villa G 等[9]研究后獲得結(jié)論與以上結(jié)論以及本研究結(jié)果相符，表示應(yīng)用連續(xù)性血液凈化可以進(jìn)一步改善血液循環(huán)異常，進(jìn)而使RAAS 指標(biāo)水平下降。

SAP 本身會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重應(yīng)急刺激，激活人體炎癥反應(yīng)并促進(jìn)炎癥因子大量釋放，其中以IL-6、TNF-α、IL-β 等炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子水平明顯上升為主，而炎性因子大量釋放會(huì)刺激機(jī)體合成大量CRP，加劇毒血癥的同時(shí)引發(fā)人體過(guò)度免疫反應(yīng)，最終造成器官功能障礙[10]。本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平均明顯低于治療前，并且相比于對(duì)照組，研究組患者治療后的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平明顯更低，說(shuō)明相比于血液透析治療，SAP 患者應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療在消除機(jī)體炎癥方面可以獲得更明顯的效果。分析其機(jī)制可能是連續(xù)性血液凈化治療是常用的外源性炎癥因子清除方案，其原理是模擬人體腎小球?yàn)V過(guò)以及腎小管重吸收作用，對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行選擇性濾過(guò)與重吸收，在該過(guò)程中選擇性消除炎癥因子以及毒素，另外通過(guò)吸附以及濾過(guò)作用清除炎性因子后，可以有效阻止炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而抑制其他炎癥因子的大量釋放，最終達(dá)到促使患者炎性因子水平大大降低的臨床目標(biāo)。朱偉民等[11]研究表示連續(xù)血液凈化治療可以快速消除炎性因子，改善炎癥反應(yīng)，與本研究結(jié)果以及以上學(xué)者結(jié)論相符。

李敏利等[12]研究指出炎性因子可進(jìn)入腎臟血液循環(huán)，誘發(fā)血流動(dòng)力學(xué)紊亂，而炎性因子高表達(dá)會(huì)對(duì)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞造成免疫損傷。趙凱亮等[13]研究指出BUN 是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物之一，隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的降低而上升，而腎損傷以及全身性炎癥反應(yīng)均會(huì)造成BUN 上升，Scr 主要由腎小球?yàn)V過(guò)排出體外，當(dāng)人體出現(xiàn)腎損傷時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率會(huì)降低，進(jìn)而導(dǎo)致隨尿液排出體外的Scr 以及BUN水平上升，因此可將BUN、Scr 作為反映腎功能、腎損傷的良好指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后BUN、Scr 水平均明顯降低，并且研究組患者治療后的BUN、Scr 水平明顯低于對(duì)照組。分析其原因如下：炎性因子高表達(dá)會(huì)造成一氧化氮合酶表達(dá)水平大幅度升高，加劇血管床抵抗升壓因子，同時(shí)造成腎臟動(dòng)脈舒張，最終導(dǎo)致腎臟血流灌注量降低，引發(fā)急性腎損傷，同時(shí)造成腎功能受損，進(jìn)而使BUN、Scr 水平異常上升，而應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療，使患者的炎性因子被大量清除，進(jìn)而減輕人體的炎癥反應(yīng)，從而減輕患者的腎損傷，并改善患者的腎功能，因此使患者的BUN、Scr 水平相應(yīng)降低。說(shuō)明應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療可以增強(qiáng)患者的腎功能，提升患者的BUN、Scr 腎小球?yàn)V過(guò)率。

另外，本研究結(jié)果顯示研究組患者應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療后的APACHEⅡ評(píng)分明顯降低，并且降低幅度比對(duì)照組更大，說(shuō)明SAP 患者應(yīng)用連續(xù)性血液凈化治療可以獲得更高的臨床治療效果。分析其作用機(jī)制可能是連續(xù)性血液凈化通過(guò)清除體內(nèi)炎性因子以及毒素改善患者的組織有氧代謝以及微循環(huán)障礙，進(jìn)而調(diào)控體內(nèi)微循環(huán)使其恢復(fù)平衡，同時(shí)糾正器官灌注與免疫損傷，使患者的器官功能與免疫功能恢復(fù)正常，從而提升患者療效，而APACHEⅡ評(píng)分是反應(yīng)SAP 患者臨床療效以及預(yù)后的良好指標(biāo)，因此應(yīng) 用連續(xù)血液凈化治療后明顯降低。許曉東[14]研究指出連續(xù)性血液凈化可以使SAP患者的APACHEⅡ評(píng)分降低，同時(shí)改善SAP 患者的RAAS 指標(biāo)，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，連續(xù)性血液凈化治療相比于血液透析治療，在SAP 患者臨床治療中具有更高的應(yīng)用價(jià)值，具有快速消除炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)RAAS 系統(tǒng)的內(nèi)外分泌調(diào)控作用，同時(shí)可以明顯改善患者的腎功能與RAAS 指標(biāo)，促進(jìn)患者快速恢復(fù)，值得臨床推廣[15]。但本研究仍存在一定不足，研究時(shí)間跨度較大，但納入的樣本量較少，可能會(huì)在一定程度上影響研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，因此后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深度研究。